AMINOGLYCOSIDE-INDUCED ACUTE KIDNEY INJURY: FROM MOLECULAR PATHOPHYSIOLOGY TO CLINICAL APPROACH
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/dt10202509191010
Giovanna Borella Zamboim1
Iangla Araujo de Melo Damasceno2
RESUMO
Este artigo analisa, por meio de uma revisão integrativa, a correlação entre os mecanismos fisiopatológicos da lesão renal aguda (LRA) induzida por aminoglicosídeos, suas manifestações clínicas e laboratoriais, e as variações dessa relação em diferentes perfis de pacientes. A metodologia envolveu uma busca sistemática em bases de dados relevantes, com critérios de inclusão para selecionar estudos que abordassem a fisiopatologia e suas implicações clínicas. Os resultados demonstram que a fisiopatologia se inicia com a captação do fármaco pelas células do túbulo proximal, culminando em disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e apoptose. Este dano celular se reflete precocemente não pela creatinina sérica, um marcador tardio, mas por achados laboratoriais de disfunção tubular, como distúrbios eletrolíticos e a elevação de biomarcadores sensíveis como o KIM 1, que evidenciam a lesão antes da perda de função glomerular. A análise evidencia que a suscetibilidade a essa toxicidade varia significativamente, sendo exacerbada em pacientes críticos por instabilidade hemodinâmica, em neonatos pelo risco de dano permanente à nefrogênese, e em idosos pela duração da terapia e pela reduzida reserva renal. Conclui-se que existe uma forte correlação entre o mecanismo molecular e a apresentação clínica, reforçando a necessidade de uma abordagem diagnóstica que transcenda os marcadores tradicionais e adote uma vigilância estratificada por perfil de risco para o uso seguro destes antibióticos.
Palavras-chave: Lesão Renal Aguda; Aminoglicosídeos; Nefrotoxicidade; Fatores de Risco Biomarcadores Farmacológicos
1. INTRODUÇÃO
Os aminoglicosídeos constituem uma classe de antibióticos de amplo espectro, essenciais no arsenal terapêutico para o tratamento de infecções graves, especialmente as causadas por bacilos Gram-negativos (Brunton; Hilal-Dandan; Knollmann, 2018). Apesar de sua alta eficácia, seu uso clínico é limitado por um significativo potencial de toxicidade, sendo a nefrotoxicidade a mais comum e relevante, com uma incidência de lesão renal aguda (LRA) estimada entre 10% a 25% dos pacientes tratados (Perazella, 2022). A LRA é uma síndrome clínica grave, definida pelas diretrizes do Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) como uma deterioração abrupta da função renal, e está associada a desfechos clínicos adversos, como aumento da mortalidade e maior risco de desenvolvimento de Doença Renal Crônica (KDIGO, 2012; Brenner; Rector, 2020).
A LRA é classificada em três categorias etiológicas: pré-renal (hipoperfusão), pós renal (obstrutiva) e intrínseca (dano parenquimatoso). A causa mais comum de LRA intrínseca em pacientes hospitalizados é a Necrose Tubular Aguda (NTA), que pode ser de origem isquêmica ou nefrotóxica (Brenner; Rector, 2020). A NTA nefrotóxica é causada pela exposição a substâncias que são diretamente tóxicas para as células tubulares. Os aminoglicosídeos são o exemplo prototípico de agentes que causam NTA nefrotóxica, com uma toxicidade seletiva para as células do túbulo contorcido proximal, local onde são ativamente reabsorvidos e acumulados em altas concentrações (Perazella, 2022).
O mecanismo de ação bactericida dos aminoglicosídeos se dá pela sua ligação irreversível à subunidade ribossômica 30S da bactéria, o que interfere na síntese proteica e leva à morte celular (Brunton; Hilal-Dandan; Knollmann, 2018). Contudo, o grande desafio clínico reside no fato de que a detecção da nefrotoxicidade frequentemente depende de marcadores tardios, como a creatinina sérica, que se elevam apenas quando um dano renal significativo já ocorreu. Além disso, o risco de desenvolver LRA não é homogêneo, variando consideravelmente entre diferentes populações de pacientes. Essa lacuna diagnóstica e a heterogeneidade do risco ressaltam a importância de compreender a fundo os mecanismos fisiopatológicos da lesão.
