BCG VACCINE AS IMMUNOTHERAPY FOR BLADDER CANCER TREATMENT
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202512261011
Maria Goretti Sabino Cordeiro¹
Professora/orientadora: Dra. Rozineide Iraci Pereira da Silva²
RESUMO: A vacina BCG pode atuar como imunoterapia intravesical, no tratamento não invasivo muscular, do câncer de bexiga, através do estímulo do sistema imunológico no ataque às células tumorais. A vacina é inserida diretamente na bexiga, através de um cateter, por cerca de duas horas, geralmente, uma vez por semana, por um período de seis semanas. A BCG consiste em uma cepa enfraquecida da bactéria causadora da tuberculose, e quando instilada, lentamente, na bexiga promove uma resposta inflamatória local, pois ativa e atrai células de ataque do sistema imunológico, ou seja, as células T ou linfócitos T, para o local afetado, o que proporciona melhor combate às células cancerígenas, levando à destruição das mesmas, prevenção da progressão do tumor e recorrência do câncer ao criar memória imunológica para futuras infecções. Como fator determinante do bom desempenho da vacina, o paciente precisa reter a urina após o procedimento, por determinado tempo, para garantir a eficiência, da mesma quando em contato com as células cancerígenas na bexiga. Este tratamento é considerado padrão-ouro para o câncer de bexiga superficial, com sucesso na prevenção da recidiva, embora hajam efeitos causadores da não efetividade em totalidade, porém validados por técnicas de recombinações genéticas, especificadas no artigo, favoráveis à compreensão e aprofundamento de pesquisas científicas relacionadas ao tratamento do câncer de bexiga..
Palavras-Chave: Câncer. BCG. Imunoterapia
ABSTRACT: The BCG vaccine can act as intravesical immunotherapy in the non-invasive muscle treatment of bladder cancer by stimulating the immune system to attack tumor cells. The vaccine is inserted directly into the bladder through a catheter for about two hours, usually once a week for a period of six weeks. BCG consists of a weakened strain of the bacteria that causes tuberculosis, and when slowly instilled into the bladder, it promotes a local inflammatory response because it activates and attracts immune system attack cells, i.e., T cells or T lymphocytes, to the affected area. This provides better combat against cancerous cells, leading to their destruction, preventing tumor progression and cancer recurrence by creating immunological memory for future infections. As a determining factor for the vaccine’s effectiveness, the patient needs to retain urine after the procedure for a certain period of time to ensure its efficiency when in contact with cancerous cells in the bladder. This treatment is considered the gold standard for superficial bladder cancer, successfully preventing recurrence, although there are side effects that may cause it to be completely ineffective, however, these findings, validated by genetic recombination techniques, as specified in the article, are favorable for understanding and deepening scientific research related to bladder cancer treatment.
Keywords: Cancer. BCG. Immunotherapy
1 INTRODUÇÃO
A imunoterapia com BCG constitui um tratamento que visa a redução da recidiva do câncer superficial na bexiga, condição que pode ocorrer em curto ou longo prazo, após início de tratamento ou detecção precoce, tendo em vista o estímulo do sistema imune. Os sintomas são: Hematúria, disúria e retenção urinária, são características das doenças urológicas e probabilidades cancerígenas de acordo com o quadro geral de saúde do paciente e suas características físicas. No caso do câncer de bexiga, o tratamento consiste na aplicação da BCG, diretamente na bexiga, por meio de um cateter uretral. Entretanto, cuidados especiais são necessários para reduzir o desenvolvimento da doença, assim sendo, é necessário evitar o tabagismo e exposição a compostos químicos como corantes, tinturas, aminas aromáticas, benzeno, entre outros. (BUTANTAN- 2024)
A instilação de BCG é a terapia padrão para o tratamento do câncer de bexiga de risco intermediário (RI) e alto risco (AR), demonstrando eficácia a longo prazo no retardo da recorrência e na redução do risco de progressão, principalmente, quando a manutenção do tratamento é utilizada (AZURI, 2023).
