REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ch10202602222304
Patrícia Carla Bonifácio De Rezende
Orientador (a): Dra. Milena Suhett
RESUMO
A insuficiência hepática aguda (IHA) é uma condição rara e potencialmente fatal, caracterizada pelo rápido comprometimento da função hepática em indivíduos sem doença hepática prévia conhecida, associada a coagulopatia e encefalopatia hepática. Entre suas etiologias, destacam-se a lesão hepática induzida por fármacos (drug-induced liver injury – DILI) e por suplementos ou fitoterápicos (herb-induced liver injury – HILI), reconhecidas pelo caráter idiossincrático, imprevisível e frequentemente grave.
Relata-se o caso de uma paciente de 49 anos submetida à administração de albendazol, com posterior reexposição ao fármaco, associada ao uso concomitante do fitoterápico ashwagandha para finalidade suplementar e para fins estéticos. A paciente evoluiu rapidamente para falência hepática aguda, sendo transferida para hospital terciário de referência em transplante hepático no estado do Espírito Santo. Apesar do suporte intensivo em unidade de terapia intensiva, apresentou deterioração neurológica progressiva, com sinais de edema cerebral difuso e evolução para óbito antes da avaliação completa para transplante.
O caso ressalta os riscos do uso indiscriminado e concomitante de medicamentos e fitoterápicos sem indicação clínica comprovada, destacando o potencial para desfechos graves e irreversíveis.
Palavras-chave: Insuficiência hepática aguda; Lesão hepática induzida por medicamentos; Lesão hepática induzida por fitoterápicos; Hepatotoxicidade; Albendazol; Ashwagandha; Fitoterápicos.
ABSTRACT
Acute liver failure (ALF) is a rare and potentially fatal condition characterized by rapid deterioration of liver function in individuals without previously known liver disease, associated with coagulopathy and hepatic encephalopathy. Among its etiologies, drug induced liver injury (DILI) and herb-induced liver injury (HILI) are particularly challenging due to their idiosyncratic, unpredictable, and often severe clinical course. We report the case of a 49-year-old woman who was exposed to albendazole, with subsequent re-exposure to the drug, in association with the concomitant use of the herbal supplement ashwagandha for aesthetic and weight-loss purposes. The patient rapidly progressed to acute liver failure and was transferred to a tertiary referral center for liver transplantation evaluation in the state of Espírito Santo, Brazil. Despite intensive care support, she developed progressive neurological deterioration with diffuse cerebral edema and died before completing transplant assessment. This case highlights the risks associated with the indiscriminate and concomitant use of medications and herbal supplements without proven clinical indication, emphasizing their potential to cause severe and irreversible outcomes.
Keywords: Acute liver failure; Drug-induced liver injury; Herb-induced liver injury; Hepatotoxicity; Albendazole; Ashwagandha; Herbal medicines.
1 INTRODUÇÃO
A insuficiência hepática aguda (IHA) é uma síndrome clínica rara, porém associada a elevada morbimortalidade, caracterizada pelo rápido comprometimento da função hepática em indivíduos previamente sem doença hepática conhecida, manifestando-se por coagulopatia (INR ≥ 1,5) e encefalopatia hepática (BERNAL; WENDON, 2013; EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER – EASL, 2017). Apesar de avanços no suporte intensivo e no transplante hepático, a IHA permanece um desafio clínico relevante, sobretudo pela rapidez de sua evolução e pela dificuldade em identificar precocemente sua etiologia (LEE, 2012; EASL, 2017).
As causas de insuficiência hepática aguda variam conforme a região geográfica e o perfil populacional, incluindo infecções virais, isquemia hepática, doenças metabólicas e, de forma crescente, a lesão hepática induzida por fármacos (drug-induced liver injury – DILI) (LEE, 2012; CHALASANI et al., 2021). Em países ocidentais, a DILI constitui uma das principais causas de IHA e importante indicação de transplante hepático emergencial (BERNAL; WENDON, 2013; CHALASANI et al., 2021). Paralelamente, observa-se aumento significativo dos casos de lesão hepática associada ao uso de suplementos alimentares e fitoterápicos (herb-induced liver injury – HILI), fenômeno relacionado à ampla disponibilidade desses produtos, à percepção equivocada de segurança e ao uso sem prescrição ou acompanhamento médico (BJÖRNSSON et al., 2013; NAVARRO; SENIOR, 2006).
