REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7830182
Beremis Samir Barreto1
Iasmine Tossatti2
Julinês Peixe3
Gisele M. B Gurgel do Amaral4
Resumo
O transtorno depressivo maior (TDM) é um transtorno complexo comum com etiologia parcialmente genética. Estudos de associação genômica ampla (Gwas) e outros métodos genéticos de descoberta fornecem um meio para identificar mecanismos biológicos subjacentes a esse distúrbio comportamental que podem apontar para novos caminhos terapêuticos, aumentar as ferramentas de diagnóstico e produzir uma compreensão mais profunda da etiopatogenia desta condição. Estudos genômicos descobriram importantes genes associados a este distúrbio psiquiátrico que influenciam seus traços comportamentais e especificadores do transtorno. Desafios significativos permanecem na caracterização de influência específica de genes associados à doença e na priorização do acompanhamento funcional para torná-los úteis à compreensão da estrutura psicopatológica e desenvolvimento de terapêuticas. Em decorrência disso, são correlacionados dados genômicos que podem fornecer informações importantes sobre os mecanismos neurobiológicos, genéticos, epigenéticos e ambientais com um esforço no sentido de estabelecer quais aspectos da modulação biológica impactam sobre a psicopatologia do TDM. Descobertas e correlações descritas nesta revisão fornecem uma estrutura para aproveitar de forma eficiente os dados do projeto G-Was em apoio a fenótipos psiquiátricos clinicamente relevantes e direcionar para possíveis linhas de abordagem de tratamento.
Palavras-chave: Transtorno depressivo maior, GWAS, genética psiquiátrica, epigenética, herdabilidade.
Abstract
Major depressive disorder (MDD) is a common complex disorder with a partially genetic etiology. Genome-wide association studies (Gwas) and other genetic discovery methods provide a way to identify biological mechanisms underlying this behavioral disorder that may point to new therapeutic avenues, enhance diagnostic tools, and yield a deeper understanding of the etiopathogenesis of this condition. Genomic studies have discovered important genes associated with this psychiatric disorder that influence its behavioral traits and disorder specifiers. Significant challenges remain in characterizing the genes influences associated with the disease and prioritizing functional follow-up to make them useful for understanding the psychopathological structure and developing therapies. As a result, genomic data that can provide important information about neurobiological, genetic, epigenetic and environmental mechanisms are correlated with an effort to establish which aspects of biological modulation impact on the psychopathology of MDD. Findings and correlations described in this review provide a framework for efficiently leveraging data from the G-Was project in support of clinically relevant psychiatric phenotypes and direction for potential lines of treatment approach.
Keywords: Major depressive disorder, GWAS, psychiatric genetics, epigenetics, heritability.
Introdução
Atualmente, o arsenal psiquiátrico encontra-se bem estabelecido no que se refere às condutas clínicas e está condensado no Manual de Diagnóstico e Estatística de Doenças Mentais – DSM, de modo que a observação e atuação dos especialistas possibilitaram reunir sinais e sintomas que definem psicopatologias. Contudo, é importante mencionar que avanços na área médica ampliaram pesquisas e aperfeiçoaram diagnósticos, promovendo inovações, inclusive, na conduta clínica (DSM-V, 2014).
Frente às inovações mencionadas pode-se apresentar a Genética Psiquiátrica que, entre outras atribuições, aponta fatores genéticos capazes de explicar a etiologia de transtornos psiquiátricos como o Transtorno Depressivo Maior – TDM (SMOLLER et al., 2019). Para isso, se faz uso de técnicas de Biologia Molecular, que se mostram imprescindíveis para a análise dos polimorfismos genéticos passíveis de alteração da funcionalidade neurológica, sendo estas comuns ou raras. Outro ponto importante é que a partir da Genética Psiquiátrica é possível traçar limites entre as variáveis genéticas, epigenéticas e ambientais (KENDLER; EAVES, 2005).
Logo, quando se trata do TDM é estabelecido um conjunto de sintomas que se dividem em nucleares e secundários. A partir do conjunto de sintomas, muitas composições são possíveis, diante da variabilidade de causas etiológicas, conforme mencionado acima. Estas, associadas à intensidade dos sintomas vivenciados, são classificadas em leve, moderada ou grave, com ou sem ideação suicida. A saber os sintomas nucleares são humor diminuído e/ou anedonia, já os sintomas secundários são anorexia, polifagia, perda do sono ou hipersonia, agitação ou retardo psicomotor, fadiga, sentimento de inutilidade e culpa, dificuldades de pensamento, de concentração e/ou decisões, pensamentos recorrentes sobre morte ou ideias suicidas (CORBANEZI, 2018).
