REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/dt10202601211207
José Valdeci Almeida Gitirana2
Daphne Costa Gitirana2
Kaline Campos da Cunha2
RESUMO
A Doença de Parkinson (DP) constitui uma das principais doenças neurodegenerativas no mundo, com etiologia complexa envolvendo fatores ambientais e, sobretudo, genéticos. Este estudo teve como objetivo revisar os principais marcadores genéticos associados à DP, com ênfase nas mutações dos genes SNCA, LRRK2 e GBA, além de identificar variantes emergentes e potenciais alvos terapêuticos. A metodologia consistiu em uma revisão sistemática da literatura, com base em publicações indexadas nas bases PubMed, BIREME e SciELO. Os resultados apontaram que mutações em SNCA estão diretamente relacionadas à formação dos corpos de Lewy; LRRK2, especialmente a mutação G2019S, é prevalente em várias populações; e alterações no gene GBA comprometem a função lisossomal. Além disso, variantes emergentes como polimorfismos no gene HMGCR e interações genéticas múltiplas detectadas pelo algoritmo VARI3 ampliaram a compreensão da DP e sugerem novos caminhos terapêuticos. Conclui-se que a abordagem genética da DP é essencial para estratégias de diagnóstico precoce e desenvolvimento de tratamentos personalizados.
Palavras-chave: Doença de Parkinson. Genética. Mutações. SNCA. LRRK2. GBA. Terapia genética.
ABSTRACT
Parkinson’s disease (PD) is one of the most prevalent neurodegenerative disorders worldwide, with a complex etiology involving environmental and, notably, genetic factors. This study aimed to review the main genetic markers associated with PD, focusing on mutations in the SNCA, LRRK2, and GBA genes, as well as emerging variants and potential therapeutic targets. The methodology consisted of a systematic literature review based on publications indexed in the PubMed, BIREME, and SciELO databases. The results showed that SNCA mutations are directly linked to Lewy body formation; LRRK2, particularly the G2019S mutation, is prevalent in various populations; and GBA alterations impair lysosomal function. Additionally, emerging variants such as polymorphisms in the HMGCR gene and multiple genetic interactions detected by the VARI3 algorithm have broadened the understanding of PD and suggest new therapeutic avenues. It is concluded that the genetic approach to PD is essential for early diagnostic strategies and the development of personalized treatments.
Keywords: Parkinson’s disease. Genetics. Mutations. SNCA. LRRK2. GBA. Genetic therapy.
1. INTRODUÇÃO
Os mecanismos genéticos envolvidos na Doença de Parkinson (DP), uma das enfermidades neurodegenerativas mais prevalentes em escala global, escolha deste tema que se justifica pela crescente incidência da doença, especialmente entre idosos, e pelo impacto significativo que provoca na qualidade de vida dos pacientes e seus familiares. A relevância científica também se evidenciou na complexidade etiológica da DP, que vai além dos fatores ambientais, envolvendo um componente genético expressivo que merece ser explorado com profundidade (1).
Compreender as mutações genéticas relacionadas à DP possibilitou avanços importantes no diagnóstico precoce e no desenvolvimento de terapias personalizadas, baseadas no perfil genético individual. Dados epidemiológicos reforçaram a importância da investigação, pois, em 2019, constatou-se que mais de 8,5 milhões de pessoas viviam com DP globalmente, resultando em 5,8 milhões de anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs) e 329.000 óbitos, o que evidenciou um aumento superior a 100% em comparação com os dados do ano 2000 (2,1). No contexto nacional, estudos indicaram que a prevalência de mutações genéticas específicas esteve associada a aproximadamente 3,2% dos casos analisados, o que ressalta a necessidade de investigação em populações com alta diversidade genética (3).
Diante desse panorama, o problema de pesquisa formulado buscou responder à seguinte questão: quais foram os principais fatores genéticos envolvidos na Doença de Parkinson e de que maneira as mutações nos genes SNCA, LRRK2 e GBA influenciaram seu desenvolvimento e progressão? O trabalho também buscou examinar como essas alterações genéticas se manifestaram clinicamente e qual sua prevalência na população brasileira, destacando aspectos regionais e epidemiológicos (4).
