REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202512081920
Hudson Faria de Paula Júnior
Orientador: Antônio de Freitas Goncalves Júnior
RESUMO
A garantia da qualidade é o pilar fundamental da indústria farmacêutica, essencial para assegurar a eficácia e a segurança dos medicamentos. Este trabalho analisa a evolução das Boas Práticas de Fabricação (BPF) no contexto regulatório brasileiro, com foco especial na integração dos guias internacionais ICH e a recente legislação nacional. O estudo discute o impacto da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 964/2025 da ANVISA, que estabelece rigorosos requisitos para os Estudos de Degradação Forçada, e a importância da incorporação sistemática do Gerenciamento de Riscos da Qualidade (ICH Q9).
Do ponto de vista analítico, a RDC 964/2025 impulsiona a substituição de técnicas tradicionais por plataformas de alta resolução, como o UPLC, alinhando o Controle da Qualidade (CQ) brasileiro aos conceitos de Process Analytical Technology (PAT). No âmbito operacional, o principal desafio é a integração sistemática do ICH Q9, compelindo as empresas a aplicar ferramentas como o FMEA para reavaliar os Parâmetros Críticos do Processo (CPP) e priorizar controles que minimizem a formação de impurezas.
A nova RDC reforça a tendência de harmonização regulatória. Ao elevar o rigor no controle de impurezas, ela aprofunda a exigência das BPF e impulsiona a adoção de conceitos avançados como o Quality by Design (QbD), consolidando a conformidade como um fator decisivo de competitividade global. Em suma, esta regulamentação transcende o laboratório, consolidando um Sistema de Qualidade Farmacêutica (SQF) robusto, onde o risco é o princípio orientador e a tecnologia é o meio para alcançar a excelência nas BPF.
Palavras-chave: Boas Práticas de Fabricação (BPF); RDC 964/2025; ICH Q9; Gerenciamento de Riscos da Qualidade; Degradação Forçada.
1. INTRODUÇÃO
A indústria farmacêutica opera sob um imperativo ético e regulatório rigoroso, sendo a qualidade do produto a garantia fundamental de segurança e eficácia para o paciente. Neste cenário, as Boas Práticas de Fabricação (BPF), formalizadas no Brasil pela RDC nº 658/2022, constituem o alicerce do Sistema de Qualidade Farmacêutica (SQF). No entanto, o setor está em constante evolução, impulsionado pela necessidade de harmonização global e pela adoção de metodologias proativas de controle.
Nos últimos anos (2020-2025), o panorama regulatório brasileiro foi drasticamente alterado com a incorporação de conceitos internacionais e a publicação de normas mais específicas. Em destaque, a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 964/2025 da ANVISA, que foca nos rigorosos Estudos de Degradação Forçada e no controle de impurezas, elevou o padrão de exigência analítica. Paralelamente, a adoção do Gerenciamento de Riscos da Qualidade, estabelecido pelo guia ICH Q9, transformou o controle de qualidade de uma atividade reativa para um processo sistemático e preventivo.
A transição para esta abordagem proativa exige que a indústria não apenas cumpra os requisitos mínimos das BPF, mas também entenda profundamente seus processos, incorpore tecnologias analíticas avançadas (PAT) e aplique metodologias de qualidade desde o desenvolvimento do produto (Quality by Design – QbD).
Neste contexto de profundas mudanças, o presente trabalho se propõe a analisar o impacto desta nova conjuntura regulatória no fortalecimento e na modernização das Boas Práticas de Fabricação no Brasil.
Qual é a importância da adoção e manutenção das Boas Práticas de Fabricação (BPF) como fator determinante para a garantia da qualidade dos medicamentos e para o fortalecimento da indústria farmacêutica no Brasil, à luz da legislação vigente e das inovações tecnológicas recentes (2020–2025)?
O cumprimento rigoroso e a melhoria contínua das Boas Práticas de Fabricação (BPF), em consonância com as exigências regulatórias recentes (como a RDC nº 964/2025), são essenciais não apenas para a segurança e eficácia dos medicamentos, mas também para promover a eficiência operacional e a sustentabilidade competitiva da indústria farmacêutica brasileira no mercado global.
O estudo sobre as Boas Práticas de Fabricação (BPF) na indústria farmacêutica é fundamental e se justifica sob três perspectivas cruciais: a científica, a social e a industrialregulatória. O sistema de BPF é um componente indissociável da Garantia da Qualidade Farmacêutica, exigindo um arcabouço teórico e prático que garanta a prevenção de contaminação cruzada, a uniformidade de lote e a manutenção da qualidade ao longo de todo o ciclo de vida do medicamento (ANVISA, RDC nº 658/2022).