Diante desse cenário, a presente revisão integrativa tem como objetivos: (1) analisar os mecanismos fisiopatológicos da lesão renal aguda induzida por aminoglicosídeos; (2) correlacionar esses mecanismos com as manifestações clínicas e laboratoriais correspondentes; e (3) avaliar como essa relação varia entre diferentes perfis de pacientes.
2. METODOLOGIA
Foi realizada uma revisão integrativa da literatura com o objetivo de analisar como os mecanismos fisiopatológicos da lesão renal aguda (LRA) induzida por aminoglicosídeos se relacionam com as manifestações clínicas e laboratoriais observadas em diferentes perfis de pacientes.
Estratégia de busca
A busca foi conduzida nas bases de dados PubMed e SciElo, no período de abril até julho de 2025. Foram utilizados descritores controlados do MeSH (Medical Subject Headings) e DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), combinados com operadores booleanos:
(“Acute Kidney Injury” OR “AKI” OR “Renal Injury”) AND (“Aminoglycosides” OR “Gentamicin” OR “Amikacin” OR “Tobramycin”) AND (“Pathophysiology” OR “Mechanism” OR “Molecular Mechanism”) AND (“Clinical Manifestations” OR “Symptoms” OR “Laboratory Findings”) AND (“Risk Groups” OR “Critically Ill” OR “Elderly” OR “Neonates”)
Não foi utilizado filtro por tipo de estudo na busca inicial, com o objetivo de captar o maior número de publicações relevantes.
Critérios de inclusão e exclusão
Foram incluídos artigos que:
• Abordassem os mecanismos fisiopatológicos da LRA induzida por aminoglicosídeos;
• Relacionassem os mecanismos com achados clínicos e laboratoriais;
• Envolvessem modelos experimentais ou humanos, desde que relacionassem os dois aspectos mencionados;
• Fossem publicados nos idiomas português, inglês ou espanhol;
• Tivessem texto completo disponível;
• Publicados entre 2000 e 2024.
Foram excluídos:
• Artigos que tratassem exclusivamente do uso clínico de aminoglicosídeos sem discutir fisiopatologia ou manifestações clínicas da LRA;
• Estudos irrelevantes à pergunta norteadora;
• Trabalhos duplicados ou com metodologia inadequada;
• Resumos, editoriais, cartas ao editor e artigos de opinião sem base empírica.
Abriu-se uma exceção ao critério temporal para a inclusão de artigos de revisão seminais publicados a partir de 1990 (ou o ano mais antigo relevante). A relevância desses trabalhos clássicos foi justificada por sua importância fundamental na contextualização do tema, por estabelecerem as bases conceituais da fisiopatologia da nefrotoxicidade por aminoglicosídeos e por serem amplamente citados na literatura mais recente.
Processo de seleção dos estudos
A seleção foi realizada em três etapas:
(1) Leitura dos títulos e resumos para triagem inicial;
(2) Leitura na íntegra dos artigos potencialmente elegíveis;
(3) Avaliação crítica do conteúdo, com base na pertinência à pergunta e na qualidade metodológica.
Dois revisores realizaram a triagem de forma independente, e divergências foram resolvidas por consenso.
Extração e análise dos dados
Dos artigos incluídos, foram extraídas as seguintes informações:
• Autores, ano de publicação e país;
• Tipo de estudo (experimental, observacional, revisão);
• Aminoglicosídeo(s) estudado(s);
• Mecanismos fisiopatológicos descritos;
• Achados clínicos e laboratoriais associados;
• Perfil populacional analisado (ex: idosos, pacientes críticos, neonatos);
• Principais conclusões.
Os dados foram organizados de forma descritiva e categorizados em três eixos principais:
(1) mecanismos fisiopatológicos;
(2) manifestações clínicas e laboratoriais associadas;
(3) variações clínicas conforme o perfil do paciente.
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
A seguir, são apresentados os resultados agrupados em: (1) mecanismos moleculares de lesão tubular, (2) manifestações clínicas e laboratoriais, e (3) variações conforme o perfil de risco.
