REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.11263163
Diogo Pitombeira Braga
Lorena Firmo Soares Dos Anjos
Orientador(a): Maíra Estanislau Soares de Almeida, PhD
RESUMO
Introdução: As encefalites são inflamações do encéfalo de diversas etiologias, sendo a viral a mais prevalente. A síndrome é marcada por quadro febril associado a cefaleia, alteração do estado mental e, em casos mais graves, acompanhada de crises epilépticas ou déficits neurológicos focais, apresentando uma alta taxa de mortalidade e sendo considerada a manifestação mais grave no sistema nervoso central (SNC), acometendo principalmente o parênquima encefálico e frequentemente gerando sequelas neurológicas aos pacientes que sofrem dessas patologias, se não houver diagnóstico e tratamento otimizado.
Objetivo: Avaliar a importância das alterações dos exames clínico, laboratoriais, de imagens e manejo clínico no prognóstico das encefalites virais (EVs).
Método e materiais: Trata-se de uma revisão sistemática de literatura, na qual foram analisados 310 artigos dentre as bases de dados “PubMed”, “LILACS” e “MedLine”, através dos descritores “prognostic AND virus AND encephalitis”, filtrados entre os anos 2013 e 2023. O critério de inclusão foi artigos que abordassem fatores de valor prognóstico das encefalites virais. Os critérios de exclusão foram: artigos que não abordassem prognóstico das Encefalites Virais, que não tinham resultados conclusivos ou satisfatórios acerca do tema deste artigo, que priorizassem outras patologias ou encefalites de outras etiologias em seus estudos, e que possuíam um alto risco de viés.
Resultados: Após a análise criteriosa dos artigos abordados nessa revisão sistemática de literatura, pode-se interpretar que, nas encefalites virais, a presença de sintomas como convulsões secundárias DENV (vírus Dengue), febre de duração prolongada em HSV (vírus Herpes Simplex) e DENV, desorientação causada por HSV, alterações neuromusculares como flacidez e rigidez posterior a infecção por JE (Encefalite Japonesa) tem associação direta com pior prognóstico. Além disso, alterações de escalas de avaliação médica, a exemplo da CCI (Charlson Comorbidity Index) em casos de etiologia por HSV e VZV (vírus Varicela Zoster) e de exames laboratoriais, exemplificados pela análise do LCR (Líquido Cefalorraquidiano) evidenciando PCR (Polymerase Chain Reaction) viral para VZV e DENV, hiperproteinorraquia em casos de JE, e pelo aumento da concentração de proteína TAU em pacientes com inflamação do SNC por TBE (Tick-Borne Encephalitis), também tiveram relação com um pior desfecho dos pacientes. Por fim, a existência de comorbidades prévias a encefalite viral por VZV, imunossupressão em pacientes com VZV, a ocorrência da doença em idosos em infecções por HSV e VZV e alterações radiológicas em Ressonância Magnética de neuroinfecções neonatais por HSV, principalmente se inciais em DWI, também se associa com desfecho desfavorável dos enfermos. Ainda foram coletadas informações sobre outras variáveis que podem ter relação com o prognóstico dos pacientes acometidas pelas encefalites virais, a exemplo da hiporreflexia pós-JE, do aumento da escala SOFA em JE e alterações laboratoriais, como a presença de hiponatremia pós-HSV, hiperglicorraquia secundária a JE, mudanças grandes na GSC (Glasgow Coma Score) em neuroinfecções por JE, e a terapia antiviral precoce com Aciclovir em casos de HSV e VZV.
Conclusão: Em suma, tornou-se notório que os piores desfechos prognósticos têm relação significativa com alterações neurológicas iniciais do paciente e neuromusculares, má pontuação nas escalas GSC e CCI e em suas evoluções entre a admissão e a alta dos pacientes, alterações laboratoriais, principalmente liquóricas, como a hiperglicorraquia, a hiperproteinorraquia e a presença de gene viral na pesquisa de PCR do líquor. Infecção em idosos, pacientes com comorbidades e/ou imunossuprimidos e alterações radiológicas em RNM da admissão também estão relacionados a resultados ruins. Além disso a terapia precoce com antiviral endovenoso (Aciclovir) aparenta ser um fator de bom prognóstico modificável, mas são necessários mais estudos com diferentes critérios de análise para melhor comprovação e diminuição dos riscos de viés.
Palavras-chave: Encefalites; Vírus; Prognóstico.
ABSTRACT
Introduction: Encephalitis is an inflammation of the brain caused by various etiologies, the most prevalent being viral. The syndrome is marked by fever associated with headache, altered mental state and, in more severe cases, accompanied by epileptic seizures or focal neurological deficits, presenting a high mortality rate and being considered the most serious manifestation in the central nervous system (CNS), mainly affecting the brain parenchyma and often generating neurological sequelae in patients suffering from these pathologies, if there is no diagnosis and optimized treatment.
Objective: To evaluate the importance of changes in clinical, laboratory and imaging tests and clinical management in the prognosis of viral encephalitis (VE).
Method and materials: This is a systematic literature review, in which 310 articles were analyzed from the PubMed, LILACS and MedLine databases, using the descriptors “prognostic AND virus AND encephalitis”, filtered between 2013 and 2023. The inclusion criteria were articles that addressed factors of prognostic value in viral encephalitis. The exclusion criteria were: articles that did not address the prognosis of viral encephalitis, that did not have conclusive or satisfactory results on the subject of this article, that prioritized other pathologies or encephalitis of other etiologies in their studies, and that had a high risk of bias.
Results: After careful analysis of the articles covered in this systematic literature review, it can be interpreted that, in viral encephalitis, the presence of symptoms such as seizures secondary to DENV (Dengue virus), fever prolonged duration in HSV (Herpes Simplex virus) and DENV, disorientation caused by HSV, neuromuscular alterations such as flaccidity and rigidity subsequent to JE (Japanese Encephalitis) infection have a direct association with a worse prognosis. In addition, changes in medical assessment scales, such as CCI (Charlson Comorbidity Index) in cases of HSV and VZV (Varicela Zoster virus) etiology, and laboratory tests, exemplified by CSF (Cerebrospinal Fluid) analysis showing viral PCR (Polymerase Chain Reaction) for VZV and DENV, hyperproteinorrhea in cases of EJ, and increased TAU protein concentration in patients with CNS inflammation due to TBE (Tick-Borne Encephalitis), were also related to a worse patient outcome.