O objetivo geral estabelecido foi analisar a influência dos fatores genéticos no desenvolvimento e na progressão da Doença de Parkinson. Como objetivos específicos, o estudo visou identificar as principais mutações genéticas associadas à doença, avaliar sua prevalência na América Latina e investigar suas correlações com as manifestações clínicas e epidemiológicos das mutações genéticas mais relevantes (5).
A metodologia adotada consistiu em uma revisão bibliográfica sistemática, baseada na análise de publicações científicas indexadas nas bases de dados BIREME, PubMed e SciELO. A seleção dos estudos seguiu as diretrizes PRISMA, incluindo artigos relevantes dos últimos anos com ênfase em estudos realizados na América Latina. A análise foi conduzida de forma qualitativa, com leitura crítica e interpretação comparativa, fundamentada em autores como Klein e Westenberger (5), Sidransky et al.(4), Ferreira, Gonçalves e Silva (6), além de novas contribuições latino-americanas recentes (7–9).
2. DESENVOLVIMENTO
2.1 Principais mutações genéticas associadas à Doença de Parkinson
Os avanços na genética permitiram identificar diversas mutações associadas à Doença de Parkinson (DP), principalmente em genes como SNCA, LRRK2 e GBA. Essas alterações estiveram implicadas tanto na forma familiar quanto esporádica da enfermidade e possibilitaram uma nova compreensão sobre os mecanismos moleculares que contribuíram para a neurodegeneração característica da DP (5).
O gene SNCA foi o primeiro a ser associado à DP. Ele codifica a proteína alfa-sinucleína, principal componente dos corpos de Lewy, que são inclusões intracitoplasmáticas típicas da doença. Mutações pontuais, duplicação e triplicação no locus SNCA levaram ao acúmulo anormal da proteína, promovendo sua agregação e resultando em toxicidade neuronal. Estudos mostraram que essas mutações aumentaram a tendência da alfa-sinucleína de formar agregados insolúveis, afetando a homeostase celular e desencadeando inflamações no sistema nervoso central (10).
O gene LRRK2, que codificava a proteína dardarina, também apresentou mutações frequentemente associadas à DP, com destaque para a mutação G2019S, considerada a mais prevalente em diversas populações, inclusive na América Latina (11,8). Essa mutação resultou em hiperatividade da enzima quinase, contribuindo para processos neurodegenerativos por meio de alterações celulares e acúmulo de proteínas tóxicas.
O gene GBA, originalmente associado à Doença de Gaucher, revelou-se um importante fator de risco para a DP quando mutado em heterozigose. A enzima codificada por esse gene, a glucocerebrosidase, teve papel essencial na degradação de substratos lipídicos. A deficiência enzimática causada por mutações levou ao acúmulo de substratos, o que favoreceu a agregação da alfa-sinucleína e o colapso da função lisossomal, implicando diretamente na fisiopatologia da DP (4,12).
Pesquisas recentes conduzidas no Brasil e em outros países latino-americanos confirmaram a presença dessas mutações em amostras populacionais regionais, revelando que variantes genéticas como G2019S em LRRK2 e E326K em GBA apresentaram relevância estatística nos grupos analisados (7–9). Esses dados reforçaram a importância de análises genéticas localizadas para compreender os padrões de hereditariedade e os riscos associados ao desenvolvimento da DP nas populações latino-americanas.
Tabela 1. Principais marcadores genéticos associados à Doença de Parkinson
2.2 Fatores Genéticos Emergentes e Biomarcadores na Doença de Parkinson
Avanços recentes na genética têm identificado novos fatores de risco e biomarcadores associados à Doença de Parkinson (DP). Um estudo internacional liderado pela Universidade de Murcia utilizou o método bioinformático VARI3 para analisar interações genéticas em 28.000 pacientes com DP e 430.000 controles. Foram identificadas 14 novas interações genéticas que influenciam o risco de desenvolver a doença, afetando processos como função imunológica, conexão neuronal e metabolismo de proteínas.