3.1 A Fisiopatologia da Nefrotoxicidade por Aminoglicosídeos
A análise da literatura revela que a fisiopatologia da lesão renal aguda (LRA) induzida por aminoglicosídeos é um processo complexo e multifatorial, cuja característica central é a agressão seletiva e o acúmulo do fármaco no córtex renal, especificamente nas células epiteliais do túbulo contorcido proximal (TCP) (Oliveira et al., 2006; McWilliam et al., 2017). Após serem livremente filtrados pelo glomérulo, uma fração consistente da dose administrada, estimada em cerca de 5%, é retida e se acumula progressivamente nos segmentos S1 e S2 do TCP, desencadeando uma cascata de eventos celulares que culminam em disfunção e morte celular (Mingeot-Leclercq; Tulkens, 1999).
Fase 1: Captação Celular e Acúmulo no Córtex Renal
O evento inicial e indispensável para a toxicidade é a captação do fármaco do lúmen tubular para o interior da célula epitelial. Este processo se inicia com a ligação das moléculas catiônicas do aminoglicosídeo a fosfolipídios de carga negativa presentes na membrana apical (borda em escova) (Mingeot-Leclercq; Tulkens, 1999). Subsequentemente, o fármaco é internalizado por um processo de endocitose mediada pelo complexo receptor megalina cubilina, um sistema de receptores multiligantes responsável pela reabsorção de diversas proteínas e fármacos filtrados no túbulo proximal, com a megalina sendo descrita como a principal via de captação (Oliveira et al., 2006; McWilliam et al., 2017). A importância crucial dessa via foi inequivocamente demonstrada em modelos animais, nos quais camundongos com deficiência genética de megalina (megalin knock-out) não apresentam o acúmulo renal de aminoglicosídeos e, consequentemente, ficam protegidos da nefrotoxicidade (Campbell et al., 2023; McWilliam et al., 2017).
Um aspecto farmacodinâmico fundamental deste mecanismo de transporte é seu caráter saturável (Mingeot-Leclercq; Tulkens, 1999). A capacidade de internalização celular pode ser excedida por altas concentrações do fármaco no lúmen tubular. Este princípio explica por que o regime de dose única diária, que gera picos séricos e filtração de altas concentrações de uma só vez, resulta em menor acúmulo renal total e, portanto, menor nefrotoxicidade quando comparado a regimes de doses múltiplas (Oliveira et al., 2006; Mingeot-Leclercq; Tulkens, 1999).
Fase 2: Destino Intracelular
Uma vez internalizados, os aminoglicosídeos são traficados via endossomos e acumulam-se massivamente nos lisossomos, mas também são detectados no aparelho de Golgi e no retículo endoplasmático (RE) (Campbell et al., 2023; McWilliam et al., 2017).
Dentro do ambiente ácido dos lisossomos, as moléculas do fármaco inibem a atividade de enzimas hidrolíticas essenciais, como as fosfolipases e a esfingomielinase (Mingeot-Leclercq; Tulkens, 1999). Essa inibição impede a degradação de fosfolipídios, levando ao seu acúmulo progressivo e à formação de estruturas lamelares concêntricas, visíveis à microscopia eletrônica como os característicos “corpos mieloides” (Oliveira et al., 2006; Mingeot Leclercq; Tulkens, 1999).
Atingido um limiar de concentração, ocorre o extravasamento do aminoglicosídeo do lúmen lisossomal para o citoplasma, um passo considerado crítico para a deflagração da morte celular (McWilliam et al., 2017; Mingeot-Leclercq; Tulkens, 1999). Pesquisas experimentais com células renais em cultura sugerem que o aminoglicosídeo presente no citosol é o principal gatilho para a apoptose (Servais et al., 2006). Esta evidência levanta a hipótese de que o sequestro do fármaco nos lisossomos pode funcionar, até certo ponto, como um mecanismo protetor, isolando a droga de seus alvos citosólicos. A toxicidade se manifestaria apenas quando essa barreira de contenção lisossomal fosse superada (Servais et al., 2006; Mingeot-Leclercq; Tulkens, 1999).