Finally, the existence of comorbidities prior to VZV viral encephalitis, immunosuppression in patients with VZV, the occurrence of the disease in elderly people in HSV and VZV infections and radiological alterations in MRIs of neonatal HSV neuroinfections, especially if they begin with DWI, are also associated with an unfavorable outcome for patients. Information was also collected on other variables that may be related to the prognosis of patients affected by viral encephalitis, such as post-JE hyporeflexia, an increase in the SOFA scale in JE and laboratory changes, such as the presence of hyponatremia secondary to HSV, hyperglycorrhea secondary to JE, major changes in GCS (Glasgow Coma Score) in JE neuroinfections, and early antiviral therapy with Acyclovir in cases of HSV and VZV.
Conclusion: In short, it has become clear that the worst prognostic outcomes are significantly related to the patient’s initial neurological and neuromuscular alterations, poor scores on the GSC and CCI scales and their evolution between admission and discharge, laboratory alterations, especially cerebrospinal fluid alterations such as hyperglycorrhea, hyperproteinorrhea and the presence of a viral gene in the cerebrospinal fluid PCR test. Infection in the elderly, patients with comorbidities and/or immunosuppressed and radiological alterations on admission MRI are also related to poor outcomes. In addition, early therapy with intravenous antivirals (Acyclovir) appears to be a modifiable good prognostic factor, but more studies with different analysis criteria are needed to better prove this and reduce the risk of bias.
Key-words: Encephalitis; Virus; Prognosis.
1 INTRODUÇÃO
As encefalites são inflamações do encéfalo (compreendendo medula oblonga, tronco encefálico, mesencéfalo, diencéfalo e telencéfalo) de diversas etiologias, sendo a viral a mais prevalente, principalmente as herpesviroses, enteroviroses e arboviroses. A síndrome é marcada por quadro febril associado a cefaleia, alteração do estado mental e, em casos mais graves, acompanhada de crises epilépticas ou déficits neurológicos focais, apresentando uma alta taxa de mortalidade e sendo considerada a manifestação mais grave no sistema nervoso central (SNC), acometendo principalmente o parênquima encefálico e frequentemente gerando sequelas neurológicas aos pacientes que sofrem dessas patologias, se não houver diagnóstico e tratamento otimizado (PUCCIONI-SHOLER, 2020, USP). A Figura 1 demonstra a anatomia do encéfalo em corte sagital e face medial com remoção do tronco encefálico, evidenciando seus componentes e suas relações anatômicas.
Figura 1. Anatomia do encéfalo
Fonte: NETTER, F. (2019, p.174)
A entrada do vírus no organismo ocorre através das membranas mucosas do trato respiratório, gastrointestinal, geniturinário e também pele, conjuntiva ocular e sangue. Alguns permanecem confinados ao local de entrada, como papilomavírus e rinovírus. Outros, entretanto, se disseminam. A maioria apresenta potencial neuroinvasivo, destacando se os vírus da raiva, caxumba e HIV na fase inicial da infecção. A disseminação viral para o SNC acontece por disseminação hematogênica (arboviroses) ou neural (herpesvírus). Em relação à via hematogênica, o vírus alcança o SNC atravessando as junções da barreira hematoencefálica, via plexo coroide, ou por diapedese. Entretanto, a doença surge a partir da propagação viral no SNC, com agressão, penetração e lesão da célula susceptível. O neurotropismo viral se manifesta pela infecção de neurônios (Herpes simplex e raiva), neuroglia (Herpes simplex, JC
vírus – vírus da leucoencefalopatia multifocal progressiva), micróglia (Herpes simples, HIV) e pia
aracnoide/epêndima (caxumba, Herpes simples). O vírus atinge o espaço subaracnóideo através do plexo coroide, dispersando
se no líquido cefalorraquino, e entrando em contacto com as células meníngeas e ependimárias.
Os vírus Herpes simplex, da raiva e HIV apresentam elevada neurovirulência (PUCCIONI-SHOLER, 2020, USP).
O diagnóstico requer a análise de exames complementares, como o do líquido cefalorraquidiano (LCR), que pode estar sem alterações ou apresentar hipertensão intracraniana, pleocitose leve, hiperproteinorraquia, hipoglicorraquia, síntese intratecal de anticorpos (IgG reagente nas sorologias), isolamento viral e PCR (Polimerase Chain Reaction) que detectem presença de vírus no LCR, e da ressonância magnética ou tomografia computadorizada do crânio, que pode estar normais ou evidenciar sinais de edema difuso, captação de contraste cortical e subcortical e lesão focal (PUCCIONI-SHOLER, 2020, USP).
Já o tratamento é baseado no suporte do enfermo e uso de antivirais, como Aciclovir, quando indicado. Essas patologias acometem aproximadamente 500.000 pessoas ao redor mundo todos os anos, com uma incidência bem variável a depender da localização geográfica, mas estimasse cerca de 6 a 7 casos/100.000 habitantes, sendo mais comum em idosos, crianças e imunossuprimidos (BVSMS, 2022). Já em Alagoas, encefalites virais foram responsáveis por 152 internações e 12 óbitos nos últimos 10 anos (DATASUS, Janeiro/2013-Novembro/2023). Tendo em vista a importância e a gravidade dessas doenças, qual a relevância das alterações dos exames clínico, laboratoriais e radiológicos e das interferências do manejo médico no prognóstico das encefalites virais?
1.1. QUESTÃO NORTEADORA
Tendo em vista a importância e a gravidade dessas doenças, qual a relevância das alterações dos exames clínico, laboratoriais e radiológicos no prognóstico das encefalites virais?
1.2. OBJETIVO GERAL
Avaliar a importância das alterações dos exames clínico, laboratoriais e de imagens e do manejo médico adequado no prognóstico das encefalites virais (EVs).