Sob o ponto de vista científico, o presente trabalho se justifica pela urgência em sintetizar o conhecimento e analisar a evolução das BPF em um cenário de constantes atualizações regulatórias, abrangendo o período de 2020 a 2025. Ao consolidar as diretrizes da RDC nº 658/2022 e a sua integração com os princípios de Gerenciamento de Riscos da Qualidade (ICH Q9), esta revisão contribui para estruturar um referencial teórico atualizado. Este referencial é essencial para compreender como a indústria está adotando uma abordagem proativa, focada na antecipação de falhas e na otimização de processos, em vez de depender apenas do controle de produto final (ICH, 2005).
A relevância social deste tema é inquestionável. O rigor no cumprimento das BPF constitui a principal salvaguarda da saúde pública, pois assegura que os medicamentos sejam fabricados com os padrões de identidade, potência, qualidade e pureza adequados para o uso pretendido. A negligência ou o desvio das BPF aumenta drasticamente o risco de produtos de má qualidade, contaminações ou erros de rotulagem, comprometendo a segurança e a eficácia do tratamento do paciente. A pesquisa é vital para reforçar o entendimento de que a qualidade é um imperativo ético e legal perante o consumidor final.
Por fim, a justificativa industrial e regulatória reside na conformidade e na melhoria da competitividade. A aderência rigorosa à RDC nº 658/2022 é obrigatória para o licenciamento e operação industrial. Além disso, a busca por harmonização regulatória, representada pela implementação de guias como o ICH Q9 e o rigor crescente em normas específicas (como a RDC nº 964/2025, que foca na degradação forçada e no controle de impurezas), posiciona a indústria brasileira em alinhamento com os padrões globais. Empresas em conformidade não apenas mitigam riscos de sanções e recalls, mas também demonstram maturidade em qualidade, crucial para o acesso a mercados internacionais.
2. OBJETIVOS
Analisar a importância da adoção das Boas Práticas de Fabricação (BPF) como fator determinante para a garantia da qualidade dos medicamentos e para o fortalecimento da indústria farmacêutica no Brasil.
Para alcançar o objetivo geral, a pesquisa se propõe a:
- Definir os conceitos, princípios fundamentais e a base regulatória atual das Boas Práticas de Fabricação, com foco na legislação brasileira vigente, como a RDC nº 964/2025 da ANVISA.
- Discutir os principais desafios e os benefícios diretos da implementação e manutenção das BPF nos processos produtivos, de forma a otimizar a eficiência operacional da indústria farmacêutica.
- Identificar as tendências e inovações tecnológicas que orientam a evolução das Boas Práticas de Fabricação no cenário industrial contemporâneo, visando a melhoria contínua da qualidade do produto.
3. METODOLOGIA
3.1. BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA
A pesquisa bibliográfica foi executada mediante levantamento nas seguintes bases de dados eletrônicas reconhecidas pela comunidade científica e específicas da área da saúde:
- Scientific Electronic Library Online (SciELO)
- U.S. National Library of Medicine (PubMed)
- Biblioteca Virtual em Saúde (BVS)
- Periódicos CAPES
Para a busca, foram utilizadas combinações de descritores controlados e palavras-chave (MeSH terms), tanto na língua portuguesa quanto na inglesa, a fim de maximizar a captação de literatura relevante. Os termos principais empregados incluem: “Boas Práticas de Fabricação”, “Good Manufacturing Practices”, “Indústria Farmacêutica”, “Qualidade de Medicamentos” e “RDC 964/2025 ANVISA”.
3.2. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
Foram definidos critérios rigorosos para a seleção dos documentos a serem incluídos na revisão. Os critérios de inclusão abrangeram:
- Artigos científicos, teses, dissertações e documentos oficiais de órgãos regulatórios (ANVISA, OMS, FDA).
- Publicações com foco em BPF aplicadas especificamente à fabricação de medicamentos.
- Materiais publicados entre os anos de 2020 e 2025, visando garantir a máxima atualização do conhecimento. Livros-texto clássicos anteriores a 2020 só serão utilizados para o embasamento teórico-histórico inicial.
- Documentos disponíveis na íntegra.
Os critérios de exclusão abrangeram:
- Trabalhos que abordam BPF em setores não farmacêuticos (ex: cosméticos, alimentos, veterinária).
- Textos de opinião, editoriais ou artigos sem revisão por pares.
- Publicações que não apresentaram relação direta com os objetivos específicos desta pesquisa.
4. REVISÃO DA LITERATURA
4.1. FUNDAMENTOS E EVOLUÇÃO DAS BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO (BPF)
As Boas Práticas de Fabricação (BPF), do inglês Good Manufacturing Practices (GMP), representam o alicerce do Sistema de Qualidade Farmacêutica (SQF). BPF não são meramente testes realizados no produto acabado, mas um conjunto de diretrizes e procedimentos que garantem que os medicamentos sejam produzidos e controlados de forma consistente, alcançando os padrões de qualidade exigidos para o seu uso pretendido e conforme os requisitos de registro (ANVISA, RDC nº 658/2022). Em essência, as BPF abordam os aspectos de design, produção, controle, armazenamento e expedição do produto, focando em prevenir riscos que não podem ser eliminados apenas com testes no produto final.