Fase 3: Mecanismos de Citotoxicidade e Morte Celular
O aminoglicosídeo livre no citosol interage com múltiplos alvos, induzindo a morte da célula tubular por vias de apoptose e necrose.
• Disfunção Mitocondrial e Estresse Oxidativo: As mitocôndrias são um alvo central da toxicidade. O fármaco interfere diretamente na cadeia de transporte de elétrons, diminuindo a produção de ATP e, crucialmente, promovendo um aumento expressivo na geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) (Campbell et al., 2023; McWilliam et al., 2017). O estresse oxidativo resultante danifica lipídios, proteínas e o DNA mitocondrial. Esse dano, por sua vez, induz a liberação de citocromo c, ativando a via intrínseca da apoptose mediada por caspases (McWilliam et al., 2017).
• Estresse do Retículo Endoplasmático: No RE, os aminoglicosídeos inibem a síntese proteica e causam o chamado “estresse do RE”, que ativa vias de morte celular mediadas por calpaína e caspase-12 (McWilliam et al., 2017).
• Inibição do Proteassoma: Estudos in vitro indicam que a gentamicina pode inibir a função do proteassoma, a principal via de degradação de proteínas da célula. Essa inibição levaria ao acúmulo de proteínas pró-apoptóticas, como a Bax, que normalmente seriam degradadas, amplificando o sinal para a morte celular (Servais et al., 2006).
• Apoptose vs. Necrose: A literatura é consistente ao apontar que a apoptose é o mecanismo predominante de morte celular em exposições a doses baixas ou clinicamente relevantes de aminoglicosídeos (Campbell et al., 2023; Servais et al., 2006). Em contraste, a necrose tubular torna-se o achado principal em cenários de exposição a altas doses do fármaco (Mingeot-Leclercq; Tulkens, 1999).
Fase 4: Consequências Funcionais e Regeneração Renal
A morte progressiva das células tubulares leva a alterações funcionais que se manifestam clinicamente. A queda da Taxa de Filtração Glomerular (TFG), embora a lesão primária seja tubular, ocorre por mecanismos hemodinâmicos e obstrutivos secundários. Entre eles, destacam-se a contração das células mesangiais estimulada pelo fármaco, a ativação do feedback tubuloglomerular por aumento da oferta de solutos à mácula densa, e a vasoconstrição da arteríola aferente mediada pela ativação do sistema renina-angiotensina local (Campbell et al., 2023; Oliveira et al., 2006; Mingeot-Leclercq; Tulkens, 1999). A obstrução física dos túbulos por cilindros compostos de debris celulares também contribui para a redução da TFG (Oliveira et al., 2006).
Além da queda da TFG, o dano ao TCP compromete sua capacidade de reabsorção, levando a distúrbios como hipomagnesemia, hipocalemia, hipocalcemia, aminoacidúria e glicosúria, podendo mimetizar quadros de síndrome de Fanconi ou de Bartter (Oliveira et al., 2006). Apesar da lesão, o rim possui uma notável capacidade de reparo. Estudos em animais demonstram que, após um episódio inicial de necrose, o rim entra em uma fase de intensa proliferação celular, e as células regeneradas, menos diferenciadas, mostram-se mais resistentes a danos subsequentes, um fenômeno de adaptação que explica a recuperação funcional na maioria dos casos (Mingeot-Leclercq; Tulkens, 1999).
3.2 Manifestações Clínicas e Laboratoriais da Nefrotoxicidade por Aminoglicosídeos
A análise da literatura demonstra que as manifestações da nefrotoxicidade por aminoglicosídeos são heterogêneas, variando desde disfunções tubulares sutis, detectáveis apenas por exames especializados, até a lesão renal aguda (LRA) manifesta (Prayle et al., 2010). O curso clínico é frequentemente insidioso, e a identificação precoce do dano renal representa um desafio diagnóstico significativo (Tzovaras et al., 2011).
