NEUROFILAMENT LIGHT CHAIN AS A SERUM BIOMARKER OF SUBCLINICAL AXONAL DAMAGE IN INFLAMMATORY AND DEGENERATIVE NEUROLOGICAL DISEASES: A SYSTEMATIC REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ch10202602222244
Jorge Eberson de Oliveira Santana; Hélio Vinicius Santos Lima; João Gabriel Pereira Luna; Maria Clara Pereira de Morais; Maria Eduarda Ferreira Silva; Maria Gabriella Cavalcante de Lima; Maria Letícia Facundo de Matos; Maria Rita Sousa Lima; Maria Tereza Batista Lacerda; Thaís Dantas Nunes; Varna Maria Peixoto Rocha; Wiliany Santos da Silva
Resumo
Introdução: O neurofilamento de cadeia leve (NfL) destaca-se como biomarcador sérico emergente de dano axonal, com potencial aplicação em doenças neurológicas inflamatórias e degenerativas, especialmente na detecção de atividade estrutural subclínica. Objetivo: Analisar criticamente as evidências recentes sobre o NfL como marcador de lesão neuroaxonal subclínica, integrando seus fundamentos fisiopatológicos, valor prognóstico e aplicabilidade clínica. Métodos: Realizou-se revisão sistemática da literatura conforme as diretrizes PRISMA 2020, incluindo vinte artigos completos publicados nos últimos cinco anos e indexados no PubMed, selecionados por critérios rigorosos de elegibilidade. Resultados: A síntese dos estudos demonstra que o NfL sérico reflete consistentemente a intensidade de ruptura axonal, independentemente da etiologia, apresentando utilidade superior na estratificação prognóstica, monitorização longitudinal e avaliação farmacodinâmica. Medições seriadas ajustadas por idade ampliam significativamente sua acurácia interpretativa, permitindo identificação precoce de progressão estrutural antes da consolidação fenotípica, enquanto o uso isolado para diagnóstico mostra desempenho limitado. Conclusão: O NfL configura-se como biomarcador quantitativo transversal de integridade axonal, cuja incorporação clínica depende de padronização analítica, integração multimodal e definição explícita do contexto de uso.
Palavras-chave: Neurofilamento de cadeia leve. Biomarcadores séricos. Dano axonal subclínico. Doenças neurológicas. Revisão sistemática.
1 INTRODUÇÃO
As doenças neurológicas degenerativas e inflamatórias representam uma das principais causas de incapacidade progressiva no mundo, caracterizando-se por processos contínuos de perda neuronal e axonal que frequentemente se iniciam de forma silenciosa, precedendo em anos o aparecimento de manifestações clínicas evidentes. Essa dissociação temporal entre dano estrutural e expressão sintomática limita estratégias de diagnóstico precoce, monitoramento objetivo da atividade da doença e avaliação de resposta terapêutica, criando uma lacuna relevante entre a fisiopatologia subjacente e a prática clínica cotidiana. Nesse contexto, a busca por biomarcadores capazes de refletir de maneira sensível o dano neuroaxonal subclínico tornou-se prioridade nas últimas décadas, especialmente diante das limitações dos métodos convencionais de avaliação neurológica e neuroimagem em captar lesões microscópicas ou difusas em fases iniciais (TURNER, THOMPSON & TEUNISSEN, 2025).
Entre os candidatos emergentes, o neurofilamento de cadeia leve (NfL) destaca-se por integrar o citoesqueleto axonal e ser liberado para os fluidos biológicos em resposta direta à ruptura da integridade neuronal. Essa característica confere ao NfL um caráter transversal como marcador de injúria axonal, independentemente da etiologia específica, permitindo sua detecção tanto no líquido cefalorraquidiano quanto na circulação periférica. Entretanto, a interpretação clínica desse biomarcador é condicionada por fatores biológicos e técnicos, incluindo envelhecimento, metabolismo periférico e heterogeneidade analítica, o que exige abordagem contextualizada para sua aplicação em diferentes cenários neurológicos (COPPENS et al., 2023).
Para fins desta revisão, definiu-se dano axonal subclínico como a presença de elevação sérica do neurofilamento de cadeia leve (sNfL) associada a evidências estruturais ou funcionais de atividade neurodegenerativa ou inflamatória (como progressão radiológica, atrofia cerebral, surgimento de novas lesões em ressonância magnética ou declínio biométrico), na ausência de manifestação clínica evidente, incluindo surtos neurológicos, piora sustentada de escalas funcionais ou agravamento sintomático perceptível durante o período de acompanhamento.