A DILI e a HILI apresentam mecanismos fisiopatológicos complexos e frequentemente peculiares, não dependentes de dose, envolvendo suscetibilidade genética, formação de metabólitos reativos, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e resposta imune adaptativa mediada por linfócitos T (ANDRADE et al., 2019; CHALASANI et al., 2021). Essas reações podem variar desde elevações assintomáticas de enzimas hepáticas até quadros graves de hepatite aguda e falência hepática fulminante, com necessidade de transplante hepático ou evolução para óbito (LEE, 2012; EASL, 2017). A identificação da etiologia torna-se ainda mais desafiadora quando há exposição concomitante a múltiplas substâncias potencialmente hepatotóxicas ou reexposição a um mesmo agente, situação reconhecida como fator de risco para resposta imunomediada exacerbada (ANDRADE et al., 2019; CHALASANI et al., 2021).
O albendazol, anti-helmíntico amplamente utilizado e geralmente considerado seguro quando administrado em doses terapêuticas, pode cursar com elevação transitória de aminotransferases; entretanto, há descrições de hepatotoxicidade clinicamente significativa, incluindo casos raros de insuficiência hepática aguda, sobretudo após reexposição (LIVERTOX, 2023a). De modo semelhante, a ashwagandha (Withania somnifera), fitoterápico amplamente utilizado para fins estéticos, emagrecimento e melhora do desempenho físico, tem sido associada a quadros de lesão hepática colestática ou mista, com relatos recentes de evolução grave (BJÖRNSSON et al., 2013; LIVERTOX, 2023b).
Diante desse contexto, o presente trabalho tem como objetivo relatar um caso de insuficiência hepática aguda fulminante associado à reexposição ao albendazol e ao uso concomitante de múltiplos fitoterápicos, destacando os desafios diagnósticos, a possível interação entre agentes hepatotóxicos e a importância da investigação detalhada do uso de medicamentos e suplementos na abordagem de pacientes com falência hepática aguda.
1.1 OBJETIVOS
1.1.1 Objetivo geral
Relatar o caso de paciente exposta a ciclos consecutivos de Albendazol, em dose terapêutica, associada ao uso concomitante de Ashwagandha com evolução rápida e progressiva para falência hepática, transferida a um hospital terciário de referência para avaliação de Transplante Hepático.
1.1.2 Objetivos específicos
Avaliar o quadro clínico, tratamento e desfecho de um paciente com falência hepática aguda, por provável exposição a Albendazol em conjunto com Ashwagandha para fins de emagrecimento, sem orientação médica, em um hospital terciário da Grande Vitória – ES. Relatar e descrever o caso, que vem se tornando mais frequente no contexto atual da medicina, colaborando com informações científicas e ampliando conhecimento.
2 METODOLOGIA
2.1 DELINEAMENTO DO ESTUDO
Trata-se de um relato de caso clínico, de caráter observacional e descritivo, elaborado a partir da análise retrospectiva de prontuário, exames laboratoriais complementares e evolução clínica de paciente admitida com diagnóstico de insuficiência hepática aguda. A condução clínica do caso baseou-se na abordagem diagnóstica recomendada por diretrizes internacionais, com exclusão sistemática de causas infecciosas, autoimunes, metabólicas e obstrutivas de falência hepática, suspensão imediata de potenciais agentes hepatotóxicos e encaminhamento precoce para centro especializado em transplante hepático, diante da rápida progressão para critérios de gravidade.
A avaliação de causalidade para lesão hepática induzida por fármacos e suplementos (drug induced liver injury – DILI; herb-induced liver injury – HILI) foi realizada retrospectivamente, exclusivamente para fins acadêmicos e descritivos, por meio da aplicação do Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM), método validado e amplamente utilizado em relatos de caso, estudos observacionais e farmacovigilância. Como suporte à identificação, caracterização e plausibilidade biológica da hepatotoxicidade associada aos agentes suspeitos, foi utilizado o banco de dados LiverTox, mantido pelo National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK/NIH), referência internacional em hepatotoxicidade induzida por medicamentos e fitoterápicos.