1.3. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Avaliar os benefícios do manejo médico correto e precoce no prognóstico das EVs;
Detectar os principais sintomas que tenham valor prognóstico para as EVs;
Analisar a relevância das mudanças nos padrões radiológicos no prognóstico das EVs;
Analisar a influência dos exames laboratoriais no prognóstico das EVs.
1.4. JUSTIFICATIVA/RELEVÂNCIA
Ante o exposto, é notório que as encefalites virais não tratadas com urgência podem levar a morte ou deixar sequelas neurológicas irreversíveis, de ordem cognitiva e/ou motora, por isso, é necessário que o médico saiba identificar, entender e avaliar modificações dos padrões de normalidade nos exames clínico e complementares que sugiram alterações no prognóstico e com isso se utilizar de intervenções terapêuticas otimizadas, que possam evitar ou minimizar, dentro dos limites possíveis, agravos do estado geral do paciente.
Nesse contexto, o projeto tem como foco a percepção de alterações nos exames clínico, complementares e de manejo/conduta médica que tenham valor prognóstico para o enfermo e, consequentemente, indiquem mudança no padrão de evolução da doença, para que possam ser interpretadas pela equipe de saúde como sinal de maior gravidade, sugerindo necessidade de mudança na conduta para evitar desfechos piores de morbimortalidade do doente.
2 REVISÃO DE LITERATURA
Dentre as diversas síndromes neurológicas agudas, as encefalites são as mais comuns e definem-se por uma inflamação do parênquima cerebral multifocal ou difusa com potencial disfunção neurológica, que pode ter como causas infecção, pósinfecção, autoimunidade e paraneoplásicas. (CASTRO, L H et al., 2021, p.225). As encefalites podem ocorrer em qualquer faixa etária e, no caso das infecciosas, por diversos agentes etiológicos, sendo mais frequente as etiologias virais, e o Herpes Simples 1 (HSV-1) a etiologia conhecida tratável mais recorrente no mundo, uma vez que em 30 a 60% dos casos a causa permanece desconhecida, além de outros como: HIV, EBV, VZV, CMV, HSV-6, Enterovírus e Arbovírus (Puccioni PhD- cap 84). A encefalite viral pode causar sequelas neurológicas irreversíveis ao paciente, quando o desfecho não é a morte, visto que possui taxas de morbimortalidade consideráveis.
Levando em consideração que as manifestações clínicas de uma infecção viral ao sistema nervoso central (SNC) são determinadas tanto pela resposta imune do hospedeiro, como pela neurovirulência do vírus infectante, os sinais e sintomas consistem em disfunções neurológicas, como cefaleia, rebaixamento do nível de consciência (coma, semicoma, estupor), confusão mental/ agitação psicomotora, convulsões, déficits focais, papiledema, alterações comportamentais, alterações psiquiátricas, de motricidade, neuromusculares (rigidez, espasticidade e flacidez muscular, alterações de marcha), disartria, nistagmo, dislalia, fotofobia, entre outras, que se apresentam agudamente (24-72h), associadas a manifestações sistêmicas como febre, vômitos, linfadenopatia, erupção cutânea, artralgia, mialgia, sintomas respiratórios, sintomas gastrointestinais ou com história de exposição a fatores de risco conhecidos (viagens para áreas endêmicas, mordidas de animais, exposição a insetos ou carrapatos).
O Internacional Encephalitis Consortium publicou, em 2013, alguns critérios diagnósticos de encefalite e encefalopatia de etiologia infecciosa presumida; o critério principal e também obrigatório para suspeita de encefalite é o paciente estar com o estado de nível de consciência diminuído/alterado, letargia ou alteração de personalidade, com duração maior ou igual a 24 horas sem causa alternativa identificada; outros critérios recorrentes também foram mencionados, como febre maior ou igual 38 graus Celsius nas 72 horas antes ou após apresentação; convulsões generalizadas ou parciais não totalmente atribuíveis a um distúrbio convulsivo preexistente; novo início de achados neurológicos focais; contagem de leucócitos no LCR maior ou igual a 5 mm3; anormalidade do parênquima cerebral à neuroimagem, nova de estudos anteriores ou parece aguda no início; e anormalidade na eletroencefalografia compatível com encefalite e não atribuível a outra causa, sendo necessários somar mais 2 desses critérios para indicar uma possível encefalite e 3 ou mais para uma encefalite provável ou confirmada.
A rápida identificação do agente etiológico é de extrema importância para estabelecer o prognóstico do paciente. A Reação em Cadeia de Polimerase (PCR), a sorologia e a metagenômica por Sequenciamento de Nova Geração (NGS) são as técnicas mais utilizadas para identificar esses agentes por meio de uma punção e coleta de LCR, além de detecção específica de anticorpos no sangue ou LCR. Os achados no LCR são semelhantes nas várias formas de infecções virais no SNC. O padrão predominante é inflamatório. O exame pode ser normal em 3 a 5% dos casos de encefalite. A RNM quando disponível deve ser o primeiro exame a ser realizado, pois apresenta uma alta sensibilidade para detectar lesões que irão sugerir a provável etiologia. Entretanto, quando este método radiológico não está disponível, a TC de crânio auxilia no diagnóstico; ambas podem indicar edema difuso, captação de contraste cortical/subcortical e lesão focal. A Figura 2 é uma RNM do crânio sem contraste ponderada em T1 (corte sagital) e T2 (cortes transversais), evidenciando os componentes do encéfalo e suas relações anatômicas
Figura 2. Ressonância Nuclear Magnética do Crânio sem contraste ponderada em T1 e T2.
Fonte: NETTER, F. (2019, p.217)
Pode também ser realizado um eletroencefalograma, em casos de suspeita, uma vez que é alterado em mais de 80% dos pacientes com encefalite viral, exibindo ondas lentas difusas de alta amplitude e/ou atividade epileptiforme focal. A monitorização contínua por EEG pode ser necessária para identificar o estado não convulsivo. A Figura 3 demonstra o fluxograma de atendimento e o manejo médico recomendado após a suspeita de encefalite viral para melhor diagnóstico sindrômico e etiológico e tratamento dos pacientes admitidos em unidade de saúde.