O desenvolvimento de plataformas ultrassensíveis possibilitou a transposição do NfL do compartimento liquórico para o sangue, ampliando substancialmente sua viabilidade operacional e potencial de uso longitudinal. Ensaios baseados em single molecule array e tecnologias correlatas permitem quantificação precisa em amostras séricas, favorecendo monitoramento minimamente invasivo da atividade neuroaxonal. Contudo, persistem desafios relevantes relacionados à padronização interplataformas, definição do mensurando e ausência de consensos internacionais sobre limites interpretativos, fatores que ainda restringem sua incorporação sistemática na prática assistencial fora de ambientes especializados (LA CIVITA et al., 2025).
Adicionalmente, a concentração sérica de NfL apresenta variação significativa ao longo do envelhecimento, com elevação progressiva mesmo em indivíduos sem diagnóstico neurológico formal, o que impõe a necessidade de valores de referência ajustados por faixa etária. Modelos percentílicos recentes demonstram correlação consistente entre níveis séricos e liquóricos, além de sugerirem abordagens bicompartimentais capazes de auxiliar na distinção entre degeneração axonal central e periférica. Esses avanços fornecem base quantitativa para reduzir ambiguidades diagnósticas, mas também evidenciam a complexidade inerente à interpretação isolada do biomarcador (HALBGEBAUER et al., 2025).
No âmbito das doenças neuroinflamatórias, particularmente da esclerose múltipla, o NfL vem sendo investigado como marcador sensível de atividade axonal silenciosa, associando-se a progressão clínica, surgimento de novas lesões em neuroimagem e declínio funcional. Evidências consolidadas indicam que elevações séricas podem preceder manifestações clínicas evidentes, refletindo processos patológicos subjacentes não captados por métricas tradicionais. Tal característica sustenta seu potencial como ferramenta complementar na estratificação de risco e no acompanhamento da atividade da doença, embora ainda careça de integração padronizada aos fluxos assistenciais (FREEDMAN et al., 2025).
Apesar do crescimento exponencial da literatura, observa-se heterogeneidade substancial quanto aos contextos de uso do NfL, abrangendo aplicações diagnósticas, prognósticas, farmacodinâmicas e exploratórias. A ausência de critérios uniformes de laudo, pontos de corte dependentes de indicação e protocolos harmonizados de coleta e análise limita a comparabilidade entre estudos e dificulta a tradução direta dos achados para decisões clínicas individuais. Assim, o problema central não reside na sensibilidade biológica do NfL, mas na operacionalização de seu uso como marcador de dano axonal subclínico em doenças neurológicas de curso degenerativo e inflamatório, particularmente em cenários nos quais a lesão estrutural antecede sintomas detectáveis (DELABY et al., 2025).
Diante desse panorama, justifica-se a realização do presente estudo, uma vez que a consolidação conceitual e clínica do NfL como biomarcador sérico de dano axonal subclínico possui implicações diretas para diagnóstico precoce, monitoramento longitudinal e avaliação de resposta terapêutica, com potencial impacto na redução da progressão funcional e na individualização do cuidado em pacientes neurológicos. Do ponto de vista teórico, a análise integrada dos determinantes biológicos, analíticos e clínicos do NfL contribui para a compreensão dos mecanismos de neurodegeneração silenciosa; sob a perspectiva prática, pode subsidiar estratégias mais precisas de acompanhamento e tomada de decisão clínica em doenças de alta carga social e econômica (STERN et al., 2025).
Assim, o objetivo geral deste trabalho é analisar criticamente o neurofilamento de cadeia leve como biomarcador sérico de dano axonal subclínico em doenças neurológicas degenerativas e inflamatórias. Como objetivos específicos, pretende-se: (i) descrever os fundamentos biológicos e analíticos que sustentam o uso do NfL como marcador de injúria axonal; (ii) sintetizar as evidências clínicas disponíveis acerca de sua aplicabilidade em contextos degenerativos e inflamatórios; e (iii) discutir as limitações atuais e perspectivas futuras para sua incorporação na prática assistencial. Dessa forma, busca-se delimitar o papel do NfL no cenário contemporâneo da neurologia translacional, estabelecendo o objeto de estudo desta pesquisa.
2 REVISÃO DA LITERATURA
O NfL é um componente estrutural do citoesqueleto axonal cuja liberação para o meio extracelular ocorre após ruptura da integridade neuronal, sendo detectável em fluidos biológicos como marcador quantitativo de dano neuroaxonal. A literatura demonstra que o NfL circulante corresponde a fragmentos proteolíticos derivados da degradação axonal, cuja detecção depende de epítopos reconhecidos por ensaios imunológicos. Essa característica impõe desafios metrológicos, incluindo definição do mensurando, comutabilidade entre plataformas e necessidade de materiais de referência padronizados, sob risco de variabilidade interlaboratorial comprometer a aplicabilidade clínica. A consolidação do NfL como biomarcador sérico, portanto, exige harmonização analítica e definição operacional precisa do que está sendo medido. (COPPENS et al., 2023).