Desta maneira, o Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais (DSM – V, 2014) conceitua que o TDM é um distúrbio mental persistente há pelo menos duas semanas, apresentando comprometimento do humor, da percepção e de funções neurológicas. Ainda seguindo as orientações do manual, para concluir o diagnóstico é necessário que o paciente apresente, no mínimo, cinco sintomas daqueles citados anteriormente, durante o período indicado
É importante considerar que as estruturas psicopatológicas podem ser revisitadas uma vez que os fatores genéticos, epigenéticos e ambientais, ao serem estabelecidos, indiquem evidências de que podem completar a prática clínica (SMOLLER et al., 2019). A justificativa para tal se deve à perspectiva psiquiátrica que não se estabelece rigidamente, ou seja, é válido frisar que pacientes com os mesmos diagnósticos não apresentam, necessariamente, os mesmos sintomas, e ainda, as manifestações podem não ter a mesma intensidade (KUPFER; FRANK; PHILLIPS, 2012).
Metodologia
Com base nos critérios estabelecidos por esta pesquisa, foi conduzida uma revisão sistemática de literatura com o objetivo de analisar a interação entre fatores genéticos, epigenéticos e ambientais no desenvolvimento do Transtorno Depressivo Maior (TDM). A pesquisa foi realizada utilizando diversas plataformas eletrônicas, incluindo a Biblioteca Digital Brasileira de Teses e Dissertações (BDBTD), a Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), a Scientific Electronic Library Online (SciELO) e a Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), além das plataformas Scopus e Cochraine Library.
Os critérios de inclusão foram pesquisa de campo, estudos de caso, revisão sistemática, revisão narrativa, metanálise, coorte observacional, estudo prospectivo e retrospectivo, referentes aos fatores de riscos para depressão na população adulta jovem. A pesquisa foi conduzida de acordo com as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) e os dados foram analisados utilizando uma abordagem qualitativa.
Os artigos selecionados foram avaliados criticamente em relação à qualidade do estudo e relevância para os objetivos desta pesquisa. As informações coletadas foram sintetizadas para identificar os principais avanços na área de genética psiquiátrica e sua relação com o TDM. Além disso, foram identificadas implicações clínicas dos avanços na genética psiquiátrica para o diagnóstico e tratamento do TDM.
As principais fontes de literatura revisadas incluem estudos de associação do genoma completo (GWAS), estudos de sequenciamento de nova geração (NGS), estudos de epigenética, bem como estudos que investigaram fatores ambientais no desenvolvimento do TDM. Entre os principais achados, destaca-se a importância da interação entre fatores genéticos e ambientais na determinação do risco para TDM. Essa interação pode ocorrer em diferentes estágios do desenvolvimento, desde a concepção até a idade adulta, e pode ser influenciada por uma variedade de fatores, incluindo estresse, trauma, dieta e estilo de vida.
De acordo com a literatura revisada, os fatores genéticos, epigenéticos e ambientais parecem estar interconectados na determinação do risco para TDM. Embora ainda haja muito a ser descoberto, os avanços na genética psiquiátrica estão fornecendo novas oportunidades para aprimorar a compreensão dos mecanismos subjacentes ao TDM e para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes.
Discussão
Nesse caminho, o presente estudo se direciona a buscar esclarecer em qual medida pode-se relacionar ou “pesar” a influência de cada um dos fatores relacionados como de risco: os genéticos, os ambientais e os epigenéticos.
Conforme já esboçado anteriormente, nos últimos anos a medicina pôde observar e imergir em uma profunda especulação a respeito das interações gene-ambiente, as quais são particularmente salientes para o TDM. Inclusive, pode-se inferir que esse transtorno somente possa ser realmente compreendido quando se os fatores de risco genéticos e ambientais forem modelados simultaneamente (RIPKE et. al. 2013).