O surgimento das BPF está historicamente ligado a eventos de saúde pública catastróficos que demonstraram a insuficiência do controle de qualidade reativo. O marco regulatório mais significativo ocorreu em 1962 nos Estados Unidos, após a tragédia da Talidomida, que culminou na aprovação das Kefauver Harris Amendments. Estas emendas exigiram a comprovação de eficácia e segurança pré-comercialização e, crucialmente, tornaram compulsória a aplicação das BPF na produção farmacêutica. No contexto global, a Organização Mundial da Saúde (OMS) desempenha um papel chave ao emitir e atualizar suas diretrizes de BPF, servindo como modelo para diversas agências reguladoras nacionais, incluindo a brasileira.
Os princípios fundamentais das BPF, embora constantemente aprimorados pelas novas tecnologias e diretrizes de gerenciamento de riscos, podem ser resumidos em mandamentos que formam a espinha dorsal da garantia da qualidade (BRASIL, 2022; ICH, 2009). Entre os mais relevantes estão a exigência de Processos Claramente Definidos, que devem ser documentados, validados e revisados sistematicamente para garantir a produção dentro das especificações de qualidade. O Fator Humano é crítico, demandando Qualificação e Treinamento contínuo para o pessoal, com responsabilidades claramente definidas. Além disso, as Instalações e Equipamentos devem ser adequados, projetados para minimizar o risco de contaminação cruzada e facilitar a limpeza e manutenção.
O rigor das BPF também exige o Uso de Matérias-Primas de Qualidade (somente materiais aprovados devem ser utilizados) e uma Documentação Rigorosa (ALCOA+), que é a prova da conformidade, exigindo registro detalhado de todas as etapas e aderência aos princípios de Atribuibilidade, Legibilidade, Contemporaneidade, Originalidade e Exatidão. O Controle da Qualidade (CQ), por sua vez, implementa procedimentos de amostragem, inspeção e testes. Por fim, a Validação é essencial para provar que processos e sistemas levam consistentemente aos resultados esperados, complementada pela Prevenção de Contaminações, Controle de Desvios e Ações Corretivas e Preventivas (CAPA), e pela Autoinspeção e Auditorias periódicas para monitorar o cumprimento das normas (OMS, 2025).
4.1.1. OS COMPONENTES ESSENCIAIS DAS BPF
As Boas Práticas de Fabricação (BPF) estabelecem o ambiente e os controles operacionais que evitam a introdução de impurezas no produto farmacêutico (ANVISA, RDC nº 658/2022). No entanto, o controle de impurezas endógenas, aquelas que se formam a partir da degradação do Insumo Farmacêutico Ativo (IFA), exige um rigor analítico e um conhecimento aprofundado do produto, que é o cerne da RDC nº 964/2025. Esta Resolução não substitui as BPF, mas sim atua como um requisito específico e avançado dentro do escopo do Controle da Qualidade (CQ).
O controle de impurezas de degradação é crítico para a segurança do paciente, visto que impurezas não identificadas ou não qualificadas podem possuir toxicidade ou alterar a eficácia do medicamento. A RDC nº 964/2025 foca nos Estudos de Degradação Forçada (EDF), que são realizados para submeter o IFA a condições extremas (como hidrólise ácida e básica, oxidação, calor e fotólise) para gerar e isolar possíveis produtos de degradação. O objetivo é simular o que pode ocorrer ao longo da vida útil do medicamento e garantir que os métodos analíticos de rotina sejam adequados (stability indicating).
A nova RDC estabelece limites de controle mais estritos, definindo o que deve ser notificado, identificado e, se necessário, qualificado toxicologicamente:
Notificação: O limite a partir do qual uma impureza deve ser detectada e reportada nos estudos de estabilidade.
Identificação: O limite acima do qual a estrutura química da impureza precisa ser determinada.
Qualificação: O limite acima do qual a impureza deve ser submetida a testes de toxicidade para comprovar que não representa risco à segurança do paciente.
A convergência entre BPF e RDC nº 964/2025 é vista na necessidade de Validação de Métodos Analíticos (um princípio fundamental das BPF) para atender aos novos limites. Se a metodologia analítica da indústria não for sensível ou seletiva o suficiente para detectar as impurezas nos novos limites da RDC 964/2025, todo o sistema de controle da qualidade está em não-conformidade.