A transição do NfL do líquido cefalorraquidiano para o sangue periférico foi viabilizada por ensaios ultrassensíveis, ampliando a possibilidade de monitoramento longitudinal não invasivo. Entretanto, a literatura ressalta que a interpretação clínica do NfL sérico é condicionada por variáveis pré-analíticas e biológicas, como idade e função renal, além de depender do contexto de uso – diagnóstico, prognóstico ou monitoramento terapêutico. Em populações idosas, elevações fisiológicas podem reduzir especificidade; em doenças de progressão lenta, níveis moderadamente elevados podem limitar sensibilidade. Assim, o NfL é descrito como marcador dependente de probabilidade pré-teste e finalidade clínica definida. (TURNER, THOMPSON & TEUNISSEN, 2025).
A necessidade de valores de referência ajustados por idade constitui etapa fundamental para interpretação clínica robusta. Estudos com amostras amplas demonstram aumento progressivo e não linear do NfL sérico ao longo das décadas de vida, com correlação significativa entre compartimentos sérico e liquórico. A modelagem percentílica e a proposta de abordagem bicompartimental fornecem base para distinguir padrões compatíveis com origem central ou periférica do dano axonal, reduzindo ambiguidades diagnósticas em cenários de sobreposição clínica. Esses achados estruturam a base quantitativa para aplicação do biomarcador em populações heterogêneas. (HALBGEBAUER et al., 2025).
Na esclerose múltipla, o NfL sérico associa-se a atividade inflamatória e risco de progressão clínica, correlacionando-se com desfechos funcionais e parâmetros de neuroimagem. Evidências sintetizadas indicam que elevações do biomarcador podem refletir dano axonal subjacente mesmo na ausência de exacerbações clínicas evidentes, sustentando seu uso como indicador de atividade subclínica. Contudo, a literatura aponta heterogeneidade metodológica entre estudos e ausência de protocolos padronizados para incorporação sistemática na prática clínica, o que limita sua aplicação universal. (FREEDMAN et al., 2025).
Em fases iniciais do espectro desmielinizante, níveis séricos de NfL apresentam associação com atividade futura da doença, sugerindo potencial utilidade prognóstica. Dados indicam que elevações precoces podem integrar modelos de estratificação de risco em pacientes com síndrome clinicamente isolada, especialmente quando combinadas a parâmetros clínicos e radiológicos. Essa perspectiva reforça o conceito de dano axonal subclínico mensurável antes da consolidação fenotípica da doença. (KLYSCZ et al., 2025).
A literatura também descreve o uso do NfL em doenças neurodegenerativas de progressão mais lenta, nas quais o biomarcador se relaciona à dinâmica de deterioração funcional mais do que à etiologia específica. Em parkinsonismo, níveis séricos apresentam associação com fenótipo clínico e declínio subsequente, sugerindo utilidade prognóstica complementar. Entretanto, a sobreposição com elevação relacionada à idade impõe interpretação cautelosa e reforça a necessidade de integração com dados clínicos estruturados. (BUHMANN; MAGNUS; CHOE, 2023).
No sistema nervoso periférico, o NfL sérico demonstra elevação em neuropatias inflamatórias com dano axonal ativo, apresentando potencial para apoiar decisões clínicas em contextos selecionados. A literatura indica que a redução dos níveis pode acompanhar resposta terapêutica, configurando possível aplicação como marcador de atividade biológica. Contudo, a sobreposição de valores entre diferentes condições limita sua utilização isolada como ferramenta diagnóstica. (KARAM, 2026).
Em neuropatia induzida por quimioterapia, o NfL sérico eleva-se em associação com gravidade clínica e tipo de agente neurotóxico, especialmente taxanos. Embora nem sempre anteceda o aparecimento de sintomas, o biomarcador fornece medida objetiva de dano axonal estabelecido e pode ser ajustado por idade para interpretação mais precisa. Esses dados delimitam seu papel como indicador de lesão estrutural, mais do que como marcador universal de predição precoce. (SMYTH et al., 2026).
A consolidação translacional do NfL é evidenciada pelo crescimento de seu uso em ensaios clínicos e submissões regulatórias, predominantemente como biomarcador farmacodinâmico. Análises recentes demonstram expansão significativa de sua incorporação em protocolos terapêuticos, com correlação entre variações do biomarcador e exposição a intervenções específicas. Entretanto, a literatura ressalta que sua validação como desfecho substituto depende de comprovação consistente de associação com desfechos clínicos relevantes no contexto de uso definido. (STERN et al., 2025).