A dosagem do tratamento com a vacina BCG consta de 6 doses de indução seguidas de 3 doses semanais aos 3, 6 e 12 meses, em um total de quinze instilações em um ano. Com frequência reduzida, consiste em indução nas semanas 1, 2 e 6, seguida de 2 doses semanais de manutenção aos 3, 6 e 12 meses, totalizando 9 instilações. (GRIMM,2000).
A dose ideal de BCG não está determinada, porém, a comparação com desfechos oncológicos e de toxidade da redução da dose, evidenciam a qualidade do tratamento para câncer de bexiga não músculo-invasivo (NMIBC).
Neste artigos são abordadas técnicas recombinantes e explicações das mesmas para compreensão e aprimoramento do tratamento do câncer de bexiga.
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
A vacina BCG, é feita com o bacilo de Calmette-Guérin, forma enfraquecida da bactéria Mycobacterium tuberculosis ( M.tb ),também conhecido como bacilo de Koch (BK), espécie de bactéria patogênica da família Mycobacteriaceae, agente causador da doença infecciosa, tuberculose, que afeta pulmões e outros órgãos.. A Mycobacterium tuberculosis é utilizada para desenvolver a vacina BCG, feita à partir de bactérias da tuberculose inativadas que atuam na prevenção da tuberculose. A vacina também é utilizada como imunoterapia no tratamento do câncer de bexiga, objetivo deste trabalho. O mecanismo de ação inicia com a introdução da vacina, na bexiga em sua forma líquida, através de um cateter uretral, desta maneira, ocorre o estímulo das células do sistema imunológico, atacando as células cancerígenas da bexiga. A introdução da bactéria (M.Tb), presente na vacina, gera uma resposta inflamatória no revestimento da bexiga. Essa inflamação atrai células do sistema imunológico para a bexiga, onde a BCG está presente. Inicia-se a “imunoterapia intravesical”, no ataque às células tumorais, e prevenção à recorrência do tumor. A vacina é administrada em sessões semanais através de uma sonda inserida na uretra, de modo que garanta a distribuição uniforme do líquido. O tratamento pode causar efeitos colaterais como febre, calafrios, ardência urinária, aumento da frequência urinária, cistite, hematúria, sintomas gripais e mal- estar. (TELES, 2017)
A imunoterapia utiliza o próprio sistema imunológico do paciente para combater as células cancerígenas. Dentro desse campo, há o destaque da tecnologia de recombinante que inclui anticorpos monoclonais,ou seja, proteínas produzidas em laboratório que se ligam a alvos específicos nas células cancerígenas ou nas células imunes para ativar uma resposta, a exemplo do Ipilimumabe e o Trastuzumabe. Esta imunoterapia inclui, também as Citocinas, pequenas proteínas, como a interleucina-2 (IL-2) e o interferon alfa (IFN-α), que regulam a resposta imune e podem ser produzidas de forma recombinante para uso terapêutico.