Considerando isso, o primeiro e mais proeminente referencial teórico para estudo do Transtorno Depressivo Maior utilizado para o presente trabalho direciona para a investigação a respeito da moderação do estresse ambiental por variação genética em um polimorfismo funcional próximo ao transportador de serotonina, 5-HTTLPR. (MUFANO et al, 2009).
Nesta guia, esta pesquisa observou os achados constantes do estudo realizado por M. Aguilera et al (2009) que alerta sobre as correlações entre a adversidade precoce e genes 5-HTT/BDNF, apresentando evidências de interações gene-ambiente em sintomas depressivos em uma população geral.
Mais especificamente com relação aos fatores de risco genéticos, este projeto referencia especialmente os estudos de associação genômica ampla (GWAS), os quais oferecem um poderoso meio de busca de genes que conferem suscetibilidade à doenças complexas como o transtorno depressivo maior (MANOLIO, 2010).
De fato, a presente pesquisa buscou a interpretação de dados GWAS, e, por consequência, a interpretação da justa medida da influência dos fatores genéticos – ou dos genes específicos/candidatos- que influenciam no desenvolvimento do TDM, cujo grande desafio será identificar polimorfismos causadores de nucleotídeo único (SNPs) e fornecer evidências e mecanismos hipotéticos responsáveis pela características observadas no TDM (WANG et al. 2010).
O determinante mais importante do sucesso na identificação de associações para características complexas é a arquitetura genética subjacente (ou seja, o número de loci e suas frequências, tamanhos de efeito, modos de ação e interações com outros loci genéticos e fatores ambientais) (M. AGUILERA et al, 2010).
A hereditariedade por si só revela pouco sobre a arquitetura genética. Na ausência de uma compreensão detalhada da arquitetura genética, o tamanho da amostra utilizada nos estudos primários selecionados para o presente trabalho, bem como a homogeneidade fenotípica, são os determinantes críticos da descoberta de associações genéticas robustas e replicáveis (RIPKE et. al. 2013).
Diante disso no presente trabalho discute ainda a respeito do estudo primário de associação, replicação e neuroimagem, realizado por Rietschel et al (2010) em todo o genoma, que implicou o gene HOMER1 na etiologia da depressão maior, afirmando que uma variação no polimorfismo de nucleotídeo único rs7713917 teve uma influência significativa na atividade pré-frontal durante a cognição executiva e antecipação de recompensa, e que o gene desempenha um papel importante na etiologia da depressão maior e que a variação genética afeta a depressão por meio da desregulação dos processos cognitivos e motivacionais (RIETSCHEL et. al. 2010).
Fatores genéticos – possíveis genes associados
O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma doença psiquiátrica altamente prevalente, e estudos sugerem que sua etiologia envolve tanto fatores ambientais quanto genéticos. Dentre os fatores genéticos, destaca-se a carga hereditária moderada, entre 31% e 42%, identificada por meio de estudos de associação genômica (GWAS) (EDVARSDSEN et al., 2009).
Inicialmente, estudos de associação genômica apontaram importantes indicativos genômicos relacionados ao TDM no estudo dos polimorfismos no gene transportador de serotonina (5-HTT) (LEE et al., 2010). No entanto, estudos mais recentes utilizando a mesma metodologia, como o de Hek et al. (2013), não encontraram evidências significativas de associação entre o TDM e o gene 5-HTT, sugerindo que outros genes podem estar mais diretamente envolvidos na doença.
Os estudos de associação mais recentes indicam que os genes que mais se destacam no tocante ao TDM são adenil ciclase 3 (ADCY3), galanina (GAL) (WRAY et al., 2012), e o gene que codifica o subtipo alfa de canal de cálcio de baixa voltagem (CACNA1C) (BIOBANK et al., 2018). Esses estudos revelam que a expressão diferencial desses genes pode estar associada a alterações na neurotransmissão, plasticidade sináptica, além de afetar o desenvolvimento e manutenção de circuitos neurais associados ao TDM.
Assim, a investigação dos genes associados ao TDM tem avançado, e a tendência atual é investigar o papel desses achados em mutações dos canais de cálcio na neurobiologia dos transtornos do humor (BANDO et al., 2020). A compreensão dos mecanismos genéticos subjacentes ao TDM é fundamental para a identificação de novas estratégias terapêuticas e para o desenvolvimento de intervenções mais precisas e personalizadas.
Fatores epigenéticos.