3.2.1 Manifestações Clínicas
A apresentação clínica clássica da LRA induzida por aminoglicosídeos é a de uma lesão renal aguda não oligúrica, na qual o débito urinário se mantém preservado, o que pode mascarar a progressão da lesão renal (Oliveira et al., 2006; Tzovaras et al., 2011). Frequentemente, os sintomas iniciais não são relacionados à queda da filtração glomerular, mas sim às disfunções tubulares. Uma revisão sistemática de casos demonstrou que as manifestações clínicas mais comuns são irritabilidade neuromuscular (incluindo parestesias, cãibras e tetania) e fraqueza muscular, sintomas diretamente associados aos distúrbios eletrolíticos severos, como a hipomagnesemia e a hipocalcemia (Scoglio et al., 2021). A ocorrência de hipomagnesemia sintomática é bastante documentada, especialmente, em pacientes com fibrose cística submetidos a tratamentos repetidos (Prayle et al., 2010).
3.2.2 Achados Laboratoriais: Marcadores Tradicionais
Os exames laboratoriais tradicionais são fundamentais para o diagnóstico, embora apresentem limitações importantes em termos de precocidade. A elevação da creatinina sérica, por exemplo, é considerada o marcador padrão para o diagnóstico de lesão renal aguda (LRA), porém é reconhecida como um marcador tardio, já que sua elevação ocorre caracteristicamente entre cinco e sete dias após o início da terapia, momento em que o dano tubular já está estabelecido (Oliveira et al., 2006; Tzovaras et al., 2011). Além disso, em populações específicas, como a de indivíduos com fibrose cística, a creatinina pode superestimar a função renal devido à reduzida massa muscular (Prayle et al., 2010).
As alterações eletrolíticas e do equilíbrio ácido-base constituem outra característica marcante, sendo frequentemente observadas antes mesmo da queda da TFG. A revisão sistemática de Scoglio et al. (2021) demonstrou que a hipomagnesemia está presente em 85% dos casos, a hipocalemia em 84% e a hipocalcemia em 78%, sendo essas alterações frequentemente acompanhadas por alcalose metabólica em 43% dos casos. Esses distúrbios refletem dano funcional predominantemente na alça de Henle e nos túbulos distais, configurando uma síndrome de “Bartter-like” adquirida (Oliveira et al., 2006; Tzovaras et al., 2011).
Na urinálise, a lesão no túbulo proximal pode se manifestar como um quadro de disfunção parcial semelhante à síndrome de Fanconi, caracterizado por proteinúria de baixo peso molecular, glicosúria normoglicêmica e aminoacidúria (Oliveira et al., 2006; Tzovaras et al., 2011). Essas alterações decorrem de comprometimento específico dos mecanismos de transporte e do metabolismo das células do túbulo contorcido proximal (TCP), representando uma das formas mais precoces de detecção da disfunção tubular (Tzovaras et al., 2011).
3.2.3 Achados Laboratoriais: Biomarcadores Precoces e Inovadores
A busca por marcadores mais sensíveis e precoces de nefrotoxicidade levou à validação de novos biomarcadores capazes de refletir o dano tubular em tempo real. Entre eles, destaca-se a enzimúria, caracterizada pela liberação de enzimas da borda em escova do túbulo proximal, como a N-acetil- β -D-glucosaminidase (NAG), na urina, considerada um dos sinais mais precoces de lesão tubular e detectável antes de qualquer alteração na creatinina (Prayle et al., 2010; Oliveira et al., 2006).
Outro grupo relevante inclui os biomarcadores urinários específicos de lesão, como a Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) e a Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin (NGAL). Estudos prospectivos demonstraram que esses marcadores se elevam significativamente durante a exposição a aminoglicosídeos, mesmo na ausência de aumento da creatinina sérica, fenômeno denominado “lesão renal aguda (LRA) subclínica”, que indica a presença de dano tubular renal não detectado pelos métodos convencionais (McWilliam et al., 2018). Notavelmente, os níveis basais de KIM-1 apresentaram correlação positiva com o número cumulativo de tratamentos prévios com aminoglicosídeos, sugerindo seu potencial como marcador não apenas de lesão aguda, mas também de dano crônico acumulado (McWilliam et al., 2018).