Figura 3. Algoritmo para tratamento de encefalite/encefalopatia de etiologia viral presumida.
Fonte: COSTA, BK; SATO, DK. (2020, p.15)
Em caso de suspeita de encefalite viral, o tratamento empírico consiste em tratamento de suporte e correção de qualquer distúrbio eletrolítico, desregulação autonômica, disfunção renal e hepática. Além disso, é importante tratar convulsões e estado epilético não convulsivo. Se a encefalite viral não puder ser descartada nas primeiras seis horas de internação, recomenda-se iniciar o tratamento empírico com Aciclovir, antiviral contra HSV e vírus associados, já que são as causas mais comuns;
500 mg/m2 de 8/8 horas em crianças entre três meses a dezoito anos e 10mg/kg/dose de 8/8 horas em crianças maiores de doze anos, por via intravenosa, durante 14 a 21 dias, sofrendo ajuste de dose diante de uma nefropatia (COSTA, BK; SATO, DK.; 2020, p.15). Para que se interrompa o uso do Aciclovir, alguns autores recomendam a reavaliação por PCR no LCR após esse período, e se o resultado for positivo, fazse necessária a manutenção do tratamento e repetição do exame semanalmente até que o resultado seja negativo. O Aciclovir oral não atinge níveis terapêuticos no SNC e não deve ser usado no tratamento da encefalite viral.
3 METODOLOGIA
3.1 TIPO DE PESQUISA
Trata-se de um protocolo de Revisão Sistemática de Literatura.
3.2 CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE
Dentre os critérios de inclusão estavam os artigos que abordavam fatores de valor prognóstico das Encefalites Virais. Os critérios de exclusão foram os artigos que não abordassem prognóstico das Encefalites Virais, que não tinham resultados conclusivos ou satisfatórios acerca do tema deste artigo, que abordassem apenas outras patologias ou encefalites de outras etiologias e que possuíam um alto risco de viés em seus estudos.
3.3. INFORMAÇÕES DA BUSCA
As buscas por artigos científicos foram conduzidas por dois pesquisadores independentes nas bases de dados eletrônicas “Medline” (Pubmed), “LILACS” e “MEDLINE” sem restrição de localização ou idiomas, com filtro temporal no período compreendido entre os anos de 2013 até 2023. A estrutura e formulação da pergunta norteadora da pesquisa foi organizada pela estratégia PICO, que representa um acrônimo para População alvo, a Intervenção, Comparação e “Outcomes”(desfechos). Os descritores “prognostic”, “encephalitis” e “virus” foram selecionados a partir do dicionário Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) Medical Subject Heading Terms (MeSH), os quais foram os mesmos dentre todas as pesquisas em bases de dados. Dentre os operadores Booleanos, o único utilizado foi o “AND” entre os descritores, resultando na estratégia de busca “prognostic AND encephalitis AND virus”.
3.4 PROCESSO DE COLETA DE DADOS
O processo de coleta de dados baseou-se na utilização da estratégia de busca “prognostic AND encephalitis AND virus” dentre os anos de 2013 e 2023 em 3 bases de dados da literatura médica. Após a primeira busca foram encontrados 310 artigos, sendo que 217 estavam presentes na plataforma “MedLine”, 89 na “PubMed” e 4 na “LILACS”. Foram encontradas 14 duplicatas durante esse processo de seleção que foram automaticamente excluídas, totalizando 296 artigos ao fim da primeira amostragem. Após a leitura dos títulos dos artigos foram filtrados 81 artigos que abordassem o tema da pesquisa para leitura de seus resumos e, dentre eles, 22 foram potencialmente elegíveis para a avaliação na íntegra. Por fim, 9 artigos foram inclusos na pesquisa pela qualidade de seus estudos, por apresentarem dados relevantes acerca do prognóstico das encefalites virais e pelo baixo risco de viés em suas pesquisas.
3.5 ANÁLISE DOS DADOS/SÍNTESE DOS RESULTADOS
A avaliação da qualidade metodológica baseou-se em quatro critérios: seleção adequada das populações de estudo (S); descrição das perdas e sendo esta inferior a 20% (P); descrição de instrumento de aferição do desfecho (D) e apresentação das estimativas brutas e descrição do processo de seleção das variáveis no modelo ajustado (A). Estes critérios foram propostos por Esteves et al., com base na Newcastle-Ottawa Scale (NOS), para avaliação de estudos de coorte e nas diretrizes STROBE para estudos seccionais. Nesta revisão sistemática, divulgação dos resultados foi feita com base nas diretrizes propostas pela Preferred Reporting Items for Systematic Reviews (PRISMA).
3.6 ASPECTOS ÉTICOS
Baseado na Resolução 466/12 e suas considerações, por se tratar de um estudo que não envolve diretamente pesquisas em humanos e/ou animais, não se torna necessária submissão a um Comitê de Ética e pesquisa para este artigo.
4 RESULTADOS E DISCUSSÕES
4.1. Busca e Seleção de Artigos
Segundo os descritores utilizados, foram encontrados inicialmente 310 artigos, sendo 217 na base de dados “MedLine”, 89 na base “PubMed” e 4 na “LILACS”. Após a retirada das 14 duplicatas, 296 publicações foram submetidas aos critérios de inclusão, ocasionando a exclusão de 215 artigos nesse primeiro processo após a leitura dos títulos. A análise dos resumos ocorreu nos 81 artigos restantes, o que gerou um filtro de 22 artigos para avaliação na íntegra dos parâmetros de elegibilidade. Com isso, foram selecionados 9 artigos para composição desta revisão sistemática.
A seguir encontra-se um fluxograma (Figura 4) descrevendo o processo de seleção dos artigos, dos momentos de exclusão dos que não abrangeram os critérios de elegibilidade deste estudo e que culminou na inclusão de 9 artigos no total. Na quadro 1 são descritos os títulos, autores, anos de publicação dos artigos selecionados e as revistas em que eles foram publicados.