Além disso, uma metanálise recente investigou a associação entre variantes genéticas relacionadas à redução de lipídios e o risco de DP. Os resultados indicaram que variantes no gene HMGCR, associadas à redução dos níveis de LDL, estavam significativamente relacionadas a um menor risco de desenvolver a doença.
Em termos de biomarcadores, polimorfismos no gene SNCA, particularmente o SNP rs11931074, foram identificados como potenciais marcadores genéticos para a DP. Essas descobertas reforçam a complexidade genética da doença e a necessidade de pesquisas contínuas para identificar fatores de risco e biomarcadores confiáveis.
2.3 Avanços Terapêuticos Baseados em Genética na Doença de Parkinson
A compreensão dos fatores genéticos da DP tem impulsionado o desenvolvimento de terapias personalizadas. Estudos recentes destacam a importância de considerar a interação entre genes para compreender melhor os mecanismos da doença. Por exemplo, a relação inversa entre os níveis de glicocerebrosidase e α-sinucleína oligomérica sugere que a modulação desses níveis pode ser uma estratégia terapêutica promissora.
Além disso, pesquisas indicam que a micróglia, um tipo de célula imunológica do sistema nervoso central, pode desempenhar um papel protetor contra a DP. Estudos em modelos animais mostraram que a ativação benéfica da micróglia pode limitar a perda de neurônios e de capacidade motora, sugerindo um possível alvo para futuras terapias.
3. DISCUSSÃO
A Doença de Parkinson apresenta uma ampla heterogeneidade genética, sendo as mutações em genes específicos um dos principais alvos de estudos recentes. A Figura a acima representa a relevância das principais mutações genéticas associadas à doença, com destaque para o gene GBA, que se sobressai como o de maior impacto, seguido por LRRK2, enquanto SNCA, HMGCR e VARI3 demonstraram menor influência. Essas variações reforçam a diversidade de mecanismos genéticos envolvidos na manifestação e progressão da doença.
O gráfico está embasado em dados de estudos de meta-análise conduzidos nos últimos três anos. Por exemplo, pesquisadores da University of Southern California identificaram uma variante da microproteína SHLP2, associada a uma redução de até 50% no risco de desenvolvimento de Parkinson, indicando possível efeito protetor mitocondrial (17). Paralelamente, uma meta-análise realizada por pesquisadores chineses revelou mutações no gene DAGLB, anteriormente identificadas apenas em pacientes asiáticos, agora observadas em populações de outras etnias, demonstrando um padrão genético mais amplo do que o previamente reconhecido (18).
Adicionalmente, pesquisadores americanos propuseram um modelo estatístico integrativo que combinou dados de GWAS com RNA-seq, permitindo a identificação de novos genes associados à Doença de Parkinson por meio de uma abordagem Bayesiana refinada (19). A aplicação desses métodos modernos de análise genética tem ampliado significativamente a compreensão dos mecanismos moleculares da doença e corroborado os dados ilustrados no gráfico, justificando o investimento contínuo em estratégias de triagem genética e medicina personalizada.
CONCLUSÃO
A Doença de Parkinson é uma condição neurodegenerativa complexa, influenciada por múltiplos fatores genéticos e ambientais. Avanços recentes na pesquisa genética têm identificado novas variantes e interações genéticas que contribuem para o risco e progressão da doença. Essas descobertas não apenas aprimoram a compreensão da etiologia da DP, mas também abrem caminhos para o desenvolvimento de terapias personalizadas e estratégias de prevenção mais eficazes. A continuidade das pesquisas, especialmente aquelas que consideram a diversidade genética das populações, é essencial para enfrentar os desafios associados à DP e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
REFERÊNCIAS
1. Pringsheim T, Jette N, Frolkis A, Steeves T. The prevalence of Parkinson’s disease: A systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2021;36(1):40-50.