Tratando-se a respeito da suscetibilidade endógena relacionada ao TDM, o funcionamento alterado dos sistemas do corpo é também considerado como causa etiológica para os transtornos depressivos. Nesse norte, estudos investigam a associação entre os transtornos depressivos e a funcionalidade do eixo hipotálamo pituitária-adrenal (HPA). As principais anormalidades são hipercortisolemia, resistência central e periférica ao cortisol, dentre outros (JURUENA; CLEARE, PARIANTE, 2004).
Heim & Binder (2012) anotam em sua revisão dados sobre os estressores precoces (EP) e sua grande interferência na metilação no DNA e modificações das histonas, o que implica em alterações de expressão gênica e, consequentemente comportamentais. Importa esclarecer que esse eixo HPA é ativado como resposta a fatores estressores e, tais eventos quando ocorridos no início da vida do indivíduo (estressores precoces – EP), apresentam-se como significativa causa etiológica do TDM, assim como outros fatores biológicos, experiências de vida e determinados traços de personalidade são importantes na fisiopatologia desse transtorno. (BREWERTON, 2007).
A pesquisa em epigenética tem avançado nos últimos anos, e novas descobertas têm sido feitas sobre o Transtorno Depressivo Maior (TDM). Estudos indicam que a exposição precoce ao estresse pode levar a mudanças epigenéticas que aumentam o risco de desenvolver TDM na vida adulta (Bagot et al., 2019). A exposição ao estresse na infância pode resultar em hipermetilação de genes associados à resposta ao estresse, o que aumenta a atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) em resposta ao estresse na vida adulta e aumenta o risco de TDM (Bagot et al., 2019). Outra pesquisa encontrou evidências de que a exposição ao estresse na infância pode afetar a expressão de genes associados à plasticidade neuronal, o que aumenta o risco de transtornos mentais, incluindo o TDM (Meaney et al., 2019).
As descobertas têm implicações importantes para o tratamento do TDM. A terapia cognitivo-comportamental pode ser adaptada para indivíduos com histórico de exposição precoce ao estresse, abordando crenças e pensamentos disfuncionais moldados por essas experiências (Bagot et al., 2019). Além disso, a psicoterapia pode ser complementada com medicamentos antidepressivos personalizados com base nas informações genéticas e na capacidade do paciente para metabolizar os medicamentos (Bagot et al., 2019).
A pesquisa em epigenética também tem levado ao desenvolvimento de novas terapias farmacológicas que visam modular as mudanças epigenéticas associadas a transtornos mentais, incluindo o TDM. Um exemplo é a hidralazina, que foi mostrada para atuar como um inibidor da metilação do DNA e pode ter efeitos antidepressivos (Meaney et al., 2019).
Em resumo, a pesquisa recente em epigenética destaca a importância da exposição precoce ao estresse como um fator de risco para o TDM e abre novas perspectivas para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para o transtorno. A consideração dos fatores epigenéticos pode ajudar a individualizar as abordagens terapêuticas e aprimorar o tratamento para o TDM.
Fatores ambientais.
O DSM-V (2014) afirma que, quanto aos fatores genéticos e fisiológicos, especialmente no tocante à herdabilidade, parentesco de primeiro grau com pessoas portadoras de transtorno depressivo maior apresentam um risco 2 a 4 vezes mais elevado para o desenvolvimento da doença quando comparados à população em geral. Afirma ainda que a herdabilidade, ou seja, a porção da variação fenotípica observada que ocorre em função dos efeitos genéticos, é de aproximadamente 40%, e que,o traço de personalidade neuroticismo representa uma parte substancial dessa propensão genética.
No mesmo norte, salienta ainda que, quanto aos fatores de risco ambientais, as experiências adversas na infância (EAI’s), que incluem abuso doméstico, negligência, abuso físico ou emocional, exposição a uso indevido de substâncias ou a doença mental, separação parental ou divórcio e prisão dos pais, particularmente quando existem múltiplas experiências de tipos diversos, constituem um conjunto de fatores de risco ambientais latentes para o desenvolvimento do TDM. Fato é, que o DSM-V tem como consolidada a orientação de que os eventos estressantes na vida são claramente reconhecidos como precipitantes de episódios depressivos maiores (DSM – V, 2014).