Dessa forma, a RDC nº 964/2025 funciona como um catalisador para a modernização das BPF, forçando a implementação de tecnologias analíticas mais avançadas (como UPLC, Cromatografia Líquida de Ultra Performance) e a adoção do Gerenciamento de Riscos da Qualidade (ICH Q9), pois as indústrias devem priorizar a avaliação dos riscos de formação de impurezas mais críticas. Esta integração assegura que o sistema de BPF seja não apenas um cumprimento de requisitos, mas um ciclo virtuoso de melhoria contínua e garantia da qualidade do produto. O cumprimento das Boas Práticas de Fabricação é um sistema interdependente, onde a falha em um único componente pode comprometer a qualidade do produto final. A RDC nº 658/2022 da ANVISA estrutura as BPF em componentes essenciais que, quando devidamente gerenciados e integrados, formam o alicerce do Sistema de Qualidade Farmacêutica (SQF).
O Pessoal e o Treinamento são o elo mais crítico, exigindo que todos os colaboradores compreendam seus papéis e responsabilidades no SQF, com programas de treinamento contínuos e documentados. As Instalações e Equipamentos devem ser projetados para evitar contaminação, com equipamentos qualificados (IQ, OQ, PQ) e calibrados periodicamente. A Documentação e Registro é a prova tangível do cumprimento das BPF, devendo ser hierárquica e aderente aos princípios de integridade de dados (ALCOA+). Por fim, o Processo de Produção e Controle envolve a validação de processos e o Controle da Qualidade (CQ), responsável por todas as atividades laboratoriais, desde a amostragem de matérias-primas até a liberação final do produto.
4.2. O NOVO QUADRO REGULATÓO E A RDC N° 964/2025 COM FOCO NO CONTROLE DE IMPUREZAS
O cumprimento das Boas Práticas de Fabricação (BPF) é um sistema interdependente, onde a falha em um único componente pode comprometer a qualidade do produto final. A RDC nº 658/2022 da ANVISA estrutura as BPF em componentes essenciais que, quando devidamente gerenciados e integrados, formam o alicerce do Sistema de Qualidade Farmacêutica (SQF). A interconexão entre estes componentes é vital, sendo que o Gerenciamento de Riscos da Qualidade (ICH Q9) atua como a ferramenta de avaliação e priorização que os otimiza.
4.2.1. O IMPACTO DA RDC N° 964/2025
No contexto desta pesquisa, a RDC nº 964/2025 representa uma regulamentação específica que atua sobre um componente crítico do controle da qualidade dentro do escopo das BPF: o controle de impurezas e produtos de degradação. Ao exigir novos e mais rigorosos critérios para os Estudos de Degradação Forçada (EDF) e definir limites de notificação, identificação e qualificação de impurezas para Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs) sintéticos e semissintéticos, a RDC nº 964/2025 eleva o padrão de exigência analítica no país.
Esta Resolução força a indústria a integrar o conceito de Qualidade por Projeto (Quality by Design – QbD), migrando de um controle reativo para uma compreensão proativa e aprofundada do perfil de degradação do IFA. Isso não só garante a segurança do paciente ao minimizar a exposição a impurezas potencialmente tóxicas, como também alinha a legislação brasileira com as tendências globais de gerenciamento de impurezas, especialmente aquelas definidas pelas diretrizes do International Council for Harmonisation (ICH).
O controle de impurezas de degradação é crítico para a segurança do paciente. A RDC nº 964/2025 estabelece limites de controle mais estritos, definindo o que deve ser Notificado (o limite a partir do qual uma impureza deve ser detectada e reportada), Identificado (o limite acima do qual a estrutura química precisa ser determinada) e Qualificado (o limite acima do qual a impureza deve ser submetida a testes de toxicidade). A convergência entre BPF e RDC nº 964/2025 é vista na necessidade de Validação de Métodos Analíticos (um princípio fundamental das BPF) para garantir que a metodologia analítica da indústria seja sensível e seletiva o suficiente para atender aos novos limites de controle.
4.3. GERENCIAMENTO DE RISCO DA QUALIDADE (GRQ) E QUALIDADE POR PROJETO (QBD)
A excelência em Boas Práticas de Fabricação (BPF) tem evoluído de um sistema baseado em conformidade e inspeção para um modelo preventivo e baseado em ciência, onde o conceito de Qualidade por Projeto (Quality by Design – QbD) e o Gerenciamento de Riscos (GRQ) se tornam centrais.
4.3.1 GERENCIAMENTO DE RISCO DA QUALIDADE (GRQ) INTEGRADO A BPF
A transição de um sistema de qualidade puramente reativo para um modelo proativo é a principal premissa do Gerenciamento de Riscos da Qualidade (GRQ). Este conceito, formalizado pelo guia ICH Q9 (Quality Risk Management), estabelece uma abordagem sistemática para a avaliação, controle, comunicação e revisão de riscos para a qualidade do produto ao longo de seu ciclo de vida (ICH, 2005). O GRQ não é um requisito isolado, mas uma ferramenta intrínseca que deve ser integrada em todos os aspectos das Boas Práticas de Fabricação (BPF).
