REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202512141646
Matheus Machado de Oliveira1
João Marcos Ale da Conceição2
Natalia Correa Vieira Melo3
Abstract
Membranous nephropathy (MN) is one of the most common causes of nephrotic syndrome in adults. It is characterized by subepithelial deposits of immune complexes, resulting in thickening of the glomerular basement membrane. Reactivation of MN after a long period of remission is rare, and reports in the literature are scarce. We present the case of a patient previously diagnosed with MN in 1987, in clinical and laboratory remission for 37 years, who developed reactivation confirmed by renal biopsy. The case highlights the importance of prolonged follow-up and clinical suspicion in the face of the reappearance of signs and symptoms of nephrotic syndrome. Treatment with immunosuppressants was instituted, with a favorable response. This report aims to contribute to the understanding of the natural history of MN and the possible factors associated with its reactivation.
Keywords: membranous nephropathy; nephrotic syndrome; renal biopsy; reactivation; immunosuppression.
Resumo
A nefropatia membranosa (NM) é uma das causas mais comuns de síndrome nefrótica em adultos. Caracteriza-se por depósitos subepiteliais de imunocomplexos, resultando em espessamento da membrana basal glomerular. A reativação da NM após longo período de remissão é rara, sendo escassos os relatos na literatura. Apresentamos o caso de um paciente previamente diagnosticado com NM em 1987, em remissão clínica e laboratorial por 37 anos, que evoluiu com reativação confirmada por biópsia renal. O caso ressalta a importância do seguimento prolongado e da suspeição clínica frente ao reaparecimento de sinais e sintomas da síndrome nefrótica. O tratamento com imunossupressores foi instituído, com resposta favorável. Este relato visa contribuir para o entendimento da história natural da NM e dos possíveis fatores associados à sua reativação.
Descritores: nefropatia membranosa; síndrome nefrótica; biópsia renal; reativação; imunossupressão.
Introdução
A nefropatia membranosa (NM) representa uma das causas mais comuns de síndrome nefrótica em adultos não diabéticos. Sua patogênese é mediada pela deposição de imunocomplexos na membrana basal glomerular, levando à ativação do complemento e subsequente lesão podocitária (Wasserstein, 1997). A apresentação clínica clássica é a síndrome nefrótica, composta por proteinúria em faixa nefrótica, hipoalbuminemia, edema e dislipidemia (Cattran & Brenchley, 2017). A maioria dos pacientes entra em remissão espontânea ou com tratamento, mas casos de reativação após longos períodos de remissão são raramente documentados (Glassock, 2003).
Com o advento da identificação de antígenos como o PLA2R (receptor da fosfolipase A2) e THSD7A, o entendimento da NM evoluiu significativamente, permitindo uma classificação baseada no perfil imunológico do paciente (Beck et al., 2009). Estudos demonstram que a persistência de anticorpos anti-PLA2R pode predizer recaídas e pior prognóstico (Seitz-Polski et al., 2016).
Relatos de caso, especialmente os que envolvem reativações tardias, fornecem informações valiosas sobre a evolução da doença, a eficácia terapêutica e os fatores prognósticos. Este trabalho tem como objetivo relatar e discutir a reativação de um caso de NM após 37 anos de remissão completa.
Métodos
Trata-se de estudo descritivo, do tipo relato de caso, baseado na análise retrospectiva de prontuário eletrônico de paciente acompanhado no Ambulatório de Nefrologia do Hospital Regional de Taguatinga, pertencente à Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal (SES/DF). Foram coletados dados clínicos, laboratoriais e histopatológicos com o objetivo de descrever a evolução do caso, a conduta terapêutica instituída e os desfechos observados. A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde (FEPECS) sob número de parecer 7.348.042 e CAAE 85817524.0.0000.5553.