2.2 LOCAL DO ESTUDO
Unidade de Terapia Intensiva (UTI) de um hospital da Grande Vitória, em Vila Velha, Espírito Santo, Brasil.
2.3 ASPECTOS ÉTICOS
O estudo foi elaborado de acordo com os princípios éticos estabelecidos pela Resolução nº 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde, garantindo a confidencialidade das informações e o anonimato da paciente. Por se tratar de relato de caso, sem identificação direta ou indireta do paciente, e com finalidade exclusivamente científica e educacional, não foi submetido para apreciação ao Comitê de Ética em Pesquisa.
3 RELATO DE CASO
Paciente do sexo feminino, 49 anos, previamente hígida, com antecedente remoto de episódio de hepatite há aproximadamente 20 anos, sem documentação etiológica e sem outras comorbidades conhecidas, procurou atendimento em pronto atendimento municipal em 09 de agosto de 2024 com quadro de mal-estar geral, astenia intensa, náuseas, vômitos, colúria e icterícia progressiva. Relatava uso recente de albendazol por automedicação durante cinco dias, seguido de nova exposição aproximadamente 25 dias após o primeiro ciclo. Informava ainda uso concomitante de múltiplos suplementos e fitoterápicos, incluindo creatina, ashwagandha, maca peruana, long jack, ginseng, feno-grego, coenzima Q10 e extrato de amora.
Na admissão inicial, os exames laboratoriais evidenciaram lesão hepatocelular maciça, com AST (TGO) de 6.158 U/L e ALT (TGP) de 5.550 U/L, associadas a bilirrubina total de 12,84 mg/dL (fração direta 7,4 mg/dL e indireta 5,44 mg/dL). A fosfatase alcalina encontrava-se discretamente elevada (137 U/L). O tempo de protrombina era de 26,4 segundos, com INR de 2,58, já configurando disfunção sintética hepática significativa. Sorologias demonstraram HCV não reagente, HIV 1 e 2 não reagentes, anti-HAV IgG reagente e anti-HAV IgM não reagente, afastando hepatite A aguda e indicando apenas imunidade prévia. O padrão bioquímico inicial era claramente hepatocelular, compatível com necrose hepatocelular extensa.
Devido à piora clínica e laboratorial, foi encaminhada em 12 de agosto de 2024 a hospital terciário de referência ao norte do estado. Evoluiu com progressivo rebaixamento do nível de consciência, compatível com encefalopatia hepática avançada, sendo submetida à intubação orotraqueal em 14 de agosto de 2024 para proteção de vias aéreas.
Em 16 de agosto de 2024, foi transferida para hospital de referência em Vila Velha para avaliação da equipe de transplante hepático. Na admissão na unidade de terapia intensiva, apresentava insuficiência hepática aguda grave associada a choque circulatório, necessitando de ventilação mecânica invasiva e uso de drogas vasoativas, incluindo noradrenalina e vasopressina.
Durante a internação no serviço de referência, observou-se progressão da hiperbilirrubinemia, com valores entre 21 e 23 mg/dL, agravamento da coagulopatia com INR atingindo 4,27, tempo de protrombina de 43 segundos e atividade protrombínica de 13,5%. Evoluiu ainda com insuficiência renal aguda importante, com creatinina de até 6,70 mg/dL e ureia de 104,8 mg/dL, configurando falência orgânica múltipla. Gasometria arterial evidenciou acidose metabólica grave, com pH de 6,86, bicarbonato de 16,5 mmol/L e excesso de base de −17,1, além de lactato de 15,7 mmol/L.
Hemograma demonstrou anemia macrocítica (hemoglobina 10,3 g/dL; VCM 105 fL), plaquetopenia (120.000/mm³) e leucócitos em torno de 10.000/mm³. Exames de imagem abdominal (ultrassonografia e tomografia computadorizada) mostraram fígado de morfologia preservada, sem dilatação de vias biliares intra ou extra-hepáticas, e vesícula biliar com discreto espessamento parietal, compatível com processo inflamatório reacional.