A integração do GRQ nas BPF é mandatória e direciona a alocação de recursos e esforços para as áreas de maior potencial de dano à qualidade. A essência do ICH Q9 é a tomada de decisão informada. Em vez de tratar todos os requisitos de BPF com o mesmo nível de rigor, a indústria utiliza a análise de risco para Priorizar Recursos, focando investimentos em áreas críticas como sistemas de água ou linhas de produção de alto risco de contaminação cruzada. Além disso, o GRQ é utilizado para Definir a Extensão da Validação e Qualificação, decidindo a profundidade dos testes de Qualificação de Instalação (IQ), Operação (OQ) e Desempenho (PQ) com base no impacto do equipamento no produto. Por fim, a metodologia ajuda a Otimizar a Frequência de Monitoramento, ajustando a periodicidade de calibrações, manutenções preventivas e treinamentos com base no risco associado.
O Processo de Gerenciamento de Risco, estabelecido pelo ICH Q9, é estruturado e geralmente aplicado através de ferramentas como FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) ou HAZOP (Hazard and Operability Study). Este processo é composto por três etapas principais. A primeira é a Avaliação do Risco, que inclui a identificação, análise e avaliação. A segunda etapa é o Controle do Risco, que envolve a redução do risco, com a implementação de medidas preventivas de BPF, e a aceitação do risco residual. Por fim, a Comunicação e Revisão asseguram que o risco seja comunicado entre as partes interessadas e revisado periodicamente. No contexto da RDC nº 964/2025, o GRQ é essencial para avaliar o risco de formação de novas impurezas de degradação sob condições específicas.
4.3.2. QUALIDADE POR PROJETO (QUALITY BY DESIGN – QBD)
O Quality by Design (QbD) é uma abordagem sistemática para o desenvolvimento de produtos e processos, que começa com objetivos predefinidos e enfatiza a compreensão do produto e do processo, juntamente com o controle do processo, baseada em ciência e Gerenciamento de Riscos da Qualidade (ICH Q8, 2009). Ao contrário da abordagem tradicional, onde a qualidade é verificada por meio de testes extensivos no final do processo, o QbD busca incorporar a qualidade em todas as etapas de desenvolvimento e produção.
Os elementos-chave do QbD incluem o Perfil de Qualidade Alvo do Produto (QTPP), os Atributos Críticos de Qualidade (CQA), os Parâmetros Críticos do Processo (CPP) e o Espaço de Design (Design Space). A integração do QbD com a RDC nº 964/2025 é evidente na necessidade de entender a fundo o perfil de degradação do Insumo Farmacêutico Ativo (IFA). Somente por meio de um entendimento robusto do Design Space é possível prever e controlar a formação de impurezas, garantindo que o produto permaneça seguro e eficaz.
4.4. DIGITALIZAÇÃO, TECNOLOGIA ANALÍTICA E INTEGRIDADE DE DADOS (ALCOA+)
O conceito da Indústria 4.0 representa a fusão de tecnologias digitais, físicas e biológicas, e está transformando radicalmente o setor farmacêutico, impactando diretamente o escopo das Boas Práticas de Fabricação (BPF). A digitalização dos processos de fabricação e controle não visa apenas a automação, mas sim a criação de um ecossistema inteligente, interligado e transparente, onde os dados são o principal ativo para a tomada de decisão em tempo real.
4.4.1. DESAFIOS DE IMPLEMENTAÇÃO E IMPACTO NA EFICIÊNCIA OPERACIONAL
A Indústria Farmacêutica utiliza diversas tecnologias para otimizar o Sistema de Qualidade Farmacêutica (SQF). A utilização de Sistemas Ciber-Físicos e Automação Avançada (como a robótica em áreas estéreis) reduz a intervenção humana, minimizando a contaminação e o erro operacional – falhas que são o foco primário das BPF (ANVISA, RDC nº 658/2022). A Inteligência Artificial (IA) e o Aprendizado de Máquina (Machine Learning) podem ser aplicados para analisar grandes volumes de dados, identificando padrões e anomalias que permitem uma manutenção preditiva e a otimização de parâmetros de processo, reforçando o conceito de QbD. Além disso, o Blockchain e Rastreabilidade oferecem um registro distribuído e imutável que pode rastrear o histórico de produção do lote, reforçando a rastreabilidade e a autenticidade, um requisito de segurança essencial das BPF.
O Process Analytical Technology (PAT) é uma ferramenta fundamental para a implementação bem-sucedida do QbD. O PAT é definido como um sistema para projetar, analisar e controlar a fabricação de medicamentos, medindo atributos críticos de qualidade e desempenho (CQAs) das matérias-primas e dos processos in-process para garantir a qualidade do produto final. O PAT se baseia no monitoramento e controle em tempo real (ou quase em tempo real) por meio do uso de sensores analíticos (como espectroscopia NIR ou Raman) integrados diretamente no fluxo de produção. O objetivo do PAT nas BPF é a Redução de Variabilidade e a Liberação em Tempo Real (Real-Time Release), que permite que o produto seja liberado para comercialização com base em dados de processo e CQ em tempo real, reduzindo a necessidade de testes demorados no produto acabado.