Figura 4. Fluxograma de seleção dos artigos.
Fonte: Figura do autor
Quadro 1. Artigos incluídos na presente revisão sistemática
| Título | Ano | Autor | Revista |
| Diffusion-weighted MRI for early diagnosis | 2015 | OKANISHI T. et al. | Brain and Development (Official Journal of the Japanese Society of Child Neurology) |
| Herpes simplex and varicella zoster CNS infections: clinical presentations, treatments and outcomes | 2015 | KAEWPOOWATQ et al. | Infection |
| Assessment of the tau protein concentration in patients with tick- borne encephalitis | 2019 | CZUPRYNAP et al. | European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases |
| Clinical and Neuroimaging Findings in Neonatal Herpes Simplex Virus Infection | 2014 | BAJAJ MD et al. | The Journal Of Pedriatics |
| Determining the clinical characteristics and prognostic factors for the outcomes of Japanese encephalitis in adults: A multicenter study from southern Taiwan | 2019 | SHIH-HAO Lo | Journal of Microbiology, Immunology and Infection |
| Herpes simplex encephalitis: clinical presentation, neurological sequelae and new prognostic factors. Ten years of experience | 2013 | RIANCHO J et al. | Neurol Sci |
| A study of dengue encephalitis with laboratory and clinical parameters in Tertiary Center of North India | 2021 | MEHTA VK et al. | Journal of Family Medicine and Primary care |
| Characteristics and Long-term Prognosis of Danish Patients With Varicella Zoster Virus Detected in Cerebrospinal Fluid Compared With the Background Population | 2021 | OMLAND L H. et al. | The Journal of Infectious Diseases |
| Incidence and mortality of herpes simplex encephalitis in Denmark: A nationwide Q7 registry-based cohort study | 2017 | JØRGENSEN LK et al. | Journal of Infection |
4.2 Análise dos Resultados
A metodologia utilizada nos artigos foram os estudos de coorte retrospectivo multicêntrico, unicêntrico e de comparação. Os artigos abordados nessa revisão sistemática de literatura definiram as encefalites virais a partir de: sintomas neurológicos agudos (convulsões, letargia, comprometimento alimentar, confusão mental, estupor, semicoma, coma, espasticidade, sinais neurológicos focais) ou definições do International Encephalitis Consortium associados à presença de PCR e/ou IgG/IgM (ELISA/Teste Siemens) e/ou genoma viral e/ou Anticorpos (Enzygnost) de diferentes etiologias a depender do estudo (HSV, VZV, DE, TBE, JE) em soro, plasma, sangue, LCR, cultura fluida, tecido e/ou RNM (T1, T2 ou DWI e/ou FLAIR) ou TC alteradas e/ou EEG com alterações (distúrbios focais em regiões temporais ou descargas epileptiformes lateralizadas periódicas e/ou sugestivos de encefalite) e/ou GSC e/ou Regras EAN e/ou Pleocitose no LCR (5 glóbulos brancos/mm³).
No Quadro 2 constam os métodos e resultados detalhados, encontrados em cada um dos estudos, contendo os autores e anos de publicação.
Quadro 2. Detalhamento dos métodos e resultados encontrados nos artigos.
| AUTORES (ANO) | OKANI SHI T. et al.(201 5) | KAEWP OOWA T Q et al. (2015) | CZUP RYNA P et al. (2019) | BAJAJ MD et al. (2014) | SHIHHAO Lo (2019) | RIANCH O J et al. (2013) | MEHT A VK et al. (2021) | OMLAN D L H. et al. (2021) | JØRGEN SEN LK et al. (2017) |
| LOCAL | Japão | Houston (TX) e New Orleans (LA) – EUA | Bialyst ok – Polônia | Detroit (Michiga n) – EUA | Taiwan | Espanha | Índia | Dinamarca | Dinamarca |
| AMOSTRA | 13 encefali tes por HSV | 25 encefalit es por HSV e VZV | 19 menin goencefalite s por TBE | 29 encefalites por HSV | 68 encefalit es por JE | 26 encefalites por HSV | 540 encefalites por DE | 227 encefalites por VZV | 230 encefalites por HSV |
| FAIXA ETÁRIA | 0-28 dias (neonat os) | > 18 anos | 27-79 anos | 0-28 dias (neonat os) | 20-60 anos | 23-90 anos | 1-84 anos | 25-58 anos | > 49 anos |
| DESENHO DO ESTUDO | coorte retrospectivo multicêntrico | Estudo observacional de série de casos | Coorte prospectivo unicêntrico | Coorte retrospectivo unicêntrico | Coorteretrospectivo | Estudo observacional retrospec tivo de série de casos | Coorte retrospectivo unicênt rico | Coorte de comparação retrospec tivo | Estudo Observacional retrospectivo de série de casos |
| DESFECHOS ANALISADOS | Avaliar a sensibilidade maior do DWl no início estágio e correlacionar as mudanç as na distribuição da lesão ao longo de um período de tempo e descobertas iniciais de DWI com o resultado da função motora e cognitiv a pósdoença. | Descrev er as manifes tações clínicas, caracter ísticas do LCR e dos estudos de imagem e fatores prognós ticos de resultad os clínicos adverso s de infecçõe s do sistema nervoso por HSV e VZV em uma populaç ão adulta. | Avaliar a conce ntração de tau em pacientes com TBE em líquido cefalor raquidi ano antes e depois do tratam ento. Comp arar a conce ntraçã o de tau em pacientes com SNC inflam ação e pacien tes sem envolvi mento do SNC. Comp arar a conce ntraçã o de tau em pacien tes com menin gite e menin goenc efalite. Comp arar a conce ntraçã o de tau em pacien tes com e sem sequel as. | Descrever exames clínicos, de neuroimagem e perfis dos resultad os da doença neonata l por HSV. | Determinar as caracter ísticas clínicas e fatores prognós ticos de Encefali te Japones a em adultos. | Apresentar a clínica, sequelas neurológi cas e novos fatores prognósti cos das encefalite s por HSV. | Estudar a dengu e encefál ica com exame s laborat oriais e parâm etros clínico s. | Analisar o prognósti co das encefalit es virais por VZV. | Analisar a incidência e mortalida de de HSV na Dinamarca. |