A imunoterapia com a vacina utiliza o bacillo Calmette-Guérin (BCG) recombinante, no tratamento do câncer de bexiga e ocorre através do estímulo a uma resposta imune no tumor. A composição da vacina consiste do glutamato de sódio, sal do aminoácido glutâmico, utilizado como estabilizante na fabricação da vacina BCG. Este sal mantém a viabilidade e integridade dos bacilos vivos atenuados, ou seja o Bacilo de Calmette- Guérin presente na vacina liofilizada ( em pó, para garantia de eficácia até a reconstituição da mesma com a solução solução fisiológica (diluente) e posterior, aplicação. O glutamato de sódio protege os bacilos vivos contra a degradação, principalmente, durante o processo de liofilização (secagem a frio) e armazenamento, (SLEIMAN, 2025)
A vacina BCG contribui com ativação de macrófagos, primeira linha de defesa e limpeza do organismo, são células fagocíticas que apresentam antígenos para ativar células imunes como os linfócitos T e liberar citocinas que regulam inflamação e cicatrização. Os macrófagos induzem a uma apoptose das células cancerígenas e posterior eliminação e remoção de células desnecessárias, danificadas ou perigosas, proporcionando a manutenção da homeostase. Este processo inicia-se com alterações morfológicas e ativação de caspases (Cysteine-Aspartic-Acid Protease) cruciais para regulação da morte celular programada (apoptose), através da clivagem de diversas proteínas-alvo e fragmentação do núcleo (DNA). As caspases agem como tesouras moleculares, levando à degradação celular, fragmentada em corpos com restos celulares. As células imunes, como macrófagos, eliminam corpos apoptóticos sem provocar inflamação. Assim sendo, a eliminação de células infectadas ou com DNA danificado, previne proliferação e recorrência do câncer, em destaque o de bexiga , com células cancerígenas remanescentes que favorecem o retorno do tumor, especialmente em casos de cânceres superficiais. (YIFAN,2021) A BCG tradicional é o tratamento padrão para o câncer de bexiga não invasivo do músculo (imunoterapia intravesical). O uso de cepas de BCG recombinante, modificadas para expressar moléculas imunogênicas como a interleucina-15 ou antígenos específicos, melhoram a eficácia do tratamento e reduzem efeitos colaterais.
A interleucina-15 (IL-15) é uma citocina pró-inflamatória que regula o sistema imunológico, sendo essencial para o desenvolvimento, sobrevivência e ativação de células T, ou linfócitos T e as células Natural Killer (NK). Esta citocina participa tanto da imunidade inata quanto da adaptativa e age na terapia contra o câncer, através do estímulo da resposta imune para combater células tumorais (CAI ,2023).
As células T ou linfócitos T são leucócitos que amadurecem no Timo e formam a base da imunidade celular, compõem o sistema imunológico adaptativo .As células T atuam na defesa do organismo, identificando e destruindo patógenos, células infectadas ou células cancerígenas, e também atuam na memória imunológica. São exemplos de células T : As citotóxicas, que matam células infectadas; Auxiliares, que coordenam a resposta imunológica. A defesa imunológica pertence às células natural killer (NK) que são linfócitos granulares grandes derivados da medula óssea responsáveis pela defesa imunológica contra infecções virais, bacterianas e células tumorais. A IL15, citocina pró-inflamatória, tem função no desenvolvimento, diferenciação e sobrevivência das células NK ( PERERA,2012).
As células Natural Killer (NK) pertencentes ao sistema imunológico inato, destacam-se no reconhecimento e destruição do câncer de bexiga. No entanto, pode ocorrer disfunções de acordo com o microambiente tumoral , o qual pode eliminar funções das células NK.
Pesquisas buscam imunoterapia com células NK, à citar as terapias CAR-NK (Receptor de Antígeno Quimérico-Células Natural Killers).
Esta imunoterapia tem função de modificar células NK de doadores saudáveis, podendo ser armazenadas e utilizadas em diferentes pacientes. Consiste em um “tratamento de prateleira”, para reconhecimento e destruição de células cancerígenas. Pesquisadores se dedicam ao conhecimento, produção e aprimoramento dessa imunoterapia, pois, é uma opção acessível, menos tóxica e revela excelentes resultados em testes laboratoriais. As células NK liberam grânulos com substâncias como perforina e granzima responsáveis pela apoptose de células cancerosas, ( FAPESP,2025).
Terapias combinadas no combate ao câncer utilizam vacinas, e inibidores de pontos de verificação imunológicos, tais como: O pembrolizumab, o durvalumab e o atezolizumab. No caso da BCG, o estímulo da resposta inflamatória no local do câncer implica a expressão de moléculas como o biomarcador PD-L1 “Programmed Death-Ligand 1”, proteína expressa pelas células tumorais, indicadora da inibição das respostas imunes das células defensivas do organismo. Assim sendo, o tumor cresce e gera metástase, (COSTA, 2019).