Compreendendo o transtorno depressivo maior (TDM) como uma doença mental multifatorial, é importante destacar que diversos fatores genéticos, epigenéticos e ambientais podem influenciar no seu desenvolvimento. Nesse sentido, evidências científicas têm reforçado a relevância das experiências adversas na infância (EAI’s) como um importante fator de risco ambiental para o desenvolvimento do TDM, juntamente com outras doenças psiquiátricas (Gibb et al., 2011; McLaughlin et al., 2012).
O estresse crônico, por sua vez, também tem sido amplamente estudado como um fator de risco ambiental para o TDM. Uma meta-análise recente identificou que indivíduos expostos a estresse crônico, como eventos de vida estressantes, apresentam um risco aumentado de desenvolver TDM (Hammen, 2018). Além disso, estudos têm demonstrado que o estresse crônico pode levar a alterações neurobiológicas que contribuem para o desenvolvimento da depressão, como a redução da neurogênese no hipocampo e a diminuição da plasticidade sináptica no córtex pré-frontal (Duman & Aghajanian, 2012).
Além dos fatores mencionados, outras variáveis ambientais têm sido investigadas como potenciais contribuintes para o desenvolvimento da depressão. Um estudo recente descobriu que a poluição do ar pode estar associada a um risco aumentado de desenvolver depressão (Wu et al., 2019). A exposição à luz artificial durante a noite também tem sido associada a um risco aumentado de TDM (Bedrosian & Nelson, 2017).
O estilo de vida saudável, incluindo dieta equilibrada, atividade física regular e sono adequado, tem sido demonstrado como um fator protetor contra a depressão (Lopresti et al., 2013; Schuch et al., 2016). Estudos apontam que a adoção de hábitos saudáveis pode reduzir o risco de desenvolver TDM e melhorar os sintomas em pessoas que já sofrem com a doença.
Por fim, é importante destacar o papel do suporte social na prevenção e tratamento do TDM. Indivíduos com um forte suporte social têm menor probabilidade de desenvolver depressão e podem apresentar melhores resultados no tratamento da doença (Cruwys et al., 2014).
Em resumo, o TDM é uma doença mental complexa, influenciada por diversos fatores ambientais e genéticos. Experiências adversas na infância, estresse crônico, poluição do ar, exposição à luz artificial e estilo de vida saudável são todos potenciais contribuintes para o desenvolvimento do TDM. Portanto, a prevenção e o tratamento da depressão devem levar em consideração esses fatores ambientais, além dos fatores epigenéticos, genéticos e fisiológicos, para uma abordagem mais abrangente e efetiva no cuidado da saúde mental.
Considerações Finais
A partir do exposto acima, é possível concluir que a genética desempenha um papel importante na etiologia do transtorno depressivo maior. Os estudos mostram que a doença é altamente poligênica, o que significa que resulta da contribuição de centenas a milhares de variantes genéticas. A compreensão dos mecanismos subjacentes da doença a partir dessas variantes é um problema complexo, que requer a integração de informações genéticas em diversos níveis de dados funcionais.
Os avanços na genômica nos últimos anos trouxeram novas perspectivas sobre a compreensão da psicopatologia, mas o caminho para traduzir essas descobertas em percepções etiológicas ainda é desafiador. A natureza altamente interconectada das redes celulares no cérebro sugere que muitas variantes que regulam ou participam dessas vias podem ter algum efeito na doença mental.
Embora a pesquisa genética em transtorno depressivo maior ainda seja incipiente, a investigação nesta área pode fornecer importantes insights sobre a etiologia da doença e, consequentemente, melhorar o desenvolvimento de tratamentos efetivos. A compreensão da complexidade dos mecanismos genéticos subjacentes à psicopatologia é essencial para que sejam desenvolvidas estratégias terapêuticas mais precisas e personalizadas. A genética é uma ferramenta valiosa para entender as vias etiológicas subjacentes ao transtorno depressivo maior e, com o avanço contínuo da pesquisa nessa área, podemos esperar que essa compreensão se aprofunde ainda mais no futuro.
Com base nas descobertas da genética psiquiátrica em relação ao transtorno depressivo maior, as terapias que envolvem abordagens personalizadas com base em fatores genéticos específicos podem ser mais eficazes. Por exemplo, a terapia cognitivo-comportamental pode ser adaptada para indivíduos com variantes genéticas específicas que afetam a regulação emocional e a resposta ao estresse. Terapias farmacológicas também podem ser personalizadas com base em informações genéticas, levando em consideração a capacidade do paciente para metabolizar medicamentos e a presença de possíveis efeitos colaterais.
