POLIMORFISMOS GENÉTICOS E A IMUNIDADE À INFECÇÃO PELO HIV: PERSPECTIVAS NO AVANÇO DO TRATAMENTO

Ciências da Saúde, Volume 29 – Edição 150/SET 2025 / 08/09/2025

GENETIC POLYMORPHISMS AND IMMUNITY TO HIV INFECTION: PERSPECTIVES ON TREATMENT ADVANCEMENT

REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202509071448

Beatriz Vieira Carrijo; Ana Clara Lima Machado; Andressa Morgado Parreira; Bárbara Izarias Barbosa; João Felipe Azevedo Arraes; Rogério Gomes de Melo Filho; Vanessa Soares de Araújo

RESUMO

Introdução: O Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) representa um grave problema de saúde pública, e a diversidade na progressão da doença pode ser justificada por polimorfismos genéticos individuais. Objetivos: Identificar, por meio de uma revisão sistemática da literatura, os principais fatores genéticos associados à proteção contra a infecção pelo HIV. Métodos: Foi realizada uma revisão sistemática utilizando as bases de dados PubMed e Periódicos CAPES, com artigos publicados entre 2019 e 2023, seguindo o protocolo PRISMA. Foram selecionados estudos que abordavam os aspectos genéticos associados à proteção contra o HIV em seres humanos. Resultados: A análise dos 14 artigos selecionados demonstrou que polimorfismos nos genes do sistema de antígenos leucocitários humanos (HLA) e no gene do correceptor de quimiocina 5 (CCR5) são determinantes para o controle da infecção. Os alelos HLA-B27 e HLA-B57 foram associados a um controle viral eficaz, característico dos “controladores de elite”. A mutação CCR5Δ32, por sua vez, confere um fenótipo de alta proteção contra a entrada do HIV-1 nas células. Conclusão: Fatores genéticos, com destaque para os polimorfismos nos genes HLA e a mutação CCR5Δ32, desempenham um papel central na modulação da resposta imune e na resistência ao HIV. A compreensão desses mecanismos é fundamental para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e de uma medicina personalizada para o tratamento da infecção.

Palavras-chave: HIV; Polimorfismo Genético; Antígenos HLA.

ABSTRACT

Introduction: The Human Immunodeficiency Virus (HIV) represents a serious public health problem, and the diversity in disease progression can be explained by individual genetic polymorphisms. Objectives: To identify, through a systematic literature review, the main genetic factors associated with protection against HIV infection. Methods: A systematic review was conducted using the PubMed and Periódicos CAPES databases, with articles published between 2019 and 2023, following the PRISMA protocol. Studies addressing the genetic aspects associated with HIV protection in humans were selected. Results: The analysis of the 14 selected articles showed that polymorphisms in the human leukocyte antigen (HLA) system genes and the C-C chemokine receptor type 5 (CCR5) gene are decisive for controlling the infection. The HLA-B27 and HLA-B57 alleles were associated with effective viral control, characteristic of “elite controllers”. The CCR5Δ32 mutation, in turn, confers a high-protection phenotype against HIV-1 entry into cells. Conclusion: Genetic factors, especially polymorphisms in the HLA genes and the CCR5Δ32 mutation, play a central role in modulating the immune response and resistance to HIV. Understanding these mechanisms is fundamental for the development of new therapeutic strategies and personalized medicine for treating the infection.

Keywords: HIV; Polymorphism, Genetic; HLA Antigens.

INTRODUÇÃO

O HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) é uma das mais complexas questões de saúde pública enfrentadas pela humanidade. É um retrovírus que pertence ao gênero Lentivírus e infecta linfócitos T CD4+, macrófagos e células dendríticas1. Existem dois tipos de HIV (HIV-1 e HIV-2), sendo que o primeiro é mais prevalente e mais patogênico, além de ser responsável pela vasta pandemia global2.

Esse vírus é uma das principais causas de incapacidade e mortalidade em todo o mundo3, por isso, o UNAIDS avalia que aproximadamente 38,4 milhões de pessoas no mundo viviam com HIV até o ano de 2021, sendo que mais de 40,1 milhões já morreram por doenças relacionadas à Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS)4.