Descrição do Caso
Paciente do sexo masculino, 67 anos, com diagnóstico de nefropatia membranosa estabelecido por biópsia renal em 1987, após quadro de síndrome nefrótica clássica. Foi tratado na época com corticosteroides e obteve remissão completa da proteinúria e normalização da função renal. Permaneceu assintomático por 37 anos, com acompanhamento ambulatorial periódico, apresentando exames laboratoriais ao final do ano de 2023 mantendo certa estabilidade, como por exemplo, Creatinina 0,9 mg/dl, Ureia 21 mg/dl, EAS proteína +/4+, Proteinúria em 24 horas 1,4 g/24h.
Em consulta de rotina em 2024, relatou aumento de peso e edema em membros inferiores. Exames laboratoriais revelaram creatinina sérica de 1,8 mg/dL, proteinúria de 6,2 g/24h, hipoalbuminemia (2,8 g/dL) e colesterol total de 320 mg/dL, LDL 106 mg/dL. FAN, ANCA, sorologias para hepatites B e C e HIV foram negativos. Exames de imagem mostraram rins de tamanho preservado e aumento de ecogenicidade cortical.
Foi realizada nova biópsia renal, que demonstrou espessamento difuso da membrana basal glomerular, depósitos granulares de IgG e C3 na imunofluorescência e depósitos subepiteliais em análise por microscopia eletrônica, confirmando a reativação de NM (Figura 1A. 1B e 2). Além disso, foi encaminhada amostras para análise do PLA2R, sendo considerada positiva no estudo (Figura 3). Isso posto, a análise de THSD7A, NELL-1 e EXT1/EXT2, foram negativas, evidenciando ausência de marcação em epitélio visceral.
Foi iniciado tratamento com ciclosporina 100 mg de 12/12 horas (na dose de aproximadamente 3 mg/kg/dia), associado a bloqueador do receptor de angiotensina II (BRA), Losartana 50 mg de 12/12 horas, sem uso de corticosteroides associado devido a glaucoma.
Evoluiu com redução progressiva da proteinúria para 0,9 g/24h após três meses de tratamento e melhora clínica importante, com regressão do edema e estabilização da função renal (Creatinina 1,4 mg/dl, Ureia 57 mg/dl, LDL 80 mg/dl, EAS proteína ++/4+).
Discussão
Trata-se de um caso de reativação tardia, após 37 anos do diagnóstico inicial. O caso ganha relevância justamente pela raridade na manifestação tardia após remissão completa da doença e, também, por ilustrar a importância do conhecimento dos avanços nos biomarcadores e terapias direcionadas, que permitem uma abordagem mais precisa e individualizada do paciente com NM.
A NM é tradicionalmente dividida em primária (idiopática) e secundária a condições como hepatite B, lúpus, uso de fármacos e neoplasias (Cattran & Brenchley, 2017). Com o avanço dos conhecimentos imunopatológicos, antígenos como o receptor da fosfolipase A2 (PLA2R) foram identificados em mais de 70% dos casos primários (Beck et al., 2009). A identificação de anticorpos anti-PLA2R correlaciona-se com atividade da doença, sendo útil no diagnóstico e no monitoramento da resposta terapêutica (Reinhard et al., 2020).
A ocorrência de reativação tardia, como no presente caso, é excepcional. A maioria dos relatos descreve recaídas em até 10 anos após remissão inicial (Shiiki et al., 2004). O caso corrobora a natureza imprevisível da NM e a necessidade de vigilância contínua, mesmo em pacientes aparentemente curados. A boa resposta clínica e laboratorial confirma o papel dos imunossupressores na modificação do curso da doença. O uso de BRA também contribuiu para a redução da proteinúria, como demonstrado em estudos anteriores (Cattran & Brenchley, 2017).
A NM pode ser histologicamente identificada pela presença de espessamento difuso da membrana basal glomerular, observado na microscopia óptica com colorações como prata metenamina (Figura 1A e 1B). A imunofluorescência evidencia depósitos granulares de IgG e C3 ao longo da membrana basal, característica clássica da forma primária da doença (Figura 2). A microscopia eletrônica confirma a localização subepitelial dos imunocomplexos, com possível formação de spikes ou projeções da membrana basal envolvendo os depósitos (Fogo et al., 2015).