A metabolômica urinária também tem se mostrado promissora. A análise da urina por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons (¹H-RMN) identificou uma “assinatura metabólica” precoce da nefrotoxicidade. Mesmo em pacientes com TFG normal, o uso de amicacina esteve associado ao aumento da excreção de alanina e lactato, bem como à redução da excreção de hipurato. Essas alterações sugerem comprometimento específico dos mecanismos de transporte e do metabolismo das células do túbulo contorcido proximal (TCP), constituindo uma das formas mais precoces de detecção da disfunção tubular (Tzovaras et al., 2011; McWilliam et al., 2018).
3.3 Variações Clínicas da Nefrotoxicidade Conforme Fatores de Risco e Perfil do Paciente
A análise da literatura evidencia que a incidência e a gravidade da LRA induzida por aminoglicosídeos não são uniformes, sendo significativamente moduladas por fatores relacionados ao tratamento e por características intrínsecas de diferentes perfis de pacientes. A compreensão dessas variáveis é crucial para a estratificação de risco e a implementação de estratégias de prevenção.
3.3.1 Fatores de Risco Relacionados ao Tratamento
Diversos fatores modificáveis associados à terapia com aminoglicosídeos foram consistentemente identificados como preditores de nefrotoxicidade.
• Duração da Terapia: A exposição prolongada é um dos fatores de risco mais robustos. Estudos demonstram uma correlação direta entre a duração do tratamento e o desenvolvimento de toxicidade renal (Paterson et al., 1998; Raveh et al., 2002). Em uma coorte de pacientes idosos, o risco de nefrotoxicidade aumentou de 3,9% em tratamentos com duração de sete dias ou menos para 30% quando a terapia excedeu uma semana (Paterson et al., 1998).
• Uso Concomitante de Agentes Nefrotóxicos: O risco de LRA é potencializado pelo uso simultâneo de outros fármacos nefrotóxicos. A literatura destaca a associação com vancomicina, anfotericina B, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), diuréticos de alça, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), ciclosporina, cisplatina e o uso de contraste iodado (Campbell et al., 2023; Oliveira et al., 2009; Oliveira et al., 2006).
• Regime de Doses e Níveis Séricos: O regime de dose única diária apresenta menor risco de nefrotoxicidade do que esquemas de doses múltiplas, em concordância com o mecanismo de captação tubular já descrito. Além disso, níveis séricos de vale (trough) persistentemente elevados são preditores consistentes de toxicidade, o que reforça a necessidade de monitorização terapêutica (Prayle et al., 2010; Raveh et al., 2002).
3.3.2 Variações Conforme o Perfil do Paciente
A suscetibilidade à nefrotoxicidade varia marcadamente entre diferentes populações.
• Pacientes Críticos (UTI): Este perfil de paciente exibe a maior prevalência de LRA associada a aminoglicosídeos, chegando a 58% em uma coorte de UTI, e a ocorrência de LRA está associada a um aumento significativo da mortalidade (Oliveira et al., 2009). Os fatores de risco independentes identificados para esta população são a presença de diabetes mellitus, hipotensão, e o uso de contraste iodado ou outras drogas nefrotóxicas. De forma paradoxal, uma TFG basal < 60 ml/min/1.73 m² demonstrou ser um fator protetor, provavelmente devido a ajustes de dose mais cautelosos que resultam em menor exposição tubular ao fármaco (Oliveira et al., 2009).
• Pacientes Idosos: A idade avançada é um fator de risco clássico, atribuído à diminuição fisiológica da TFG e à reduzida capacidade de regeneração das células tubulares (Paterson et al., 1998). Nos estudos com este perfil, os preditores mais fortes de nefrotoxicidade foram a duração da terapia superior a uma semana, a creatinina sérica basal elevada e a presença de níveis de vale elevados do aminoglicosídeo (Paterson et al., 1998; Raveh et al., 2002).
• Pacientes Neonatos: Os neonatos, especialmente os prematuros, representam um perfil de vulnerabilidade único. O rim neonatal está em fase de desenvolvimento, com a nefrogênese incompleta até 34-36 semanas de gestação (Hanna et al., 2016). A exposição a aminoglicosídeos nesse período crítico pode não apenas causar LRA, mas também interferir na organogênese, levando a uma redução permanente no número de néfrons. Essa “baixa dotação de néfrons” é um fator de risco estabelecido para o desenvolvimento futuro de Doença Renal Crônica (DRC) e hipertensão arterial (Hanna et al., 2016). Os principais fatores de risco nesta população incluem prematuridade, baixo peso ao nascer, sepse e asfixia perinatal (Hanna et al., 2016).