A PD-1, (Programmed Death 1) é uma proteína na superfície de células imunes, como as células T. Esta proteína funciona como um paralisante do sistema imunológico, impedindo respostas excessivas e autoimunidade ao se ligar aos seus ligantes (PD-L1 e PD-L2). O “ligante de morte programada”, nas células cancerígenas, se liga ao PD-1 da célula T, seu receptor de superfície celular (glicoproteína transmembrana tipo I) que regula a atividade das células T, B e NK (Natural Killer) inibindo a célula T, linfócito que atua como um agente de vigilância do sistema imunológico. Com a inibição da célula T há o impedimento da destruição do tumor, pois prejudica a produção de citocinas e citotoxidade das células T, inibindo as respostas imunes, induzindo à apoptose destas células , haja, visto o escape do mecanismo de destruição imunológica do hospedeiro. Para reverter este quadro surgem os Inibidores de Ponto de Verificação (Checkpoint) que bloqueiam proteínas PD-1 e CTLA-4. O CTL4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) é um ponto de controle imunológico e influencia na imunoterapia com a BCG, no tratamento do câncer de bexiga. É uma proteína reguladora negativa que impede a ação de células de defesa( células T ou linfócitos T).Níveis elevados de CTLA-4 também, podem impedir a resposta antitumoral das células T, no sistema imunológico ativado pela BCG, atuando como um biomarcador diante da resposta do paciente à terapia com BCG (CURTI, 2025) .
A combinação terapêutica entra a vacina BCG e os inibidores de ponto de verificação proporciona uma resposta inflamatória pela vacina, expressão do PDL1 e de bloqueadores de moléculas através da ação do inibidor de ponto de verificação do anti PD-1 ou anti PD-L1 que favorecem às células T, anti cancerígenas. Portanto, constitui uma terapia no combate ao câncer, em destaque, o câncer de bexiga, (REIS,2020)
A vacina BCG ativa a resposta imune no local da administração, no caso, diretamente na bexiga , onde é ativada uma resposta imune local, ligando-se às células cancerígenas. A ação dos macrófagos desencadeia uma cascata de sinalizadores do sistema imunológico (citocinas), que são pequenas proteínas, como a interleucina-2 (IL-2) e o interferon alfa (IFN-α), reguladores da resposta imune, produzidas também na forma recombinante para uso terapêutico. Esta cascata de sinalizadores ativam as células T. Ensaios clínicos demonstraram que a combinação de BCG e citocinas podem ser utilizados em diferentes etapas do tratamento tumoral.
A combinação de BCG e citocinas, a exemplo da IL-15, em modelos de camundongos com tumores, comprovam que a BCG-IL-15 prolonga significativamente a sobrevida, correlacionando-se com o aumento de neutrófilos e níveis elevados de quimiocinas em tecidos da bexiga (TAKEUCHI , 2016).
A IL-15 tem a capacidade da coordenar o tráfego de neutrófilos, durante respostas inflamatórias, através de cascatas de sinalizações que impulsionam a produção de quimiocinas (citocinas) aumentando a quimiotaxia de neutrófilos. ou seja, células de defesa , atraídas ou migrantes, sendo atraída (quimiotaxia positiva) ou repelida (quimiotaxia negativa). É fundamental para funções como a resposta imune (atraindo células de defesa para locais de infecção) e a cicatrização, além de desempenhar função fertilizadora e de migração de células tumorais. Tais mecanismos imunomoduladores, induzem a eficácia antitumoral do BCG-IL-15 em comparação com o BCG convencional, amplamente utilizada em saúde pública. O BCG-IL-15 possui citocina potencializadora tanto da citotoxicidade direta, mediada por neutrófilos, quanto ativa a imunidade do microambiente (VERRI , 2007).