4.4.2. O FOCO CRÍTICO NA INTEGRIDADE DE DADOS
Com a migração de registros físicos para sistemas eletrônicos, a Integridade de Dados (Data Integrity) tornou-se um dos requisitos mais críticos e inspecionados pelas agências reguladoras (FDA, EMA e ANVISA). O conceito de BPF digital exige que todos os dados gerados (seja por um equipamento de laboratório ou um sistema ERP) adiram aos princípios ALCOA+: Atribuível, Legível, Contemporâneo, Original, Exato e com requisitos adicionais de Integridade, Completude, Consistência e Disponibilidade. O não-cumprimento dos requisitos de ALCOA+ em sistemas que geram dados de qualidade (como cromatógrafos utilizados para a análise de impurezas da RDC nº 964/2025) pode levar à não-conformidade regulatória e questionamentos sobre a validade do lote, evidenciando a interdependência entre tecnologia, BPF e legislação.
4.5. IMPACTO OPERACIONAL, COMPETITIVIDADE E HARMONIZAÇÃO GLOBAL
A implementação e a manutenção das Boas Práticas de Fabricação, especialmente em face das novas e rigorosas regulamentações como a RDC nº 964/2025, impõem desafios significativos que, se superados, resultam em um impacto direto na eficiência operacional e na competitividade da indústria.
4.5.1. DESAFIOS DE IMPLEMENTAÇÃO
Os obstáculos são, em grande parte, financeiros e culturais. O principal desafio reside na necessidade de investimentos substanciais em três frentes principais. Em primeiro lugar, a Tecnologia Analítica, pois a RDC nº 964/2025 exige metodologias analíticas com maior seletividade e sensibilidade, compelindo a migração para plataformas como o UPLC e a modernização dos laboratórios de Controle de Qualidade. Em segundo lugar, a Qualificação de Pessoal, visto que a complexidade crescente do Gerenciamento de Riscos (ICH Q9) e das novas tecnologias (PAT, Digitalização) demanda programas de treinamento contínuos e robustos para desenvolver uma cultura de qualidade proativa. Por fim, a Integridade de Dados (ALCOA+) é um desafio, uma vez que a transição para sistemas digitais de documentação e registro exige a validação e manutenção de softwares e hardwares que garantam a rastreabilidade e integridade das informações, representando um alto custo inicial e de manutenção.
4.5.2. IMPACTO NA EFICIÊNCIA OPERACIONAL E COMPETITIVIDADE
Embora as BPF e o GRQ demandem investimento inicial, o impacto a longo prazo na eficiência operacional é inegavelmente positivo. A qualidade deixa de ser um custo e se torna um fator de competitividade (ICH Q10, 2009).
A plena adoção das BPF avançadas e do GRQ (ICH Q9) gera benefícios operacionais de longo prazo que justificam o investimento. Um dos principais é a Redução de Desvios e Retrabalho, pois a aplicação proativa do GRQ identifica e mitiga falhas no processo antes que resultem em desvios de lote ou scraps, diminuindo o tempo e o custo associados à investigação e correção de não-conformidades. Outro impacto positivo é a Otimização do Lançamento de Lotes. Processos validados e controlados por risco aumentam a confiança na qualidade do produto, permitindo, em alguns casos, a redução do número de testes de CQ (Real Time Release Testing), o que acelera o tempo de liberação do lote para o mercado. Por último, o resultado é a Maior Competitividade, uma vez que a conformidade com normas rigorosas (RDC 964/2025) e a implementação de guias globais (ICH Q9 e QbD) conferem à indústria brasileira a maturidade necessária para exportar e competir em mercados altamente regulados.
4.5.3. HARMONIZAÇÃO GLOBAL E SUSTENTABILIDADE
A excelência em Boas Práticas de Fabricação (BPF) é, na sua essência, um esforço de harmonização global. A indústria farmacêutica opera em escala internacional, e o alinhamento das normas nacionais com os guias internacionais é crucial para a exportação, importação e, principalmente, para garantir que um medicamento produzido em qualquer lugar do mundo atenda aos mesmos padrões de qualidade e segurança (ICH, 2009). A excelência em Boas Práticas de Fabricação (BPF) é, na sua essência, um esforço de harmonização global. O International Council for Harmonisation (ICH) é a força motriz por trás da convergência regulatória, criando guias como o ICH Q9 (Gerenciamento de Riscos) e o ICH Q8 (Quality by Design). A adesão da ANVISA a esses guias facilita o reconhecimento mútuo de inspeções e certificações entre países, sendo vital para a competitividade da indústria brasileira. A própria RDC nº 964/2025 está em consonância com os princípios de segurança e notificação definidos nos guias do ICH, reforçando o compromisso com a qualidade global.