Considerando esse cenário epidemiológico, alguns estudos já mostraram que existem três tipos de resposta em pessoas vivendo com HIV (PVHIV), sendo eles: controladores de elite (não apresentam sintomas da AIDS mesmo sem tratamento), progressores lentos (desenvolvem AIDS em até 10 anos) e progressores rápidos (adoecem muito rapidamente nos primeiros anos). Os controladores de elite são pacientes extremamente raros e apresentam capacidade de controlar a replicação viral, mantendo a contagem de células T CD4 inalterada, o que evita a progressão da doença5.

Uma das possíveis justificativas para a diversidade clínica da infecção pelo HIV está atrelada aos polimorfismos genéticos de cada indivíduo. Estudos têm indicado que nas PVHIV/AIDS a variabilidade genética do HLA (sistema de antígenos leucocitários humanos) pode ser associada a diferentes progressões clínicas, já que os alelos HLA-B são fortes determinantes genéticos para o desfecho da doença5. Os alelos HLA-B*27, HLA-B*52, HLA-B*57 e HLA-B*58:01 estão associados a progressão lenta para AIDS, controle da carga viral e altos níveis de T-CD4, sendo encontrados nos pacientes controladores de elite6,7.  

Além dos polimorfismos de HLA, estudos mostram que variantes genéticas em CCR5 (correceptor chave para a entrada do HIV) apresentam relação com o risco de aquisição de HIV e taxas de progressão da doença8. Foi descoberto que a mutação CCR5∆32 confere proteção às células T-CD4 contra a infecção pelo HIV-1. Essa mutação compreende a deleção de 32 pares de bases, o que gera mudança na matriz de leitura na tradução e a inclusão de sete novos aminoácidos. Assim, o alelo mutado codifica uma proteína truncada – não funcional -, conferindo um fenótipo de proteção9.

Essa descoberta levou ao uso de medula óssea de doadores CCR5D32/D32 para tratar leucemia e infecções concomitantes, levando às primeiras curas funcionais das infecções pelo HIV-1. Apesar desse importante marco na história, o transplante alogênico de células-tronco é um procedimento de alto risco que ainda é limitado pela disponibilidade de doadores CCR5D32/D32 compatíveis, sendo inacessível para a maioria dos pacientes10.

Deste modo, identificar genes que podem modular o curso da infecção pode ajudar no desenvolvimento de novas estratégias para as terapias já existentes. O controle de elite da viremia em fase crônica é um exemplo de uma resposta imune eficaz contra o HIV e elucidar a base deste fenômeno pode fornecer informações úteis sobre como obter tais respostas por meio de vacinação5. Desta maneira, os estudos que abordam as mutações associadas à proteção contra a infecção pelo HIV contribuem para o desenvolvimento de novas abordagens de tratamento e cura da doença2.

Assim sendo, a presente pesquisa, mediante uma revisão sistemática de publicações no mundo todo, buscou responder a seguinte questão de impacto universal na atualidade: Quais os principais fatores genéticos associados à proteção contra infecção pelo HIV?

MÉTODOS

Trata-se de uma revisão sistemática da literatura, cujo procedimento é um tipo de investigação focada em uma questão bem definida, que visa identificar, selecionar, avaliar e sintetizar as evidências relevantes disponíveis. Esse tipo de estudo é bastante utilizado nas áreas médicas, pois, com o uso de numerosos dados, de diversos trabalhos sobre um mesmo assunto, aumenta-se o nível de confiança nas inferências estatísticas, para vários fins. A revisão sistemática se justifica porque muitos estudos sobre um determinado tema são concordantes, mas podem também apresentarem discordância, fato que aumenta a necessidade de análises conjuntas para que se possam gerar conclusões com maior segurança.

Os principais passos de uma revisão sistemática são: 1) elaboração da pergunta de pesquisa; (2) busca na literatura; (3) seleção dos artigos; (4) extração dos dados; (5) avaliação da qualidade metodológica; (6) síntese dos dados (metanálise); (7) avaliação da qualidade das evidências; e (8) redação e publicação dos resultados11.

Estudos relevantes em seres humanos foram identificados nas bases de dados PubMed do NCBI (National Center for Biotechnology Information, USA) e Periódicos CAPES, entre os anos de 2019 e 2023. Os descritores nos idiomas português e inglês que foram utilizados são: mutações genéticas e proteção ao HIV. 