Outrossim, é possível realizar a análise de marcadores imunohistoquímicos como o receptor da fosfolipase A2 tipo M (PLA2R), cuja expressão nas membranas capilares glomerulares é característica da glomerulopatia membranosa primária. Além do PLA2R, outros antígenos podem ser investigados, como THSD7A, NELL-1 e EXT1/EXT2 (Figura 3), que auxiliam na diferenciação entre formas primárias e secundárias da doença, contribuindo para um diagnóstico mais preciso (Sethi, 2021).
Clinicamente, a NM manifesta-se como síndrome nefrótica clássica, com proteinúria superior a 3,5 g/24h, edema, hipoalbuminemia e hiperlipidemia. A hipertensão arterial e a insuficiência renal são menos frequentes na apresentação inicial, mas podem estar presentes em casos avançados ou recorrentes (Cattran & Brenchley, 2017).
O tratamento da NM tem evoluído com a identificação de biomarcadores específicos. O anticorpo contra o receptor da fosfolipase A2 (anti-PLA2R) é detectável em cerca de 70-80% dos pacientes com NM primária. A sua presença correlaciona-se com atividade da doença, gravidade da proteinúria e resposta terapêutica (Beck et al., 2009).
Outros alvos antigênicos recentemente identificados incluem THSD7A, NELL-1, EXT1/EXT2, SEMA3B e protocaderina 7, cada um com perfis clínicos e prognósticos distintos (Sethi, 2021).
A presença de anticorpos anti-PLA2R em altos títulos está associada a um menor índice de remissão espontânea e maior risco de progressão para doença renal crônica. Níveis decrescentes desses anticorpos podem preceder a remissão clínica, servindo como marcador preditivo de resposta ao tratamento (Reinhard et al., 2020). Por outro lado, o espalhamento de epítopos da resposta imune está relacionado a pior prognóstico e maior refratariedade ao tratamento (Seitz-Polski et al., 2016).
As opções terapêuticas incluem corticoterapia, ciclofosfamida, inibidores da calcineurina (ciclosporina e tacrolimo), micofenolato mofetil e, mais recentemente, rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20. Estudos demonstram que o rituximabe é eficaz na indução de remissão em pacientes com NM, com perfil de segurança favorável, sendo hoje considerado primeira linha em alguns centros (van de Logt et al., 2018).
O presente relato documenta um raro caso de reativação de NM após mais de três décadas de remissão. Reforça-se a importância de seguimento clínico a longo prazo e o papel da biópsia renal na confirmação diagnóstica em casos de recidiva. A resposta favorável ao tratamento imunossupressor reafirma a abordagem baseada em evidências para o manejo da NM ativa. Estudos adicionais são necessários para elucidar os mecanismos imunológicos responsáveis por reativações tardias.
Referências
1. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. Atlas AJKD de Patologia Renal: Nefropatia Membranosa. Sou J Rim Dis 2015; 66:e15.
2. Wasserstein AG. Nefropatia membranosa. J Am Soc Nephrol 1997; 8:664.
3. Hladunewich MA, Troyanov S, Calafati J, et al. A história natural do paciente com nefropatia membranosa não nefrótica. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:1417.
4. Cattran DC, Brenchley PE. Nefropatia membranosa: integrando a ciência básica namelhoria do manejo clínico. Rim Int 2017; 91:566.
5. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. Receptor de fosfolipase A2 tipo M como antígeno alvo na nefropatia membranosa idiopática. N Engl J Med 2009; 361:11.
6. Seitz-Polski B, Dolla G, Payré C, et al. Espalhamento de epítopos da resposta de autoanticorpos ao PLA2R está associado a mau prognóstico na nefropatia membranosa. JAm Soc Nephrol 2016; 27:1517.