Finalmente, levantamentos internacionais apontam heterogeneidade global nas práticas de dosagem e reporte do NfL, incluindo diferenças em plataformas analíticas, definição de cut offs e critérios interpretativos. Essa variabilidade compromete comparabilidade entre centros e evidencia a necessidade de harmonização técnica e clínica para que o biomarcador possa ser incorporado de forma segura e reprodutível na prática assistencial. A padronização é, portanto, condição estrutural para que o NfL transite de marcador promissor para ferramenta clínica consolidada em doenças neurológicas degenerativas e inflamatórias. (DELABY et al., 2025).
3 METODOLOGIA
Este estudo caracteriza-se como uma revisão sistemática da literatura conduzida de acordo com as diretrizes PRISMA 2020, com o objetivo de sintetizar criticamente as evidências disponíveis acerca do neurofilamento de cadeia leve (NfL) sérico como biomarcador de dano axonal subclínico em doenças neurológicas degenerativas e inflamatórias. A pergunta de pesquisa foi estruturada previamente segundo o modelo PICO, considerando como população indivíduos com condições neurológicas degenerativas e/ou inflamatórias; como exposição a dosagem de NfL em sangue periférico (soro ou plasma); como comparadores grupos controles, subgrupos clínicos ou avaliações longitudinais intraindividuais; e como desfechos indicadores de dano axonal subclínico, atividade da doença, progressão funcional ou resposta terapêutica.
A estratégia de busca foi delineada para identificar estudos originais e revisões sistemáticas publicados nos últimos cinco anos, empregando as bases PubMed/MEDLINE como fonte primária de recuperação de registros, complementada por busca manual nas listas de referências dos artigos selecionados. Foram utilizados descritores controlados MeSH e termos livres combinados por operadores booleanos, incluindo “Neurofilament Light Chain”, “NfL”, “serum”, “plasma”, “axonal damage”, “subclinical”, “neurodegenerative diseases” e “inflammatory neurological disorders”. As buscas foram realizadas sem restrição de idioma inicial, porém apenas estudos com texto completo disponível foram considerados elegíveis. Todos os registros recuperados foram exportados para gerenciador bibliográfico, onde duplicatas foram identificadas e removidas antes do início do processo de triagem.
A busca bibliográfica foi conduzida na base PubMed/MEDLINE em 10 de fevereiro de 2026, utilizando a seguinte estratégia estruturada de descritores MeSH e termos livres: (“Neurofilament Light Chain”[MeSH] OR “neurofilament light” OR NfL OR sNfL) AND (serum OR plasma OR blood) AND (subclinical OR “disease activity” OR progression OR neurodegeneration OR inflammation) Foram aplicados filtros para publicações em humanos, com texto completo disponível e publicadas nos últimos cinco anos. A busca foi complementada por rastreamento manual das referências dos estudos elegíveis.
Foram incluídos estudos originais observacionais ou experimentais (coortes prospectivas ou retrospectivas, ensaios clínicos e estudos longitudinais) que avaliaram níveis séricos ou plasmáticos de NfL em doenças neurológicas inflamatórias ou degenerativas, com correlação com marcadores estruturais, funcionais ou prognósticos de dano axonal. Foram elegíveis apenas estudos envolvendo população adulta humana.Foram excluídos relatos de caso, séries de casos com menos de dez participantes, estudos exclusivamente em modelos animais ou in vitro, artigos sem acesso ao texto completo, publicações duplicadas e trabalhos que não apresentaram associação entre NfL e desfechos clínicos ou radiológicos relevantes.
A seleção dos estudos ocorreu em duas etapas independentes. Na primeira, títulos e resumos foram avaliados quanto à pertinência ao tema e aos critérios de inclusão. Na segunda, os textos completos foram analisados integralmente para confirmação de elegibilidade. Foram incluídos estudos observacionais, ensaios clínicos, coortes longitudinais e revisões sistemáticas que abordassem a dosagem de NfL em sangue e sua associação com dano axonal, atividade subclínica, progressão ou resposta terapêutica em doenças neurológicas degenerativas ou inflamatórias. Foram excluídos relatos de caso isolados, estudos exclusivamente experimentais em modelos animais, trabalhos sem dosagem sérica ou plasmática de NfL, artigos sem acesso ao texto completo e publicações não indexadas. Divergências na seleção foram resolvidas por consenso após releitura conjunta.
A qualidade metodológica e o risco de viés dos estudos observacionais foram avaliados utilizando a Newcastle–Ottawa Scale, enquanto ensaios clínicos foram analisados segundo a ferramenta Cochrane Risk of Bias 2.0. De forma geral, os estudos incluídos apresentaram risco de viés baixo a moderado, principalmente relacionado à heterogeneidade dos métodos de dosagem do NfL e à variabilidade dos desfechos clínicos empregados.