Tomografias computadorizadas seriadas de crânio evidenciaram edema cerebral difuso, com perda da diferenciação entre substância branca e cinzenta e redução do sistema ventricular supratentorial, sem lesões focais estruturais. Evoluiu com crises convulsivas focais, anisocoria, ausência de reflexos de tronco encefálico e sinais de hipertensão intracraniana refratária às medidas clínicas, incluindo sedoanalgesia profunda, uso de manitol e controle rigoroso ventilatório e hemodinâmico.
Ecocardiograma transtorácico demonstrou função sistólica preservada, com fração de ejeção de 67%, e disfunção diastólica grau I, sem repercussões hemodinâmicas significativas. Apresentava MELD-Na de 46 e foi avaliada pela equipe de transplante hepático. Apesar das medidas intensivas instituídas, manteve deterioração progressiva do quadro neurológico, hepático e circulatório, evoluindo em 21 de agosto de 2024 com parada cardiorrespiratória refratária às manobras de reanimação, sendo declarado óbito às 05h20.
A cronologia do quadro, associando reexposição recente ao albendazol, uso concomitante de múltiplos fitoterápicos potencialmente hepatotóxicos e padrão laboratorial inicial de necrose hepatocelular maciça, sugere etiologia medicamentosa como principal hipótese diagnóstica para a falência hepática aguda de evolução fulminante.
4 DISCUSSÃO
A insuficiência hepática aguda (IHA) é uma condição clínica rara e de alta letalidade, caracterizada por deterioração rápida da função hepática em indivíduos sem doença hepática prévia conhecida, cursando com coagulopatia e encefalopatia hepática. Entre suas etiologias, a lesão hepática induzida por fármacos (drug-induced liver injury – DILI) e por suplementos ou fitoterápicos (herb-induced liver injury – HILI) representa uma das causas mais desafiadoras do ponto de vista diagnóstico e prognóstico, em razão de seu caráter peculiar, imprevisível e potencialmente fulminante (EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER – EASL, 2019; FONTANA et al., 2023).
Na avaliação da lesão hepática induzida por fármacos e suplementos, a caracterização do padrão bioquímico é etapa essencial para o raciocínio etiológico. Para isso, utiliza-se amplamente o R-ratio, índice proposto para diferenciar lesão hepatocelular, colestática ou mista, conforme recomendado pelas diretrizes da European Association for the Study of the Liver (EASL, 2019). O R-ratio é calculado pela razão entre a elevação relativa da alanina aminotransferase (ALT) e a elevação relativa da fosfatase alcalina (FA), ambas normalizadas pelo respectivo limite superior da normalidade (LSN), conforme a fórmula:
R = (ALT / LSN ALT) / (FA / LSN FA) .
Valores de R maiores que 5 definem padrão hepatocelular; valores inferiores a 2 caracterizam padrão colestático; e valores entre 2 e 5 indicam padrão misto.
No presente caso, na admissão inicial, a paciente apresentava ALT de 5.550 U/L (LSN aproximado de 40 U/L) e fosfatase alcalina de 137 U/L (LSN aproximado de 120 U/L), resultando em R-ratio superior a 100, compatível com padrão hepatocelular extremo. Esse achado é característico de necrose hepatocelular maciça, frequentemente descrita em lesões hepáticas graves induzidas por drogas e em hepatites virais fulminantes, reforçando a natureza predominantemente hepatocelular do insulto inicial.
A interpretação do R-ratio, associada à exclusão de causas alternativas e à cronologia de exposição medicamentosa, constitui elemento fundamental na avaliação de causalidade em DILI/HILI.
No presente relato, descreve-se um quadro de falência hepática aguda fulminante, associado à exposição repetida ao albendazol, em dose terapêutica, associada ao uso concomitante de suplemento natural contendo Ashwagandha (Withania somnifera), evoluindo em curto intervalo para falência hepática aguda fulminante, com hiperbilirrubinemia grave (bilirrubina total até 22 mg/dL), edema cerebral e óbito antes da estabilização clínica para transplante hepático.