A seleção dos artigos seguiu os seguintes critérios de inclusão: artigos completos publicados no período de 2019 a 2023, em estudos que envolvem seres humanos. Serão coletados os seguintes dados: tipo de estudo, ano da publicação, período de coleta das amostras, aspectos genéticos associados à proteção ao HIV e a sua relação com o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento da doença.

A pesquisa dos artigos nas bases de dados seguiu o protocolo PRISMA, conforme mostra o fluxograma PRISMA abaixo. Logo após segue o quadro demonstrativo dos 14 artigos que formaram a amostra final.

Figura 1. Fluxograma baseado no modelo PRISMA com os resultados da seleção dos artigos.

RESULTADOS 

Foram encontrados 14 artigos, publicados entre 2019 e 2023, conforme demonstrado na Tabela 1.

Tabela 1- Apresentação da síntese dos dados extraídos dos artigos.

AutoresTítuloPeriódico Tipo de estudo
(BEZERRA, Paloma Vieira, 2018)Fatores genéticos responsáveis pela resistência e progressão da infecção por HIV: uma revisão da literaturaCEUBRevisão bibliográfica narrativa baseada em artigos previamente publicados nas bases de dados: Scielo, Biblioteca Virtual em Saúde, Google acadêmico e Medline. O período definido para essa pesquisa foi entre os anos 2000 e 2018.
(CLAIREAUX, Mathieu et al; 2022)Low CCR5 expression protects HIV-specific CD4+ T cells of elite controllers from viral entryNature CommunicationsEstudo tipo caso-controle. Os controladores de HIV (grupo HIC; n = 25) foram recrutados através do Coorte CO21 CODEX criado pela Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et Les Hepatites Virais (ANRS). 
(DE MELO, Andreza Siqueira et al; 2021)Variabilidade genética no gene HLA relacionada progressão da doença AIDSBrazilian Journal of Health ReviewTrata-se de uma revisão de literatura qualitativa, onde foram analisados os genes HLA relacionados à progressão da infecção pelo HIV.
(DE MORAIS, Pedro Barboza et al; 2021)Terapia Gênica: nova perspectiva no avanço à cura da infecção pelo HIVBrazilian Journal of DevelopmentRevisão da literatura sobre a utilização da terapia gênica, com o objetivo de conferir um benefício terapêutico para os pacientes portadores de HIV.
(DE OLIVEIRA, Ernna Hérida Domingues et al; 2021)O gene CCR5 é uma mutação que confere proteção contra o vírus HIV.Genética na escola – Sociedade Brasileira de Genética.Revisão bibliográfica narrativa sobre o  gene  CCR5  e indivíduos  portadores em homozigoze da  mutação  CCR5∆32  que confere o  fenótipo  de proteção  contra  a  infecção  pelo  HIV .
(FERRERO, Maximiliano Ruben et al; 2022)The dual role of CCR5 in the course of influenza infection: exploring treatment opportunitiesFrontiers in ImmunologyEstudo analítico que discutiu a dualidade da ativação do CCR5 durante a infecção por influenza.
(JASINSKA, Anna J et al; 2022)CCR5 as a Coreceptor for Human Immunodeficiency Virus and Simian Immunodeficiency Viruses: A Prototypic Love-Hate AffairFrontiers in ImmunologyEstudo descritivo, transversal que analisou estratégias naturais contra a infecção por SIV/HIV, envolvendo o controle da função pelo CCR5.
(KNIPPING, Friederike et al; 2022)Disruption of HIV-1 co-receptors CCR5 and CXCR4 in primary human T cells and hematopoietic stem and progenitor cells using base editingMolecular TherapyEstudo analítico que buscou analisar a aplicação de editores de base para ruptura individual e simultânea de co-receptores em células T CD4+ humanas primárias.
(LAIDLAW, Brian J; et al, 2021)Transcriptional regulation of memory B cell differentiationNature Reviews/ ImmunologyMeta-análise que teve como objetivo discutir recentes avanços em relação aos sinais e fatores de transcrição que regulam o desenvolvimento e função do MCB.
(LUNARDI, Luciano Werle; 2021)The influence of HLA/HIV genetics on the occurrence ofelite controllers and a need for therapeutics geotargetingview.The Brazilian Journal of Infectious DiseasesEstudo analítico descritivo que procurou  estudar como a imunodominância em epítopos impulsiona os controladores de elite e os seus elementos imunológicos envolventes.
(RIBEIRO, Nayana Freitas Vieira et al; 2022)Resistência Medicamentosa no Tratamento do HIV: Uma Revisão Sistemática Revista de PsicologiaRevisão sistemática nos bancos de dados eletrônicos PubMed e Scopus, seguindo os itens de Diretrizes para Revisões Sistemáticas e  Metanálises  (PRISMA).
(RODRIGUEZ-MORA, Sara et al; 2019)The mutation of Transportin 3 gene that causes limb girdle muscular dystrophy 1F induces protection against HIV-1 infectionPlos PathogensMeta-análise que teve como objetivo analisar o efeito da mutação TNPO3 na infecção pelo HIV-1 usando PBMCs de pacientes infectados com LGMD1F ex vivo.
(TSAI, Ming-Han Chloe et al; 2020)Impact of HLA-B*52:01-Driven Escape Mutations on Viral Replicative CapacityJournal of VirologyEstudo retrospectivo analítico que buscou investigar o mecanismo de controle imunológico do HIV-1 por um alelo protetor raro, HLA-B*67:01. 
(ZHANG, Yu et al; 2022)Immunological Control of HIV-1 Disease Progression by Rare Protective HLA AlleleJournal of VirologyEstudos de coorte de populações caucasianas e africanas infectadas em que foram selecionados indivíduos infectados pelo HIV-1 que possuíam os alelos HLA-B*57 e HLA-B*27.