A população do estudo correspondeu ao conjunto de artigos elegíveis, constituindo o universo da pesquisa, enquanto a amostra final foi formada pelos trabalhos que preencheram todos os critérios de inclusão após leitura integral. Para cada artigo incluído, procedeu-se à extração sistemática de dados por meio de formulário padronizado, contemplando informações sobre desenho do estudo, características da população, método de dosagem do NfL, matriz biológica utilizada, comparadores, desfechos avaliados e principais achados. A extração foi realizada de forma independente e posteriormente consolidada, assegurando consistência e completude das informações.
A avaliação da qualidade metodológica e do risco de viés foi conduzida de acordo com o tipo de delineamento de cada estudo, utilizando instrumentos apropriados para estudos observacionais e ensaios clínicos, considerando domínios como seleção da amostra, mensuração da exposição, completude dos dados e clareza na definição dos desfechos. Embora não tenha sido realizada metanálise quantitativa devido à heterogeneidade dos desenhos, populações e métodos analíticos, procedeu-se à síntese narrativa estruturada, priorizando a integração conceitual dos resultados, a identificação de padrões recorrentes e a delimitação de lacunas do conhecimento.
Os dados extraídos foram organizados em planilhas eletrônicas e analisados qualitativamente, com ênfase na relação entre níveis séricos de NfL e evidências de dano axonal subclínico, progressão clínica ou resposta terapêutica. A síntese dos achados foi construída de forma comparativa, respeitando as particularidades metodológicas de cada estudo e evitando sobreposição interpretativa, sendo cada trabalho tratado como unidade analítica independente na revisão. O fluxo de identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos estudos foi documentado conforme o diagrama PRISMA 2020, garantindo transparência e reprodutibilidade do processo.
Essa abordagem metodológica foi adotada com o propósito de fornecer base teórica consistente e replicável para a compreensão do papel do NfL sérico como biomarcador de dano axonal subclínico, assegurando rigor na seleção das evidências, clareza nos procedimentos de extração e análise, e fidelidade aos princípios da revisão sistemática contemporânea.
4 RESULTADOS E DISCUSSÕES
Os vinte estudos incluídos compreenderam principalmente coortes longitudinais envolvendo esclerose múltipla, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e outras condições neurodegenerativas. De forma consistente, níveis elevados de sNfL associaram-se a maior carga lesional, progressão de atrofia cerebral, pior desempenho funcional ao longo do acompanhamento e maior risco de evolução clínica, mesmo na ausência de exacerbações sintomáticas evidentes. Esses achados sustentam o papel do NfL sérico como marcador sensível de atividade neuroaxonal subclínica e progressão estrutural.
Coppens et al. (2023) demonstraram que a implementação clínica do NfL sanguíneo depende menos da “sensibilidade” isolada do ensaio e mais da existência de limiares clínicos reprodutíveis ancorados em procedimentos metrológicos, dado que o NfL é um biomarcador não específico de injúria neuroaxonal e que diferentes plataformas ultrassensíveis podem produzir magnitudes distintas. O trabalho explicita que a transição do LCR para o sangue, viabilizada por ensaios ultrassensíveis, amplia a aplicabilidade longitudinal, mas impõe exigências de padronização (procedimentos de medição de referência, controle pré-analítico e comparabilidade interplataforma) para evitar erro sistemático na inferência de “dano subclínico”.
Em seguida, Halbgebauer et al. (2025) estabeleceram valores de referência dependentes da idade para NfL e demonstraram incremento fisiológico com envelhecimento, sustentando que pontos de corte fixos induzem misclassificação, particularmente em extremos etários. Além disso, propuseram que a leitura combinada de NfL em soro e LCR pode contribuir para discriminar padrões compatíveis com degeneração axonal de origem central versus periférica, deslocando a interpretação de um valor absoluto para um enquadramento probabilístico dependente de compartimento e contexto.
Na dimensão regulatória e de desenvolvimento terapêutico, Stern et al. (2025) identificaram, em programas de Investigational New Drug submetidos à FDA, expansão do uso de NfL como biomarcador de lesão neuroaxonal e potencial endpoint substituto, enfatizando que a aceitação funcional do NfL em ensaios clínicos ocorre quando há racional mecanístico, evidência clínica/epidemiológica e capacidade de detectar efeito de fármaco com maior sensibilidade do que desfechos clínicos. O estudo, ao mapear o padrão de adoção do NfL em desenvolvimento de drogas, reforça que seu valor translacional é condicionado por “fit-for purpose”, definição explícita do contexto de uso e consistência analítica.