4.1 ALBENDAZOL E LESÃO HEPÁTICA INDUZIDA POR FÁRMACO
O albendazol é um anti-helmíntico amplamente utilizado, considerado seguro na maioria dos casos; contudo, há evidências consistentes de sua associação com hepatotoxicidade clinicamente significativa, incluindo hepatite aguda e, raramente, progressão para insuficiência hepática aguda ou subfulminante (NIDDK, 2021; FREIRE et al., 2015). A lesão hepática associada ao albendazol apresenta caráter predominantemente peculiar, não relacionado à dose, com latência variável e espectro clínico amplo, desde a elevação assintomática de aminotransferases até falência hepática fulminante (RÍOS et al., 2013).
No caso em questão, a paciente foi submetida a dois ciclos consecutivos de albendazol (01 comprimido por 05 dias), separados por intervalo de aproximadamente 1 a 2 semanas. Esse achado é particularmente relevante, uma vez que a reexposição ao agente suspeito é reconhecida como um dos critérios mais fortes de causalidade em DILI, estando associada a reações mais intensas e maior risco de evolução desfavorável (DANAN; TESCHKE, 2015; HAYASHI et al., 2022).
Do ponto de vista fisiopatológico, o albendazol sofre intenso metabolismo hepático de primeira passagem, sendo convertido principalmente em albendazol sulfóxido, metabólito ativo que pode gerar intermediários reativos capazes de se ligar a proteínas hepáticas e desencadear resposta imune adaptativa em indivíduos suscetíveis. Esse mecanismo explica a imprevisibilidade da reação, a ausência de relação dose-dependente e a gravidade potencial observada após reexposição (NIDDK, 2021). A progressão para falência hepática aguda reflete necrose hepatocelular extensa, inflamação sistêmica e falência da capacidade regenerativa hepática, cenário descrito em relatos prévios associados ao albendazol (AASEN et al., 2015).
4.2 ASHWAGANDHA E LESÃO HEPÁTICA INDUZIDA POR FITOTERÁPICOS
A ashwagandha (Withania somnifera) é amplamente utilizada em suplementos naturais, frequentemente associados a emagrecimento, controle do estresse e melhora do desempenho físico. Apesar da percepção popular de segurança, evidências recentes demonstram associação consistente entre o uso de ashwagandha e lesão hepática induzida por fitoterápicos (HILI), com múltiplos relatos e séries de casos bem documentados (BJÖRNSSON et al., 2020; PHILIPS et al., 2023; NIDDK, 2024).
O padrão de hepatotoxicidade mais frequentemente descrito é colestático ou misto, caracterizado por icterícia intensa, prurido e elevação significativa da bilirrubina, frequentemente com curso clínico prolongado mesmo após a suspensão do suplemento (BJÖRNSSON et al., 2020). A fisiopatologia proposta envolve mecanismos idiossincráticos, possivelmente relacionados à interferência em transportadores canaliculares biliares, além de resposta imunomediada, o que explicaria a variabilidade clínica e a ausência de correlação clara com dose ou tempo de uso (BOKAN et al., 2023). Estudos recentes demonstraram que pacientes com doença hepática prévia podem evoluir com falência hepática aguda sobre crônica (ACLF) e elevada mortalidade após exposição à ashwagandha (PHILIPS et al., 2023).
No presente caso, o uso concomitante de suplemento contendo ashwagandha pode ter atuado como fator agravante, atuando de forma sinérgica à lesão hepática induzida pelo albendazol contribuindo para colestase importante e hiperbilirrubinemia acentuada, reduzindo a reserva funcional hepática e potencializando a evolução desfavorável desencadeada pelo albendazol.
4.3 AVALIAÇÃO DE CAUSALIDADE E INTEGRAÇÃO ETIOLÓGICA
A aplicação retrospectiva do Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) reforça o albendazol como principal agente causal, classificado como DILI (drug-induced liver injury) provável, sobretudo em razão da reexposição precoce e da progressão clínica dramática subsequente. A ashwagandha foi classificada como HILI (herb-induced liver injury) provável, configurando um fator coadjuvante relevante na gravidade do quadro. A associação entre DILI e HILI, embora pouco descrita, representa um cenário de agressão hepática múltipla, capaz de acelerar a progressão para falência hepática fulminante.