Recentemente, as BPF têm expandido seu escopo para integrar considerações ambientais e de sustentabilidade, reconhecendo o impacto da fabricação farmacêutica no meio ambiente. A sustentabilidade na BPF abrange a Gestão de Resíduos e Efluentes (controlando a destinação de resíduos perigosos para evitar poluição ambiental) e a Eficiência de Processos (Green Chemistry). Ferramentas como o PAT, ao otimizar o uso de solventes e reduzir o número de testes laboratoriais (que geram resíduos), contribuem diretamente para práticas de Green Chemistry e sustentabilidade dentro das BPF. Ao abraçar a harmonização global e a sustentabilidade, as BPF evoluem de um mero conjunto de regras para um sistema de excelência que engloba a segurança do paciente, a responsabilidade ambiental e a competitividade industrial.
5. O DESAFIO ANALÍTICO DE BPF E A RDC N° 964/2025
A RDC nº 964/2025 impõe uma mudança de paradigma, elevando o nível de exigência analítica dentro do Controle da Qualidade (CQ), um componente essencial das BPF. A exigência de critérios mais rigorosos para os Estudos de Degradação Forçada (EDF) confronta diretamente a capacidade dos métodos analíticos atuais em muitas indústrias.
Conforme discutido no tópico 4.1.3, o cerne da BPF é a validação de métodos que sejam stability indicating (indicativos de estabilidade). A nova RDC, ao diminuir os limites de notificação, identificação e qualificação de impurezas de degradação, torna obsoletas as metodologias menos sensíveis. O desafio reside em:
Necessidade de Tecnologia: Migrar de métodos como a Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) para a Cromatografia Líquida de Ultra Performance (UPLC), que oferece maior resolução e sensibilidade para detectar impurezas em níveis de traço (conforme 4.3.1 – PAT).
Validação e Qualificação: Cada novo método analítico desenvolvido para atender à RDC nº 964/2025 deve ser exaustivamente validado (seletividade, exatidão, precisão) e o equipamento utilizado (UPLC, espectrômetros) deve ser qualificado (IQ, OQ, PQ), conforme o princípio de BPF sobre instalações e equipamentos (4.2.1.2).
Conclusão Parcial: O desafio analítico é o mais direto e imediato. Ele comprova que a RDC nº 964/2025 atua como um catalisador para a modernização tecnológica, exigindo um padrão de BPF analítica alinhado aos guias ICH.
5.1. O DESAFIO OPERACIONAL E O GERENCIAMENTO DE RISCO (ICH Q9)
A conformidade com a RDC nº 964/2025 não é apenas um problema de laboratório, mas um desafio operacional que exige a integração plena do Gerenciamento de Riscos da Qualidade (GRQ – ICH Q9), conforme detalhado no tópico 4.2.2.
O GRQ deve ser utilizado proativamente para avaliar as áreas de maior risco de formação de impurezas, ligando o laboratório à produção:
Priorização de Investimentos: O risco de compliance associado à RDC nº 964/2025 deve ser priorizado no GRQ. Empresas devem usar o FMEA para avaliar os parâmetros críticos do processo (CPP) que podem levar à degradação do IFA (ex: temperatura de secagem, tempo de mistura, pH da formulação), e implementar controles de BPF mais robustos nessas etapas.
Decisão e Controle: A análise de risco deve informar, por exemplo, se um determinado processo de BPF é capaz de suportar as novas exigências sem gerar impurezas acima dos limites estabelecidos na RDC 964/2025. Se o risco for alto, o controle de BPF (procedimentos, equipamentos) deve ser alterado ou o processo revalidado.
Conclusão Parcial: A RDC nº 964/2025 força o amadurecimento do Sistema de Qualidade. A simples conformidade com as BPF operacionais básicas não é mais suficiente; é necessária a excelência proativa ditada pelo ICH Q9 para mitigar o risco de impurezas, transformando o sistema de qualidade em um ativo estratégico (4.2.3).
5.2. VALIDAÇÃO DA HIPOTESE E O FUTURO DA QUALIDADE
A análise dos achados da revisão bibliográfica permite a validação da hipótese de pesquisa: “A implementação da RDC nº 964/2025 exige que as indústrias farmacêuticas modernizem os métodos analíticos e fortaleçam o Sistema de Gerenciamento de Riscos (ICH Q9), garantindo a conformidade regulatória e otimizando a eficiência operacional das Boas Práticas de Fabricação.”
Os elementos da Fundamentação Teórica comprovam a hipótese:
Modernização Analítica: A exigência de controle de impurezas de degradação em níveis de traço (RDC 964/2025) torna obrigatória a adoção de tecnologias analíticas avançadas (PAT/UPLC), caracterizando a modernização dos métodos.