Na tecnologia de DNA recombinante da vacina BCG tradicional são inseridos ou modificados genes específicos no bacilo da BCG, assim sendo a bactéria expressa proteínas adicionais, a exemplo de antígenos imunodominantes ou citocinas, que induzem resposta imunológica direcionadas a alvos específicos com mais durabilidade e potência, para no câncer de bexiga entre outros.
Pesquisas revelam a capacidade da vacina Onco rBCG, versão recombinante (geneticamente modificada) da cepa viva atenuada( enfraquecida) do Mycobacterium bovis, desenvolvida para beneficiar o tratamento do câncer de bexiga. A vacina estimula o sistema imune humano, e se comparada ao Bacilo Calmette-Guérin (BCG) tradicional, a cepa recombinante induz maior produção de citocinas anti-inflamatórias, substâncias produzidas por linfócitos importantes para eliminar as células tumorais. A Onco rBCG possui a proteína S1 da toxina pertussis (rBCG-S1PT). geneticamente detoxificada, Acredita-se que em células cancerígenas a adição da proteína S1 favoreça à resposta imune diante do tumor, aumentando a produção de citocinas importantes como TNF-α e IL-10. O tratamento para o câncer de bexiga não invasivo, no caso, expressa a subunidade S1 da toxina pertussis (rBCG-S1PT). Embora seja um estudo em fase de pesquisa para auxiliar no combate às células cancerígenas. Esse recurso funciona como um adjuvante que potencializa, os efeitos da terapia,.(BUTANTAN, 2024).
Outro modelo de estudo e pesquisa refere-se à rBCG, geneticamente modificada da vacina BCG, utilizada como vetor para propagação de antígenos, através da interação rBCG-fibrina D-manose adesina específica que descreve a abordagem da rBCG-fibrina, ou seja, da recombinante com a proteína ou matriz ( hidrogel de fibrina) que incorpora o rBCG, cuja função é apresentar a adesina específica de D manose (açúcar da dieta normal) para uso da vacina como terapia. Este açúcar se liga à adesina FimH bacteriana, saturando-a, e impede a adesão das bactérias às paredes do trato urinário. As bactérias com revestimento de D- manose, são eliminadas do corpo, através da urina e assim não causam infecções. (COOPER,2022).
A interação com a D- manose, o açúcar antiaderente na parede da bexiga, ao redor de bactérias, serve de bloqueio à adesão bacteriana, no contexto do tratamento de infecções do trato urinário, visando , contudo, a Adesina Bacteriana FimH ou seja, a Adesina Específica de D-Manose, uma lectina, especificamente , uma proteína que se liga a carboidratos, sendo encontrada em diversos alimentos, cpmo também na superfície das fímbrias tipo 1 de bactérias uropatogênicas, como a Escherichia coli (E.coli). As fímbrias são estruturas bacterianas finas e pilosas, favoráveis à fixação das bactérias em tecidos humanos, pelo reconhecimento da manose, podendo serem desativadas para evadir o sistema imunológico. A ligação da adesina aos receptores de glicoproteínas manosiladas nas células do epitélio do trato urinário, inicia o processo infeccioso. (SARAWSKA,2019)
A imunoterapia e a tecnologia recombinante estão intrinsecamente ligadas no desenvolvimento de terapias modernas contra o câncer. Os tratamentos buscam potencializar o reconhecimento e destruição de células malignas do sistema imunológico,utilizando a engenharia genética para novos agentes terapêuticos surgirem com mais precisão e eficácia.
Figure 1 Instilação Intravesical da vacina BCG
Figura 2 – Diagrama ilustrando os diferentes estágios do cancer.de bexiga
Figura 3 – Evolução do PD-1 e suas moléculas interagentes
Figura 4. Mecanismo de CTLA-4 e PD-1 no câncer
3 METODOLOGIA
Este artigo baseou-se em pesquisa bibliográfica, através do levantamento bibliográfico em fontes de dados que incluíram artigos originais, publicações indexados nos bancos de dados PubMed, NIH, MEDLINE , SciELO, biblioteca virtual, órgãos governamentais, encontros, Google acadêmico, favorecendo ao estudo com estas bases eletrônicas de dados, para uma compreensão científica da pesquisa.. Foram inclusos artigos atualizados, relevantes ao tema em estudo.