• Pacientes com Fibrose Cística: Pacientes com fibrose cística são frequentemente submetidos a múltiplos e prolongados ciclos de aminoglicosídeos em altas doses ao longo da vida para tratar exacerbações pulmonares (Prayle et al., 2010). Este padrão de exposição leva a um dano renal crônico e cumulativo. Um achado notável neste perfil é a correlação positiva entre o número de tratamentos prévios com aminoglicosídeos e os níveis basais do biomarcador urinário KIM-1. Isso sugere que, mesmo em períodos sem tratamento agudo, há uma lesão tubular crônica subclínica persistente (McWilliam et al., 2018). Estudos também sugerem que, nesta população, a gentamicina apresenta maior potencial nefrotóxico que a tobramicina (Prayle et al., 2010), porém estudos adicionais são necessários para confirmação.
4. CONCLUSÃO
Esta revisão integrativa permite concluir que os mecanismos fisiopatológicos da lesão renal aguda (LRA) induzida por aminoglicosídeos se refletem de forma direta e progressiva nas manifestações clínicas e laboratoriais, e que esta relação é profundamente influenciada pelo perfil do paciente. O mecanismo central, iniciado pela captação do fármaco nas células do túbulo proximal via megalina, leva ao acúmulo lisossomal e, subsequentemente, à disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e apoptose.
Essa cascata de dano celular se manifesta laboratorialmente muito antes da queda da taxa de filtração glomerular. Os marcadores tradicionais, como a creatinina sérica, são tardios e insensíveis. Em contraste, a lesão tubular fisiopatológica é refletida precocemente por alterações como distúrbios eletrolíticos (principalmente hipomagnesemia, hipocalemia e hipocalcemia) e pela elevação de biomarcadores urinários sensíveis, como o KIM-1 e o NGAL, que identificam um estado de “LRA subclínica” mesmo com a creatinina normal. A progressão deste dano subclínico para uma LRA clinicamente significativa depende criticamente do perfil do paciente. Em pacientes críticos em UTI, a prevalência é alta e o risco é exacerbado pela presença de hipotensão e comorbidades como diabetes. Nos idosos, a duração da terapia e a função renal basal são os principais determinantes do risco. Nos neonatos, a vulnerabilidade é acentuada pela nefrogênese incompleta, tornando-os suscetíveis a uma redução permanente no número de néfrons e a um maior risco de doença renal crônica futura.
Como desdobramento destas evidências, recomenda‐se a implementação de protocolos clínicos que integrem avaliação precoce por biomarcadores renais (como KIM-1 e NGAL) aos métodos convencionais de monitorização (creatinina e débito urinário), especialmente em populações de maior risco (idosos, neonatos e pacientes em UTI). A individualização do esquema terapêutico — ajustando dose, intervalo de administração e duração do tratamento conforme perfil farmacocinético e fatores de suscetibilidade — pode reduzir significativamente a incidência e a gravidade da LRA induzida por aminoglicosídeos. Ademais, destaca-se a urgência de ensaios clínicos prospectivos que validem essas estratégias, avaliem o impacto de intervenções nefroprotetoras e investiguem marcadores genéticos de predisposição, de modo a consolidar diretrizes baseadas em evidências para a prática diária.
REFERÊNCIAS
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1Médica Residente de Clínica Médica do Hospital Santa Casa de Misericórdia de Votuporanga-SP; e-mail: angihe@hotmail.com
2Iangla Araújo de Melo Damasceno – Professora dos cursos de Medicina e Farmácia do Centro Universitário Tocantinense Presidente Antônio Carlos (UNITPAC) – Campus Araguaína. Mestre em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela Universidade Federal do Tocantins (UFT) e doutoranda do Programa de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília (UnB), e-mail: iangla.damasceno@unitpac.edu.br