Além disso, a compreensão das vias moleculares subjacentes ao transtorno depressivo maior pode levar a novos alvos terapêuticos para o desenvolvimento de medicamentos. Terapias genéticas, como a terapia de substituição de genes, também podem ser exploradas para tratar transtornos psiquiátricos hereditários, como o transtorno depressivo maior.
No entanto, é importante lembrar que a genética é apenas uma parte do quadro completo da psicopatologia. Abordagens integrativas que incluem terapias comportamentais, farmacológicas e outras terapias complementares podem ser mais eficazes do que uma abordagem única para o tratamento do transtorno depressivo maior. A colaboração entre profissionais de saúde mental e especialistas em genética pode levar a uma abordagem mais holística para o tratamento da psicopatologia.
Referências
AGUILERA, M. et al. Early adversity and 5-HTT/BDNF genes: new evidence of gene–environment interactions on depressive symptoms in a general population. Psychological Medicine, v. 39, n. 09, p.1425-1432, 2009. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19215635/. Acesso em: 01 jun 2022.
BAGOT, Rosemary C. et al. Epigenetic signaling in psychiatric disorders: stress and depression. Dialogues in clinical neuroscience, 2022. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4214172/. Acesso em: 22 mar 2022.
BEDROSIAN, T. A.; NELSON, R. J. Timing of light exposure affects mood and brain circuits. Translational psychiatry, v. 7, n. 1, p. e1017-e1017, 2017. Disponível em: https://www.nature.com/articles/tp2016262. Acesso em: 01 jul 2022.
BREWERTON, Timothy D. Eating disorders, trauma, and comorbidity: Focus on PTSD. Eating disorders, v. 15, n. 4, p. 285-304, 2007. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17710567/. Acesso em: 20 Fev. 2022.
CORBANEZI, E. Transtornos depressivos e capitalismo contemporâneo. Caderno CRH, v. 31, p. 335-353, 2018. Disponível em:
https://www.scielo.br/j/ccrh/a/rkPjhVztHdwQ5Rp4WwcPv7x/?format=pdf&lang=pt. Acesso em: 20 fev. 2022.
CRUWYS, Tegan et al. Social group memberships protect against future depression, alleviate depression symptoms and prevent depression relapse. Social science & medicine, v. 98, p. 179-186, 2014. Disponível em:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0277953613005194. Acesso em: 20 mar 2022.
EDVARDSEN J, TORGERSEN S, ROYSAMB E, LYGREN S, SKRE I, ONSTAD S, ØIEN PA. Unipolar depressive disorders have a common genotype. J Affect Disord, v. 117, p. 30 – 41, 2009. Disponível em:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165032708004783. Acesso em: 22 mar. 2022.
HEIM, C.; BINDER, E.B. Current research trends in early life stress and depression: Review of human studies on sensitive periods, gene-environment interactions, and epigenetics. Exp. Neurol., v. 233, p. 102 – 111, 2012. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014488611004043. Acesso em: 15 mar. 2022.
HEK, K., et al. No association between serotonin transporter gene (SLC6A4) polymorphisms and symptomatology of anxiety and depression in patients with Alzheimer’s disease. Psychiatry Research, v. 209, n. 3, p. 340-344, 2013. Disponível em: https://. Acesso em: 15 mar 2022.
JURUENA M. F.; CLEARE A. J.; PARIANTE, C. M. Hypothalamic Pituitary Adrenal axis, Glucocorticoid receptor function and relevance to depression. Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 26, p. 189 – 201, 2004. Disponível em: https://www.scielo.br/j/rbp/a/3bD6ckg5wxpt4hr48xB5XDr/?lang=en&format=html. Acesso em: 15 Mar. 2022.
KENDLER, K. S.; EAVES, L. J.; Psychiatric genetics, Review of Psychiatry, American Psychiatric Publishing, Arlington, v. 24, 2005. Disponível em: https://www.appi.org/Products/Review-of-Psychiatry/Psychiatric-Genetics?sku=62706 &filters=807f208a-ace4-455e-8a68-40f616fcf5d9. Acesso em: 14 mar. 2022.