Fortalecimento do GRQ: O desafio de gerenciar o risco de formação de impurezas sob as novas diretrizes regulatórias exige a aplicação mais rigorosa e sistemática das ferramentas do ICH Q9 para priorizar o controle de processo e o monitoramento, fortalecendo o SQF.
Otimização da Eficiência: Conforme o tópico 4.3.2 (Digitalização), a modernização induzida pela RDC nº 964/2025 leva à adoção de tecnologias de Indústria 4.0 e QbD, que, embora exijam investimento (4.2.3), resultam em processos mais robustos, menor reprocesso e maior competitividade global (4.3.3).
Portanto, a RDC nº 964/2025 atua como um motor regulatório que empurra a indústria brasileira para a excelência em BPF, alinhando-a aos padrões globais de QbD e integridade de dados (ALCOA+), e consolidando um sistema de qualidade centrado no risco e na segurança do paciente.
6. CONCLUSÃO
A presente Revisão Bibliográfica teve como objetivo principal analisar os desafios analíticos, operacionais e regulatórios impostos pela RDC nº 964/2025 no contexto da implementação e gestão das Boas Práticas de Fabricação (BPF) na indústria farmacêutica brasileira, considerando a integração com o Gerenciamento de Riscos da Qualidade (ICH Q9).
Os resultados da revisão demonstram que a hipótese de pesquisa foi validada: a RDC nº 964/2025 funciona como um motor regulatório que exige a modernização dos métodos analíticos e o fortalecimento do Sistema de Gerenciamento de Riscos.
Respostas ao Problema de Pesquisa:
- Desafios Analíticos: O principal desafio analítico é a necessidade de migração tecnológica. O estabelecimento de novos limites para notificação, identificação e qualificação de impurezas de degradação exige o abandono de técnicas analíticas tradicionais em favor de plataformas de alta resolução e sensibilidade, como o UPLC, alinhando o Controle da Qualidade (CQ) brasileiro com o conceito de Process Analytical Technology (PAT) e as diretrizes globais do ICH.
- Desafios Operacionais e o GRQ: No âmbito operacional, o desafio reside na integração proativa e sistemática do Gerenciamento de Riscos da Qualidade (ICH Q9). As empresas são obrigadas a utilizar ferramentas como o FMEA para reavaliar os Parâmetros Críticos do Processo (CPP) e priorizar controles de BPF que minimizem a formação de impurezas, exigindo maior rigor na validação de processos e sistemas informatizados (Integridade de Dados – ALCOA+).
- Desafios Regulatórios: A RDC nº 964/2025 reforça a tendência de harmonização regulatória. Ao focar em um aspecto específico do ciclo de vida do medicamento, ela aprofunda o rigor das BPF e exige a adoção de conceitos avançados como o Quality by Design (QbD), transformando a conformidade em um fator de competitividade global.
Em suma, a nova regulamentação transcende a esfera do laboratório de controle, consolidando um Sistema de Qualidade Farmacêutica (SQF) onde o risco (ICH Q9) é o princípio orientador, e a tecnologia (Indústria 4.0/PAT) é o meio para alcançar a excelência nas BPF. Este processo, embora exija alto investimento inicial, resulta em maior eficiência operacional, redução de scraps e garantia superior da segurança e eficácia do medicamento para o paciente.
7. REFERÊNCIAS
AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 658, de 30 de março de 2022. Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 31 mar. 2022. Disponível em: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/resolucao-de-diretoria-colegiada-rdc-n-658-de-30-demarco-de-2022-387063462. Acesso em: 29 nov. 2025.
AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 964, de 20 de fevereiro de 2025. Estabelece os requisitos gerais para a realização dos Estudos de Degradação Forçada em medicamentos contendo insumos farmacêuticos ativos sintéticos e semissintéticos e define os parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 24 fev. 2025. Disponível em: https://saude.es.gov.br/Media/sesa/Legisla%C3%A7%C3%A3o/Outros/Resolu%C3%A7%C3%A3o%20da%20Diretoria%20Colegiada%20-%20RDC%20n%C2%BA%20964,%20de%2020_02_2025.pdf. Acesso em: 20 nov. 2025.
INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE (ICH). Q8(R2): Pharmaceutical Development. Genebra: ICH, 2009. Disponível em: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q8r2pharmaceutical-development. Acesso em: 10 nov. 2025.
INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE (ICH). Q9: Quality Risk Management. Genebra: ICH, 2005. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/ichq9-quality-risk-management-scientific-guideline. Acesso em: 5 nov. 2025.
INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE (ICH). Q10: Pharmaceutical Quality System. Genebra: ICH, 2009. Disponível em: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q10pharmaceutical-quality-system. Acesso em: 20 nov. 2025.