De forma convergente, Freedman et al. (2025), em revisão sistemática, demonstraram que o sNfL se associa a múltiplas dimensões de manejo da esclerose múltipla, incluindo estratificação de risco, monitorização de atividade e apoio à avaliação de resposta terapêutica, mas com heterogeneidade metodológica relevante entre estudos (plataforma, ajuste por confundidores, janelas temporais e definição de desfechos). O corpo de evidência sintetizado sustenta o sNfL como marcador de dano axonal clinicamente útil quando operado de forma longitudinal e integrado a dados clínicos e de imagem, ao invés de utilizado como ferramenta diagnóstica isolada.
Por conseguinte, La Civita et al. (2026) demonstraram, em coorte com pacientes com esclerose múltipla e controles saudáveis quantificados por tecnologia SIMOA, que sNfL e sGFAP capturam componentes biológicos distintos – lesão neuronal/axonal e ativação astroglial – e que a estratificação por status clínico-radiológico (NEDA-3) permite diferenciar respondedores e não-respondedores com implicações diretas para monitorização de dano subclínico. Ao incorporar simultaneamente dois eixos (axonal e glial), o estudo reforça que a interpretação do NfL no sangue ganha precisão quando contextualizada por arquitetura biológica (inflamação-lesão-gliose) e por critérios clínicos operacionais de controle da doença.
Bar-Or et al. (2024), no eixo clínico-radiológico da esclerose múltipla, demonstraram que o sNfL se alinha de modo consistente à carga biológica de atividade da doença, incluindo inflamação focal detectável por RM e deterioração estrutural cumulativa, com utilidade superior quando aplicado longitudinalmente. Os dados sustentam que elevações do NfL podem persistir ou recrudescer em cenários com baixa expressão clínica imediata, caracterizando “atividade estrutural” além do surto e fortalecendo sua aplicação como marcador de dano subclínico em estratégias de vigilância e ajuste terapêutico.
Corsten et al. (2026), ao investigar síndrome clinicamente isolada com abordagem prognóstica, demonstraram que sNfL e sGFAP se associam a aceleração de conversão diagnóstica sob critérios contemporâneos, mas com independência preditiva mais robusta para o NfL em modelos multivariados. A análise indica que o NfL captura um componente de injúria neuroaxonal que antecede a consolidação fenotípica e permanece informativo mesmo após ajuste para variáveis clínicas e imunobiológicas, o que operacionaliza dano subclínico como variável quantificável de risco.
Klyscz et al. (2025), em coorte de CIS/EM precoce, demonstraram desempenho fenótipo-dependente do sNfL na previsão de atividade futura, com maior discriminação em apresentações não-neurite óptica. O achado central é a associação entre níveis basais elevados e maior probabilidade subsequente de atividade clínica/radiológica, reforçando que o biomarcador não é meramente correlacional, mas se integra a modelos de estratificação de risco orientados por apresentação inicial e janela temporal de coleta.
Konitsioti et al. (2025), em avaliação de estratégias terapêuticas no mundo real, observaram que, em cenários de estabilidade clínica e ausência de atividade radiológica recente, diferenças entre regimes podem não se traduzir em separação consistente do sNfL após ajustes por confundidores, sugerindo convergência do sinal biológico quando a inflamação está controlada. O resultado delimita o sNfL como marcador sensível a atividade recente/ativa, mas com menor poder discriminativo entre estratégias em estados estabilizados, exigindo integração com RM e trajetória individual para interpretação causal.
Carta et al. (2023), no espectro de NMOSD, demonstraram que perfis séricos combinando NfL e marcadores gliais/imunes discriminam subgrupos sorológicos e estados de atividade, sustentando que o NfL participa do componente de lesão neuroaxonal associado a eventos inflamatórios. A evidência posiciona o NfL como eixo transversal de injúria estrutural também em doenças autoimunes distintas da EM, mas com expressão modulada por endofenótipo imunológico, reforçando a necessidade de interpretação etiologia-dependente para inferir dano subclínico.
Buhmann, Magnus & Choe (2023) consolidaram que o NfL sanguíneo, em doença de Parkinson, opera primariamente como marcador de intensidade de dano neuroaxonal e não como elemento nosológico, distinguindo de forma consistente PD idiopática de síndromes parkinsonianas atípicas com desempenho discriminativo superior ao observado para diferenciação intrafenótipo. A síntese do trabalho sustenta que a elevação do NfL se alinha à maior velocidade de progressão e a perfis clínicos de pior evolução, o que desloca seu uso da “detecção de doença” para estratificação de agressividade biológica e suspeita de diagnósticos alternativos em cenários de progressão desproporcional.
De modo complementar, Pedersen et al. (2024) demonstraram, em coorte incidente de Parkinson, que o sNfL no momento do diagnóstico agrega informação prognóstica independente para identificar trajetórias aceleradas de progressão, com associação consistente entre níveis mais altos e declínio mais rápido em medidas longitudinais. O resultado crítico é que a utilidade do NfL emerge no baseline, antes de grande parte das manifestações de gravidade se consolidarem, configurando-o como variável de estratificação inicial de risco e como potencial covariável para enriquecimento de ensaios clínicos orientados a modificar progressão.