A análise dos estudos revisados revela uma clara influência de fatores genéticos na resistência e progressão da infecção pelo HIV. A revisão bibliográfica de Bezerra et al.12 e os estudos de Claireaux et al.8 e De Melo et al.5 destacam o papel crítico do gene CCR5 e da variabilidade genética do HLA na resistência ao HIV. Em particular, a mutação CCR5∆32 demonstrou conferir uma proteção significativa contra a infecção, como discutido por De Oliveira et al.2 Além disso, Lunardi et al.6 e Tsai et al.1 enfatizam a importância dos alelos HLA raros, como HLA-B52:01 e HLA-B57, na modulação da resposta imunológica e no controle da progressão da doença. Estudos de terapia gênica, como o de Knipping et al.10, apontam para novas fronteiras terapêuticas, potencialmente revolucionando o tratamento da infecção pelo HIV. Assim, a convergência de dados genéticos e imunológicos não apenas ilumina os mecanismos de resistência natural ao HIV, mas também abre caminhos promissores para intervenções terapêuticas inovadoras.

DISCUSSÃO 

A relação entre fatores genéticos e o controle da infecção pelo HIV é um campo de estudo crucial para compreender as variações na progressão da doença entre diferentes indivíduos. Os 14 artigos revisados fornecem uma visão abrangente das contribuições dos genes HLA, CCR5 e outros, na resposta imunológica ao HIV.

Os polimorfismos do gene HLA têm sido amplamente associados ao controle do HIV. Especificamente, alelos como HLA-B57 e HLA-B27 são frequentemente encontrados em controladores de elite, indivíduos que conseguem manter baixos níveis de HIV sem a necessidade de terapia antirretroviral6. Esses alelos ajudam a mediar respostas imunológicas mais eficazes, sugerindo que a variabilidade genética pode influenciar significativamente a eficácia da resposta imune contra o HIV2.

A mutação CCR5Δ32, que resulta na ausência de um co-receptor essencial para a entrada do HIV em células CD4+, é um dos achados mais notáveis nas pesquisas de resistência imunológica ao HIV. Indivíduos homozigotos para essa mutação são praticamente imunes ao HIV-1, enquanto os heterozigotos apresentam uma progressão mais lenta da doença10. Este fenômeno é corroborado por estudos de caso, como os pacientes de Berlim e Londres, que receberam transplantes de medula óssea de doadores com a mutação CCR5Δ32, resultando em uma cura funcional do HIV13.

Os artigos também exploram outras variantes genéticas que podem influenciar a resposta ao HIV. Polimorfismos em genes como KIR (Receptores Inibidores da Célula NK) e seus ligantes HLA-C foram associados a variações na carga viral e na progressão da doença8. Estudos sobre o gene Transportin 3 (TNPO3), envolvido no transporte nuclear de proteínas virais, mostram que mutações neste gene podem conferir uma proteção adicional contra a infecção pelo HIV-113.