| RESULTADO DOS ESTUDOS | Todos os exames obtidos aos 67 dias mostrar am lesões cerebra is superficiais. | ¹Análise Bivariad a: Escala de Comorb idade de Charlso n > 1b (p< 0,001), > 65 anos (p< 0,001) e antiviral (aciclovi r) < 48h (p =0,02) ²Regres são Logístic a: Escala de Comorb idade de Charlso n > 1b (p< 0,001), > 65 anos (p=0,02 ) são fatores de pior prognós tico. | Aume nto da conce ntraçã o liquóri ca de proteín a TAU em ambos os grupos (p<0,0 5), sugeri ndo pior prognóstico. Na anális e ROC [TAU] > 251,57 ng\mL tem 72,7% sensibi lidade e 71,4% especi ficidad e para TrickBorne Encefa lites. | Em 6 bebês dessa coorte, a RNM com DWI no início do curso da doença revelou áreas mais dissemi nadas da restriçã o à difusão do que a detecta da na imagem pondera da em T2, seguida de encefalo malácia nas mesmas áreas em 3 casos. Esse achado demons tra a importâ ncia prognós tica do início da DWI. Em 8 paciente s desse estudo as sequela s do neurode senvolvi mento foram correlaci onadas com achados da RNM, mas a repetiçã o não fornece u nenhum a informa ção adiciona l. | ¹Análise Multivari ada: Rigidez (p=0,04 3) e flacidez (p=0,04 3) ²Análise Univaria da: Aument o do SOFA (p=0.00 9), de proteína no LCR (p=0.008) principal mente > que 125mg/ ml (p=0.02 1) e > 150mg/ mL (p: 0.006) e de glicose no LCR (p=0.03 1), maior presenç a de sintoma s neuroló gicos graves (convuls ões generali zadas p=0,049 , mudanç as grandes na ECG durante evoluçã o: p=0.002 ), flacidez (p<0.00 1), rigidez (p=0.02 9), internaç ão em UTI e maior tempo de perman ência (p<0.00 1), hiporrefl exia (p=0.00 2) e GSC Nadir (p<0.00 1) devem ser fatores de piores prognós tico, (coment a da necessi dade de fazer novos estudo confirm ando se são indepen dentes). | A idade >67a (p=0,006) , febre > 38°C (p=0,05), desorient ação (p= 0,006), Na<135 mEq/L (p=0,059) e TC cedo anormal (p<0,002) foram fatores de pior prognóstico. | Todos os pacient es falecid os tiveram convul são (P = 0,002) com duraçã o média prolon gada de febre (P<0,001). Em pacient es falecid os, a positivi dade para dengu e foi mais comum em LCR[(8 /9),(P= 0,049). Convul são, duraçã o prolon gada de febre e positivi dade para DENV- LCR são fatores de mau prognó stico. | A imunoss upressão e a presença de comorbid ades estão associad as a um risco aumenta do de detecção de DNA de VZV no LCR e a detecção de DNA de VZV em o LCR está associad o a um risco aumenta do de morte, em compara ção com a populaçã o de base. | Taxa de risco ajustada: CCI >=1 (CI: 1.02- 3.61) e >65 anos (CI: 1,548,31) como fatores de pior desfecho. |
| CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS | Infecção por HSV confirm ada por exames virológi cos, incluind o a reação em cadeia de anticorp os em soro/cé rebrosp inal cultura fluida ou viral; e ressonâ ncia magnéti ca, incluind o DWI, realizad a dentro de 7 dias do início dos sintomas. | A encefalite foi definida usando a definiçã o de caso do Internati onal Enceph alitis Consorti um e Infecçã o por HSV e VZV foi confirm ado por PCR positivo no LCR aprovad os pelo Federal Drug& Adminis tration. As comorbi dades foram avaliada s pelo Índicede Comorb idade de Charlso n. O resultad o clínico adverso foi avaliado no moment o da alta e determi nado com a escala de Resulta dos de Glasgo w de 1 a 4. | A meningoencefalite foi diagno sticad a com base em distúrbios de consci ência e/ou achad os neurol ógicos focais. | Presença de encefalite, com sinais isolados e reação em cadeia da polimer ase do líquido cefalorr aquidian o [LCR] positiva. | A JE foi definida por: presenç a de critérios clínicos de encefalit e aguda síndrom e2 e (1) IgM específi ca para JE detectáv el no LCR ou soro, ou (2) evidênci a de sorocon versão ou aument o de 4 vezes de IgM ou IgG na fase de convale scença pelo Método cefalorra quidiano (LCR); e/ou (b) uma tomografi a computa dorizada ou ressonân cia magnétic a cerebral consisten te (T2 hipodens a/hiperint ensa). e áreas FLAIR localizad as nos lobos fronto- temporai s), além de um estudo sugestivo de eletroenc efalogra ma (EEG) (distúrbio s focais em regiões temporai s ou descarga s epi leptiform es lateraliza das periódica s). | HSE foi definido por: sinais ou sintomas consisten tes com disfunção do sistema nervoso de início agudo ou subagud o, nível de consciên cia alterado ou febre mais: (a) um resultado positivo reação em cadeia da polimera se (PCR) para o vírus herpes simplex (HSV 1/2) no líquido espasti cidade e sinais neurol ógicos focais e que testara m positiv o para dengu e no LCR ou soro. Excluír am-se pacient es com encefal ite doença devido a malária , bactéri as, fungos e outras infecçõ es virais e encefal opatia causad a por compli cação sistêmi ca da dengue. | Pacientes com DE foram definid os como aquele s que aprese ntavam alteraç ões sensori ais ao nível de confus ão mental, estupo r, semico ma ou coma, com ou sem outras caracte rísticas neurol ógicas, incluindo convulsões, | As neuroinfe cções baseara m-se na presença do DNA do VZV no LCR. Esse Coorte classifico u os paciente s com VZV em 1 de 4 categoria s de doenças de acordo com os códigos CID 10 feitos durante o contato hospitala r do enfermo: (1) encefalit e, (2) meningit e (e sem encefalite), (3) herpes zoster (e sem encefalit