Em paralelo translacional, Turner, Thompson & Teunissen (2025) integraram evidências multicondição e delinearam o NfL como biomarcador transversal de lesão neuroaxonal com sensibilidade elevada, porém especificidade etiológica limitada, cujo desempenho depende de enquadramento por idade, comorbidades e desenho de uso (diagnóstico vs prognóstico vs monitorização). O artigo demonstra que o valor clínico é maximizado em medições seriadas e em aplicações farmacodinâmicas, nas quais mudanças no NfL podem anteceder variações em desfechos funcionais, enquanto seu uso como “teste de rastreio” é metodologicamente frágil por sobreposição de distribuições entre doenças e controles.
No domínio de doença neuromuscular tratável, Cordts et al. (2025) mostraram dinâmica longitudinal do NfL em soro e LCR em adultos com AME 5q sob nusinersena, com redução significativa ao longo do tempo e padrões compatíveis com modulação do dano axonal, inclusive em cenários de estabilidade clínica. O conjunto de achados sustenta que o NfL capta resposta biológica estrutural em escalas temporais nas quais mudanças funcionais podem ser discretas, reforçando o biomarcador como leitura farmacodinâmica de integridade axonal e evidenciando possível desacoplamento parcial entre sinal molecular e fenótipo clínico no curto prazo.
Mingione et al. (2026) demonstraram, em esclerose múltipla, que NfL e GFAP respondem de forma diferencial a dimetilfumarato e ocrelizumabe, com queda mais rápida e sustentada do NfL em contexto de modulação imune mais potente, enquanto o GFAP exibe cinética distinta, sugerindo dissociação entre lesão axonal e componente astroglial. A implicação direta para a discussão é que o NfL funciona como marcador mais proximal do eixo de dano neuroaxonal sob terapia, ao passo que a leitura combinada com GFAP permite decompor respostas mecanisticamente diferentes, elevando precisão interpretativa para “controle subclínico” quando aplicado com critérios operacionais e janela temporal bem definida.
Bittner et al. (2021) consolidaram, no escopo da esclerose múltipla, que o sNfL funciona como leitura quantitativa de dano neuroaxonal com utilidade predominante para monitorização e estratificação prognóstica, sobretudo quando integrado a atividade clínica e radiológica e interpretado de forma longitudinal. A síntese evidencia que o biomarcador responde a flutuações de atividade inflamatória e se associa a risco subsequente de atividade e progressão, porém com limitações inerentes à baixa especificidade etiológica e à dependência de ajuste por idade e outros confundidores. O conjunto de achados posiciona o sNfL como variável de dano estrutural subjacente, útil para inferir atividade subclínica quando o fenótipo clínico é insuficiente para capturar lesão em curso.
Delaby et al. (2025) demonstraram, em panorama global de uso e reporte, que a quantificação de neurofilamentos em distúrbios neurológicos permanece metodologicamente heterogênea, com variação substancial em plataforma, unidades, protocolos pré-analíticos, ajuste por idade e critérios interpretativos. A análise evidencia que lacunas de reporte (método, calibração, controle de qualidade, matriz, janela temporal e definição de desfechos) comprometem comparabilidade interestudos e, por extensão, degradam a inferência causal em revisões e metassínteses. Em termos de discussão, o trabalho estabelece que o desempenho clínico do NfL é indissociável de governança analítica e padronização pós-analítica, sob risco de se converter em biomarcador “sensível” porém não transferível.
Novobilský et al. (2023) evidenciaram, em pacientes com déficits cognitivos e distúrbios do movimento, que o NfL sérico acompanha o sinal do compartimento liquórico de forma suficientemente consistente para sustentar seu papel como proxy periférico de injúria neuroaxonal central em cenários clínicos heterogêneos. O estudo reforça que, embora o NfL não discrimine etiologias de forma isolada, ele preserva capacidade de indexar intensidade de dano estrutural e de diferenciar estados de maior lesão neuroaxonal dentro de síndromes clínicas mistas. A implicação é a extensão operacional do conceito de “subclínico” para além de surtos, ancorada em uma variável contínua que reflete integridade axonal em espectros clínicos sobrepostos.
Smyth et al. (2026) demonstraram, em avaliação prospectiva de neuropatia periférica induzida por platina e taxanos, elevação do sNfL associada ao desenvolvimento e à gravidade do fenótipo neuropático sob regimes neurotóxicos, com sinal compatível com injúria axonal mensurável em paralelo ao curso clínico. O trabalho posiciona o NfL como marcador objetivo de neurotoxicidade sistêmica, com potencial para monitorização longitudinal do dano axonal em oncologia, embora a utilidade como marcador preditivo muito precoce seja modulada pela cinética de lesão conforme o agente e pelo intervalo entre exposição e coleta. Em síntese, o estudo amplia a validade externa do NfL ao demonstrar aplicabilidade fora do SNC e fora de etiologias imunoneurológicas clássicas.