KUPFER, D. J.; FRANK, E.; PHILLIPS, M. L.; Major depressive disorder: new clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet, v. 379, p. 1045 – 1055, 2012. Disponível em:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0140673611606028. Acesso em: 14 mar. 2022.
LEE, S.; JEONG, J.; KWAK, Y.; PARK, S. K.; Depression research: where are we now? Mol Brain, v. 3, n. 8, 2010. Disponível em:
https://link.springer.com/article/10.1186/1756-6606-3-8/. Acesso em: 25 Fev. 2022.
LOPRESTI, Adrian L.; HOOD, Sean D.; DRUMMOND, Peter D. A review of lifestyle factors that contribute to important pathways associated with major depression: diet, sleep and exercise. Journal of affective disorders, v. 148, n. 1, p. 12-27, 2013. Disponível em:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165032713000694. Acesso em: 25 fev 2022.
MANOLIO, T. A. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. New England journal of medicine, v. 363, n. 2, p. 166-176, 2010. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmra0905980. Acesso em: 01 jul 2022.
MANUAL DIAGNÓSTICO E ESTATÍSTICO DE TRANSTORNOS MENTAIS [recurso eletrônico]: DSM-5 / [American Psychiatric Association; tradução: Maria Inês Corrêa Nascimento … et al.] ; revisão técnica: Aristides Volpato Cordioli … [et al.]. – 5. ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre: Artmed, 2014.
MEANEY, Michael J.; SZYF, Moshe; SECKL, Jonathan R. Epigenetic mechanisms of perinatal programming of hypothalamic-pituitary-adrenal function and health. Trends in molecular medicine, v. 13, n. 7, p. 269-277, 2007. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471491407000871. Acesso em: 20 jun 2022.
MUFANO, M. R. et al. Gene X environment interactions at the serotonin transporter locus. Biological psychiatry, v. 65, n. 3, p. 211-219, 2009. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18691701/. Acesso em: 01 jul 2022.
RIPKE, S. et al. A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Molecular Psychiatry, V. 18, n. 4, p. 497-511, 2013. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3837431/#R21. Acesso em: 20 jun 2022.
SCHUCH, Felipe B. et al. Exercise improves physical and psychological quality of life in people with depression: A meta-analysis including the evaluation of control group response. Psychiatry research, v. 241, p. 47-54, 2016. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165178115307721. Acesso em: 20 mar 2022.
SMOLLER, J. W.; ANDREASSEN, O. A.; EDENBERG, H. J.; et al. Psychiatric genetics and the structure of psychopathology. Mol Psychiatry, v. 24, p. 409 – 420, 2019. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6684352/pdf/nihms-1022096.pdf. Acesso em: 22 mar. 2022.
WRAY, N. R.; PERGARDIA, M. L.; BLACKWOOD, D. H. R.; PENNINX, B. W.; GORDON, S. D.; NYHOLT, D.R.; et al. Genome-wide association study of major depressive disorder: new results, meta-analysis, and lessons learned. Mol Psychiatry. v. 17, n. 1, p. 36 – 48, 2012. Disponível em:
https://www.nature.com/articles/mp2010109. Acesso em: 20 mar 2022.
WU, Xiao et al. Exposure to air pollution and COVID-19 mortality in the United States: A nationwide cross-sectional study. MedRxiv, 2019. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7277007/. Acesso em: 14 mar 2022.
1Graduando em Medicina pela UNNESA. E-mail: beresamiir@gmail.com
2Graduanda em Medicina pela UNNESA. E-mail: iasminetossatti@gmail.com
3Graduanda em Medicina pela UNNESA. E-mail: julinespeixe@gmail.com
4Graduada em medicina pela faculdade de medicina de Itajubá, pediatra pelo programa de residência médica do instituto Santa Lydia de Ribeirão Preto/SP. Pós graduada em psiquiatria pela universidade Estácio de Sá, com título de especialista em pediatria pela SBP e título de especialista em psiquiatria pela ABP. Atua como médica assistente CAPSi (SEMUSA/PVH) e como médica assistente CAPS 2 – Madeira Mamoré. É preceptora no programa de residência de psiquiatria do Hospital de Base Dr. Ary Pinheiro e também ministra aulas de psiquiatria no Centro Universitário São Lucas e na Faculdade Metropolitana. E-mail: gimegale1@hotmail.com