e ou meningite), ou (4) outro (ou seja, sem encefalit e, meningit e ou herpes zóster). | Encefalite por HSV foi confirmad a por PCR de LCR com presença de HSV-2 ou HSV tipo não especifica do (HSV- NS) ou produção de anticorpo s intratecai s contra HSV- 2/HSV- NS associada a 2 dos seguintes critérios: (1) Sinais agudos de disfunção cerebral parenqui matosa (focal déficits neurológicos, diminuiçã o da consciênc ia e/ou convulsõe s), (2) Achados positivos de imagem cerebral (TC/RM) de inflamaçã o nos lobos frontotem porais e/ou (3) Eletroenc efalogram a (EEG) sugerindo encefalite Pleocitos e no LCR (5 glóbulos brancos/ mm3). Já nos casos suspeitos estavam os pacientes que não foram submetid os a punção lombar ou tiveram teste negativo para HSV, mas ainda cumpriu pelo menos 2 dos os critérios adicionais acima mencionados. |
Os artigos que compõe essa revisão sistemática de literatura utilizaram o estado de morbimortalidade das amostras estudadas como fatores de análise para avaliação prognóstica e de desfecho (ACOs) desses grupos, através da avaliação de sequelas neurológicas e sistêmicas que persistiram permanentemente ou após o tempo utilizado como referência em cada estudo, da utilização de escalas que avaliaram o neurodesenvolvimento, as funções neurológicas e a perda funcional da autonomia desses pacientes e de achados encontrados em exames neurológicos. Dentre essas estão os índices de mortalidade, o aparecimento de sintomas e síndromes neurológicas e psiquiátricas (como demência, epilepsia, disfasia, amnésia, distúrbios comportamentais, tremores, ataxia, parestesias, alterações neuromusculares, comprometimento auditivo e cefaleias persistentes), pontuações indesejáveis em escalas neurológicas (MRS > 0, atraso nas DQ e IQ em neonatos e GOS < 5), disfunções sistêmicas (a exemplo do comprometimento respiratório, da presença de doença disseminada, dos resultados de cesarianas eletivas e das necessidades de cuidados intensivos) e de alterações da RNM com DWI.
4.3. Discussão dos Resultados
Após a análise criteriosa dos artigos abordados nessa revisão sistemática de literatura, pode-se interpretar que, nas encefalites virais, a presença de sintomas como convulsões secundárias DENV (p=0,002, MEHTA VK et al.), febre > 38º Celsius e de duração prolongada em HSV e DENV (p=0,05 RIANCHO J et al. e p< 0,001, MEHTA VK et al.), desorientação causada por HSV (p=0,006, RIANCHO J et al.), alterações neuromusculares como flacidez posterior a JE (p=0,001 na análise Multivariada, SHIH-HAO Lo et al.) e rigidez após infecção por JE (p=0.043 na análise Multivariada, SHIH-HAO Lo et al.) tem associação direta com pior prognóstico.
Além disso, alterações de escalas de avaliação médica, a exemplo da CCI ≥ 1 e/ou > 1b em casos de etiologia por HSV e VZV (CI =1,02-3,61, JØRGENSEN LK et al. e p< 0,001 na Regressão Logística, KAEWPOOWAT Q et al.) e de exames laboratoriais, exemplificados pela análise do LCR evidenciando PCR viral para VZV (OMLAND L H. et al.) e DENV (p=0,049, MEHTA VK et al.), hiperproteinorraquia em casos de JE (p=0,008 na análise Univariada e p=0,015 na Multivariada, SHIH-HAO Lo et al., principalmente > que 125mg/mL (p=0,021, SHIH-HAO Lo et al.) e > 150mg/mL (p=0,006, SHIH-HAO Lo et al.), e pelo aumento da concentração de proteína TAU em pacientes com inflamação do SNC por TBE (p<0,05, CZUPRYNA P et al.) principalmente > 251,57ng\mL (72,7% sensibilidade e 71,4% especificidade) também tiveram relação com um pior desfecho dos pacientes.
Por fim, a existência de comorbidades prévias a encefalite viral por VZV (OMLAND L H. et al.), imunossupressão em pacientes com VZV (OMLAND L H. et al.), a ocorrência da doenças em idosos > 65 anos em infecções por HSV e VZV (CI: 1,54-8,31, JØRGENSEN LK et al. e p< 0,001 na Regressão Logística, KAEWPOOWAT Q et al.) e alterações radiológicas em RNM de neuroinfecções neonatais por HSV, principalmente se inciais em DWI (OKANISHI T. et al. e BAJAJ MD et al.), e TC pós-HSV (p<0,002, Riancho J et al.) foram fatores relacionados com o pior prognóstico dos enfermos estudados.
Ainda foram coletadas informações sobre outras variáveis que podem ter relação com o prognóstico dos pacientes acometidas pelas encefalites virais, a exemplo da hiporreflexia pós-JE (p=0,004 na análise Univariada, SHIH-HAO Lo et al.), do aumento da escala SOFA em JE (p=0,009 em análise Univariada e p=0,066 na Multivariada, SHIH-HAO Lo et al.), da internação em UTI e maior tempo de permanência hospitalar por JE (p<0.001 na Análise Univariada, SHIH-HAO Lo et al.) e alterações laboratoriais, como a presença de hiponatremia em encefalites por HSV (Na<135mEq/L, p=0,059, RIANCHO J et al.), hiperglicorraquia secundária a JE (p=0,031 em análise Univariada, SHIH-HAO Lo et al.), mudanças grandes na GCS em neuroinfecções por JE, seja durante evolução (p=0,002 na análise Univariada, SHIHHAO Lo et al.), pela Nadir [pontuação mais baixa registrada da GCS do paciente (p<0,001 na análise Univariada, SHIH-HAO Lo et al.)] ou pela diferença entre a da admissão e a Nadir (p=0,002 na análise Univariada, SHIH-HAO Lo et al.) também foram apresentados como prováveis sinais de um mau prognóstico. Já a terapia antiviral precoce com Aciclovir < 48 horas em casos de HSV e VZV (p=0,02 na análise bivariada, KAEWPOOWAT Q et al.) aparenta estar relacionada com resultados favoráveis para o quadro dos pacientes inclusos na amostra do estudo.