7. Reinhard L, Zahner G, Menzel S, et al. Relevância clínica dos níveis de anticorpos do receptor 1 da fosfolipase A2 de domínio específico em pacientes com nefropatia membranosa. J Am Soc Nephrol 2020; 31:197.
8. Shiiki H, Saito T, Nishitani Y, et al. Prognóstico e fatores de risco para nefropatia membranosa idiopática com síndrome nefrótica no Japão. Rim Int 2004; 65:1400.
9. Jha V, Ganguli A, Saha TK, et al. Um ensaio randomizado e controlado de esteróides e ciclofosfamida em adultos com síndrome nefrótica causada por nefropatia membranosa idiopática. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1899.
10. Glassock RJ. Diagnóstico e curso natural da nefropatia membranosa. Semin Nefrol 2003; 23:324.
Figuras
Figura 1A. Biópsia renal. (Aumento 400x. Colorações: Hematoxilina-Eosina, Prata metenamina de Jones e Tricômico de Mason). Compartimento glomerular: A membrana basal glomerular é difusamente espessada, exibindo espículas e buracos. Depósitos fucsionofílicos são visualizados ao longo da membrana basal. Presença de podócitos reativos.
Fonte: Araújo, AS; Wanderley, DC; Barbosa, CQ. Instituto de Nefropatologia. Abril, 2024.
Figura 1B. Biópsia renal (Aumento 100x. Colorações: Hematoxilina-Eosina, Prata metenamina de Jones e Tricômico de Mason). Compartimento túbulo-interticial: O espaço intersticial mostra-se alargado por discreta fibrose (10-20%) e proporcional atrofia tubular. Coexistem alguns mononucleares de permeio a túbulos dilatados e preenchidos por cilindros proteináceos.
Fonte: Araújo, AS; Wanderley, DC; Barbosa, CQ. Instituto de Nefropatologia. Abril, 2024.
Figura 2. Biópsia renal. Microscopia de imunofluorescência. IgG 1:40 Positivo (+++/3+) Granular ao longo da membrana glomerular. IgA 1:40 Negativo – Figura 1A. Biópsia renal. (Aumento 400x. Colorações: Hematoxilina-Eosina, Prata metenamina de Jones e Tricômico de Mason). Compartimento glomerular: A membrana basal glomerular é difusamente espessada, exibindo espículas e buracos. Depósitos fucsionofílicos são visualizados ao longo da membrana basal. Presença de podócitos reativos.IgM 1:40 Positivo(++/3+) Granular ao longo da membrana glomerular. Fragmento de C3 1:40 Positivo (+/3+) Granular ao longo da membrana glomerular.C1q 1:40 Negativo -Fibrinogênio 1:40 Negativo – Kappa 1:40 Positivo (+++/3+) Granular ao longo da membrana glomerular. Lambda 1:40 Positivo (+++/3+) Granular ao longo da membrana glomerular.
Figura 3. Biópsia renal. Imuno-histoquímica. Pesquisa de PLA2R positiva granular em face visceral podocitária.
Fonte: Araújo, AS; Wanderley, DC; Barbosa, CQ. Instituto de Nefropatologia. A
1Autor: Clínica médica pelo Centro Universitário Atenas, residente de Nefrologia pelo Hospital Regional de Taguatinga, Brasília – DF.
2Coautor: Clínica médica pelo Hospital e Pronto Socorro Municipal de Várzea Grande, residente de Nefrologia pelo Hospital Regional de Taguatinga, Brasília – DF.
3Orientador: Clínica médica na Universidade Federal de São Paulo, Nefrologia na Universidade de São Paulo, Doutorado em Nefrologia pela Faculdade de Medicina da USP, Supervisora do programa de residência médica em Nefrologia (Hospital Regional de Taguatinga – SESDF). Docente do Mestrado da Universidade do Distrito Federal, Escola Superior de Ciências da Saúde.