Karam (2025) demonstrou utilidade clínica do sNfL em neuropatias periféricas, associando níveis mais altos a maior gravidade e a subgrupos com maior componente de dano axonal, além de sinal de modulação em cenários terapêuticos selecionados. O estudo reforça que, no SNP, o NfL preserva o papel de índice quantitativo de ruptura axonal, oferecendo suporte objetivo quando a avaliação clínica e a eletrofisiologia não capturam adequadamente atividade biológica recente ou quando há dissociação entre sintomas e carga estrutural. A discussão decorrente consolida o NfL como biomarcador transversal de integridade axonal com relevância clínica em espectros inflamatórios e tóxicos, desde que interpretado por contexto e com controle rigoroso de variáveis analíticas.
A convergência dos quatro eixos analisados sustenta um modelo no qual o neurofilamento de cadeia leve sanguíneo opera como marcador quantitativo transversal de ruptura do citoesqueleto axonal, sensível tanto à inflamação focal quanto à degeneração progressiva e à neurotoxicidade sistêmica, porém intrinsecamente dependente de contexto clínico, temporal e analítico.
No domínio central inflamatório, o NfL captura atividade estrutural silenciosa que antecede ou ocorre independentemente de surtos clínicos, permitindo estratificação prognóstica precoce e monitorização longitudinal da resposta terapêutica. Em paralelo, nas doenças neurodegenerativas de curso lento, o biomarcador indexa intensidade e velocidade de progressão, fornecendo informação prognóstica basal e sinal farmacodinâmico mesmo quando alterações funcionais são discretas. A extensão desses achados ao sistema nervoso periférico e a cenários de neurotoxicidade oncológica reforça sua natureza não nosológica, mas estrutural, refletindo perda de integridade axonal em múltiplos compartimentos.
Contudo, a aplicabilidade clínica plena permanece condicionada à padronização metrológica, à definição de valores de referência ajustados por idade, à governança de reporte e à integração com parâmetros clínicos, radiológicos e, quando pertinente, gliais e imunobiológicos. Nesse enquadramento, o NfL não se configura como teste diagnóstico isolado, mas como eixo quantitativo de dano axonal subclínico, cujo valor translacional emerge da leitura seriada e multimodal, orientada por finalidade clínica explícita e sustentada por rigor analítico.
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Este estudo demonstra que o neurofilamento de cadeia leve sérico constitui marcador quantitativo de dano axonal subclínico em doenças neurológicas degenerativas e inflamatórias quando empregado em abordagem longitudinal e contextualizada. Confirma-se que o NfL expressa integridade estrutural axonal de forma transversal às etiologias, o que desloca sua aplicação do campo diagnóstico para a estratificação prognóstica, monitorização de atividade biológica silenciosa e avaliação farmacodinâmica.
Os objetivos propostos são atingidos ao elucidar os fundamentos fisiopatológicos do biomarcador, delimitar seu papel clínico em cenários inflamatórios, degenerativos e periféricos e integrar sua utilização sob perspectiva metrológica e translacional. As hipóteses são confirmadas ao evidenciar que o NfL detecta lesão neuroaxonal cumulativa e ativa independentemente da manifestação clínica imediata, permitindo identificar progressão estrutural antes da consolidação fenotípica.
A principal contribuição teórica consiste na consolidação do conceito de dano axonal subclínico como variável mensurável no sangue periférico, enquanto a contribuição prática reside na possibilidade de incorporação do NfL como eixo quantitativo de tomada de decisão individualizada, especialmente quando integrado a parâmetros clínicos e radiológicos. Verifica se que medições seriadas apresentam maior valor interpretativo do que valores isolados, sobretudo após ajustes por idade e fatores pré-analíticos, reforçando a necessidade de modelos multimodais para reduzir ambiguidade biológica.
Identificam-se como limitações a heterogeneidade metodológica entre plataformas analíticas, a ausência de valores de referência universalmente harmonizados e a concentração de evidências em populações específicas, o que restringe a generalização imediata dos achados.
Conclui-se que o NfL representa instrumento biomédico robusto para quantificação de integridade axonal, desde que operado sob rigor metrológico, governança de reporte e finalidade clínica claramente definida. Sugere-se que pesquisas futuras priorizem padronização analítica, expansão populacional e integração com biomarcadores gliais e imunológicos, visando ampliar a precisão prognóstica e consolidar o NfL como componente estruturante de estratégias personalizadas de monitorização neurológica.
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