A seguir o Quadro 3 que sintetiza todos os fatores prognósticos relevantes encontrados nessa revisão sistemática diferenciando-os quanto a etiologia viral, o tipo de influência no desfecho e o autor/ano de publicação.
Quadro 3. Fatores Prognósticos
| Variáveis | Vírus | Prognóstico | Autores (Ano) |
| Convulsões Secundárias | DENV | Ruim | MEHTA VK et al. (2021) |
| Febre | HSV e DENV | Ruim (se >38ºC e de duração prolongada) | RIANCHO J et al.(2013) MEHTA VK et al (2021) |
| Desorientação | HSV | Ruim | RIANCHO J et al. (2013) |
| Alterações Neuromusculares | JE | Ruim (se flacidez e/ou rigidez) | SHIH-HAO Lo et al.(2019) |
| Escala de Coma de Charlson | HSV e VZV | Ruim (se ≥ 1 e/ou >1b) | JØRGENSEN LK et al. (2017) KAEWPOOWAT Q et al. (2015) |
| PCR viral no LCR | VZV e DENV | Ruim | OMLAND L H. et al. (2021) MEHTA VK et al. (2021) |
| Hiperproteinorraquia | JE | Ruim (se >125mg/mL) Muito ruim (se >150mg/mL) | SHIH-HAO Lo et al.(2019) |
| Proteína Tau | TBE | Ruim (se >251,57ng/mL) | CZUPRYNA P et al. (2019) |
| Comorbidades Prévias | VZV | ruim | OMLAND L H. et al. (2021) |
| Imunossupressão | VZV | ruim | OMLAND L H. et al. (2021) |
| Idosos | HSV e VZV | Ruim (se >65 anos) | JØRGENSEN LK et al. (2017) KAEWPOOWAT Q et al. (2015) |
| Alterações radiológicas em Ressonância Nuclear Magnética | HSV | Ruim (principalmente se iniciais em DWI) | OKANISHI T. et al (2015) BAJAJ MD et al. (2014) |
| Hiporreflexia | Pós-JE | Provavelmente Ruim (Análise Multivariada foi inconclusiva) | SHIH-HAO Lo et al.(2019) |
| SOFA | JE | Provavelmente ruim se aumento da escala (Análise Multivariada foi inconclusiva) | SHIH-HAO Lo et al.(2019) |
| Hiponatremia | JE | Provavelmente ruim se [Na]<135mEq/L (Valor de “p” foi inconclusivo) | RIANCHO J et al. (2013) |
| Hiperglicorraquia | JE | Provavelmente ruim (Análise Multivariada foi inconclusiva) | SHIH-HAO Lo et al.(2019) |
| GCS | JE | Provavelmente ruim se Nadir e/ou diferença entre admissão e Nadir (Análise Multivariada foi inconclusiva) | SHIH-HAO Lo et al.(2019) |
| Terapia Antiviral precoce (Aciclovir) | HSV e VZV | Provavelmente bom se administração <48horas (Análise bivariada foi inconclusiva) | KAEWPOOWAT Q et al. (2015) |
| Internação em Unidade de Terapia Intensiva | JE | Provavelmente ruim (Análise Multivariada foi inconclusiva | SHIH-HAO Lo et al.(2019) |
| Maior tempo de permanência hospitalar | JE | Provavelmente ruim (Análise Multivariada foi inconclusiva | SHIH-HAO Lo et al.(2019) |
5 CONCLUSÃO E CONSIDERAÇÕES FINAIS
Em suma, é evidente a importância de estudos acerca das encefalites virais pelas suas diversas etiologias, meios de transmissão e sintomatologias, bem como suas significativas prevalências e incidências. Além de possuírem uma elevada morbimortalidade, mesmo quando identificadas precocemente e bem conduzidas quanto manejo de seus quadros sindrômicos através da utilização de protocolos específicos aliados à experiência médica. Nesse estudo de revisão sistemática de literatura tornou-se nítida a necessidade do conhecimento por parte dos médicos sobre os fatores de valor prognóstico dessas doenças para que possam adotar a melhor conduta para os enfermos acometidos por elas de acordo com as particularidades presentes em cada caso.
Dentre esses fatores, foram identificados a presença de alterações neurológicas (convulsões, desorientação e alterações neuromusculares) e sindrômicas (febre > 38ºC e persistente), má pontuação em escalas de avaliação médica (CCI ≥ 1 e/ou > 1b), achados na avaliação liquórica (hiperproteinorraquia > 125mg/mL, proteína TAU > 251,57 ng/mL e resultados positivos na pesquisa de PCRs virais) e em exames radiológicos (TC e RNM, principalmente precoces em DWI) e o acometimento de pacientes idosos (> 65 anos), com comorbidades e/ou imunossuprimidos como fatores de pior prognóstico das encefalites virais.
É válido salientar que variáveis como hiporreflexia, má pontuação na GCS na admissão, grandes variações desta durante a evolução do paciente e sua diferença entre a admissão e o Nadir, aumento da escala SOFA, hiponatremia < 135mEq/mL, hiperglicorraquia secundária a infecção viral, internação em UTI e maior tempo de permanência hospitalar são fatores de ACOs promissores, bem como a terapia com antiviral endovenoso (Aciclovir) dentro das primeiras 48 horas após o início dos sintomas aparenta ser um fator de melhor desfecho dos encefalíticos por etiologias virais, mas são necessários mais estudos para a comprovação do real valor prognóstico dessas variáveis individualmente.
6 REFERÊNCIAS
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OKANISHI, T. et al., Diffusion-weighted MRI for early diagnosis of neonatal herpes simplex encephalitis. MEDLINE, 2015. Disponível em:<https://pesquisa.bvsalud.org/bvsms/resource/pt/mdl-25149136>. Acesso em: 15/06/2023.
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