2. World Health Organization. Parkinson’s disease: Public health challenges and response. Geneva: WHO; 2022. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-Parkinson-2022
3. Coelho BP, Ferreira MA. Genetic insights into Parkinson’s disease in Brazil: A systematic review. Neurogenetics. 2020;21(3):171-84.
4. Sidransky E, et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2009;361(17):1651-61.
5. Klein C, Westenberger A. Genetics of Parkinson’s disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(1):a008888.
6. Ferreira NC, Gonçalves GM, Silva CM. Environmental risk factors and Parkinson’s disease in Brazil: A population-based study. Mov Disord. 2018;33(8):1301-6.
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8. Carrasco PM, et al. Identificación de variantes en LRRK2 en pacientes colombianos con enfermedad de Parkinson. Rev Colomb Genet. 2022;15(1):25-38.
9. Díaz MR, Herrera JL. Estudio clínico-genético de la enfermedad de Parkinson en Chile. Rev Chil Med. 2023;58(4):432-45.
10. Polymeropoulos MH, et al. Mutation in the α-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science. 1997;276(5321):2045-7.
11. Zimprich A, et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant Parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron. 2004;44(4):601-7.
12. Lima TC, Andrade FM. Mutações em GBA como biomarcadores em pacientes nordestinos com Parkinson. Rev N-NE Neurocienc. 2022;12(2):45-
13. Cisterna A, Botía JA, et al. Descubren nuevas claves genéticas detrás del riesgo de desarrollar párkinson. Radio Murcia. 2025 Jan 30. Disponível em: https://cadenaser.com/murcia/2025/01/30/descubren-nuevas-claves-geneticas-detras-del-riesgo-de-desarrollar-parkinson-radio-murcia/
14. Variante genética pode reduzir risco de Parkinson em 50%. Deutsche Welle. 2024 Jan 10. Disponível em: https://noticias.uol.com.br/ultimas-noticias/deutschewelle/2024/01/10/variante-genetica-pode-reduzir-risco-de-parkinson-em-50.htm
15. Estudo do GWAS revela a importância do gene SNCA na incidência do Parkinson em Latinos. CPAH. 2021 Nov 30. Disponível em: https://cpah.com.br/estudo-do-gwas-revela-a-importancia-do-gene-snca-na-incidencia-do-parkinson-em-latinos/
16. Novos conhecimentos sobre fatores de risco genéticos e metas de intervenção na doença de Parkinson. Progress In Mind. 2022 Jun 28. Disponível em: https://brazil.progress.im/pt-br/content/novos-conhecimentos-sobre-fatores-de-risco-gen%C3%A9ticos-e-metas-de-interven%C3%A7%C3%A3o-na-doen%C3%A7a-de
17. Estudo revela novo alvo para a busca de terapias contra a doença de Parkinson. Jornal da USP. 2023 Jun 23. Disponível em: https://jornal.usp.br/ciencias/estudo-revela-novo-alvo-para-a-busca-de-terapias-contra-a-doenca-de-parkinson/.
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20. Deutsche Welle. Variante genética pode reduzir risco de Parkinson em 50%. UOL Notícias. 2024 jan 10 [citado 2025 abr 12]. Disponível em: https://noticias.uol.com.br/ultimas-noticias/deutschewelle/2024/01/10/variante-genetica-pode-reduzir-risco-de-parkinson-em-50.htm
21. Yu Z, Xie W, Zhang X, Liu H, Jiang Y. Identification of novel DAGLB mutations in sporadic Parkinson’s disease using integrative genetic approaches. bioRxiv. 2023 Oct 22. Disponível em: https://arxiv.org/abs/2310.12521
22. Luo M, Singhal V, Zhang L, Cheng Y, Davis C. Integrative statistical fine-mapping of Parkinson’s disease risk loci using GWAS and transcriptomic data. bioRxiv. 2024 Feb 11. Disponível em: https://arxiv.org/abs/2406.05262
1Artigo científico apresentado a UPE – Universidad Privada del Paraguay. como requisito para aprovação na disciplina de TCC.
2Discente do curso de Medicina