4.4 APLICAÇÃO DO RUCAM (ROUSSEL UCLAF CAUSALITY ASSESSMENT METHOD)
A seguir, aplica-se o RUCAM revisado, conforme recomendado por diretrizes internacionais, para avaliação da causalidade tanto do albendazol quanto da ashwagandha (DANAN; TESCHKE, 2015; HAYASHI et al., 2022).
4.4.1 RUCAM – Albendazol
Padrão de lesão: Hepatocelular / Misto (com icterícia grave)
Pontuação total: + 8
Classificação: Provável DILI por albendazol
4.4.2 RUCAM – Ashwagandha
Padrão de lesão: Colestático / Misto
Pontuação total: + 5
Classificação: Provável HILI por Ashwagandha
5 CONCLUSÃO
O presente relato descreve um caso de falência hepática aguda fulminante, culminando em edema cerebral e óbito, associado à lesão hepática induzida por fármacos e suplementos, envolvendo exposição repetida ao albendazol e uso concomitante de suplemento natural contendo ashwagandha (Withania somnifera).
A análise clínica, temporal e metodológica sustenta fortemente o diagnóstico de DILI provável por albendazol, conforme demonstrado pela aplicação do RUCAM, especialmente pela reexposição precoce, reconhecida como um dos critérios mais robustos de causalidade (DANAN; TESCHKE, 2015; HAYASHI et al., 2022). A progressão acelerada após o segundo ciclo sugere um mecanismo idiossincrático, possivelmente imunomediado, levando a necrose hepatocelular extensa e rápida perda da função hepática, conforme descrito em relatos prévios e revisões especializadas (NIDDK, 2021; FREIRE et al., 2015).
Adicionalmente, o uso concomitante de ashwagandha, classificado neste caso como HILI provável, pode ter atuado como fator agravante, contribuindo para um padrão colestático/misto, com hiperbilirrubinemia grave (22 mg/dL) e redução adicional da reserva funcional hepática. Evidências recentes demonstram que a ashwagandha não é isenta de risco hepático, estando associada a quadros de hepatite colestática e, em pacientes suscetíveis, à evolução para insuficiência hepática grave (BJÖRNSSON et al., 2020; PHILIPS et al., 2023).
Este caso reforça a importância da investigação sistemática do uso de suplementos naturais, frequentemente subestimados na anamnese, bem como a necessidade de cautela quanto à reexposição a fármacos potencialmente hepatotóxicos, mesmo em doses consideradas terapêuticas. Além disso, destaca a evolução imprevisível e potencialmente fatal da DILI/HILI, ressaltando a necessidade de reconhecimento precoce e encaminhamento imediato a centros especializados em falência hepática e transplante.
6 LIMITAÇÕES DO ESTUDO
Algumas limitações devem ser reconhecidas. Trata-se de um relato de caso único, o que impede inferências causais definitivas ou generalizações. A evolução extremamente rápida para óbito impossibilitou a observação do curso laboratorial após suspensão completa dos agentes suspeitos, bem como a realização de biópsia hepática, que poderia contribuir para melhor caracterização histopatológica da lesão. Além disso, a composição exata e a concentração dos princípios ativos do suplemento contendo ashwagandha não puderam ser analisadas laboratorialmente, limitando a avaliação do papel isolado do fitoterápico. Ainda assim, a cronologia compatível, a reexposição documentada ao albendazol, a exclusão de causas alternativas e a aplicação sistemática do RUCAM conferem elevada plausibilidade causal ao caso.
7 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
O presente relato foi elaborado de acordo com os princípios éticos estabelecidos pela Resolução nº 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde, garantindo a confidencialidade das informações e o anonimato da paciente. Por se tratar de relato de caso, retrospectivo, sem identificação do paciente, e com finalidade exclusivamente científica e educacional, não houve necessidade de submissão ao Comitê de Ética em Pesquisa, conforme Resolução CNS nº 466/2012.
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