A variabilidade na distribuição de alelos HLA e da mutação CCR5Δ32 entre diferentes populações pode influenciar a epidemiologia da infecção pelo HIV. Estudos destacam que a frequência desses alelos varia geograficamente, o que pode explicar diferenças regionais na prevalência e na progressão do HIV14.Por exemplo, a mutação CCR5Δ32 é mais comum em populações europeias, enquanto é rara em populações africanas e asiáticas, refletindo a necessidade de estratégias de prevenção e tratamento adaptadas às características genéticas específicas de cada população5.

A pesquisa também revela a complexidade das interações entre o HIV e o sistema imunológico do hospedeiro. Polimorfismos em genes que codificam proteínas envolvidas na resposta imune inata, como o gene TRIM5α, podem influenciar a susceptibilidade à infecção e a progressão da doença. Variantes desse gene têm mostrado restrição a replicação do HIV em estudos experimentais7.

Além das mutações em CCR5, outros co-receptores também têm sido estudados. A capacidade do HIV de utilizar o co-receptor CXCR4, além do CCR5, está associada a uma progressão mais rápida da doença. A variabilidade genética nestes co-receptores pode influenciar a trajetória da infecção15. Além disso, a presença de polimorfismos em genes relacionados ao sistema imunológico, como o IL-10, que está envolvido na regulação da resposta inflamatória, pode afetar a carga viral e a progressão do HIV5.

A integração desses achados genéticos com terapias emergentes oferece perspectivas promissoras. A terapia gênica, como a edição do CCR5 usando CRISPR/Cas9, ainda enfrenta barreiras técnicas e éticas antes de se tornar uma opção viável e amplamente aplicável16. Além disso, a heterogeneidade genética entre indivíduos significa que uma abordagem única para o tratamento do HIV pode não ser eficaz para todos, sublinhando a importância de uma medicina personalizada3.

Outra área promissora é a utilização de inibidores de entrada, que bloqueiam a interação do HIV com seus co-receptores, como CCR5 e CXCR4. O desenvolvimento de tais inibidores pode ser potencialmente mais eficaz em indivíduos com determinadas variantes genéticas que predispõem a uma resposta imunológica mais robusta1.

Os aspectos imunológicos também são fundamentais. A capacidade das células T CD8+ de reconhecer e eliminar células infectadas pelo HIV é fortemente influenciada pelos alelos HLA presentes. Os controladores de elite, por exemplo, apresentam uma resposta robusta dessas células T, que é mediada por alelos específicos de HLA9. Além disso, as interações entre o HIV e o sistema imunológico inato, mediadas por proteínas como APOBEC3G e BST-2, também são influenciadas por variações genéticas, afetando a capacidade do vírus de se replicar e estabelecer infecção persistente12.

Em conclusão, a pesquisa sobre os fatores genéticos que influenciam a infecção pelo HIV é essencial para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. A identificação de alelos específicos do HLA e a mutação CCR5Δ32 como fatores-chave na resistência e controle da infecção oferece caminhos promissores para intervenções futuras. No entanto, a variabilidade genética entre populações e indivíduos requer abordagens personalizadas e contínua investigação para enfrentar os desafios da cura e controle do HIV de maneira eficaz e inclusiva.

CONCLUSÃO 

Este trabalho explora a influência dos fatores genéticos, como os polimorfismos dos genes HLA e CCR5, no controle da infecção pelo HIV. Os alelos HLA-B57 e HLA-B27 estão associados ao controle eficaz do HIV, evidenciando como a genética do hospedeiro pode impactar a resposta imunológica. A mutação CCR5Δ32, conferindo resistência quase total a o HIV-1 em homozigotos, abre novas possibilidades terapêuticas, como os transplantes de medula óssea, demonstrados nos casos do “Paciente de Berlim” e do “Paciente de Londres”. A variação geográfica desses fatores genéticos pode influenciar a epidemiologia e o curso da infecção. Apesar das promissoras descobertas, o controle e cura do HIV continuam desafiadores. A integração de estudos genéticos com terapias personalizadas é essencial para desenvolver estratégias eficazes e adaptadas às características genéticas das populações.

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