Os descritores utilizados relacionam-se à saúde em torno de assuntos que envolvam o conhecimento sobre a vacina BCG como imunoterapia no câncer de bexiga, com esclarecimentos científicos sobre a ação da vacina. Os dados evidenciam o tipo de pesquisa e reflete o compromisso com a imunoterapia na câncer de bexiga.
Os títulos e resumos dos artigos relevantes foram lidos e articulados para formação deste trabalho. As referências foram inclusas ao artigo principal para garantir a integralidade da busca.
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
As principais desvantagens do tratamento com BCG são seus efeitos colaterais locais e sistêmicos, que dependem da dose e do número de instilações intravesical, no caso do câncer de bexiga. Entretanto, vários estudos compararam a eficácia e a toxicidade de diferentes doses de BCG usando a mesma cepa, concluindo a eficácia da BCG intravesical em relação à dose padrão em pacientes com o câncer de bexiga não musculo-invasivo (CBNMI) de alto risco, com diminuição da progressão do câncer, efeitos colaterais e sistêmicos. A dose ideal de BCG no tratamento do câncer de bexiga, ainda não está delimitada nos ensaios clínicos publicados influenciantes na prática de saúde, em destaque, nos casos oncológicos e de toxidade de redução da dose, em comparação à dose padrão no tratamento com BCG para o câncer de bexiga não músculo-invasivo (CBNMI), (MARTINEZ, 2005).
Um aspecto marcante no tratamento com BCG é o uso de diferentes cepas sem comparação direta, até mesmo da mesma cepa, dificultando análises, (KAMAT,2022).
A cepa atenuada de Mycobacterium bovis na vacina BCG, também está sendo utilizada em amplitude como uma terapia adjuvante no tratamento do câncer, com quadros de tolerância e também complicações relacionadas à instilações da vacina BCG intravesical. Portanto, deve-se enfatizar a importância do reconhecimento e intervenções nos casos de complicações relacionadas às instilações da vacina BCG intravesical e por disseminação do bacilo presente na vacina BCG. (SETUBAL, 2022).
A falha da terapia com BCG no tratamento do câncer de bexiga, geralmente, está associado a fatores, tais como: Características do tumor, ação do sistema imunológico do paciente e condições econômicas e administrativas associados à falta do medicamento, o que pode ocasionar progressão da doença, além do direcionamento da vacina, sendo propícia ao câncer de bexiga não invasivo do músculo ou seja, no estágio inicial, tornando-se ineficaz em cânceres em estágio avançado em metástase. Novas imunoterapias imunológicas são indicadas no caso de falha com BCG, à citar, terapias gênicas recombinantes, algumas descritas neste artigo, com alcance de bons resultados.
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
A terapia com BCG para o tratamento do câncer de bexiga não invasivo do músculo, adquire novas perspectivas imunoterapêutica, através do desenvolvimento de métodos eficazes no aprimoramento da resposta imune ocasionado pelo Bacilo Calmette Guérin( BCG), que funciona como um adjuvante imunológico que pode aumentar a resposta específica das vacinas tumorais. A transformação do Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) em novas proteínas, através da técnica de recombinação é uma perspectiva de beneficiamento de modalidades alternativas, através de biomarcadores, alguns descritos, no artigo. Assim sendo a compreensão da atuação do BCG no câncer de bexiga, abre um espaço para futuras pesquisas, com resultados positivos principalmente, em torno de terapias combinadas com vacinas contra o câncer.
REFERÊNCIAS
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¹Doutoranda Christian Business School-CBS, mgsabinocordeiro@gmail.com.
²PhD. Doutora em Ciências da Educação, professora orientadora da Christian Business School, rozineide.pereira1975@gmail.com