CLUSTER-BASED PHENOTYPING AND CLINICO-BIOLOGICAL HETEROGENEITY IN HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION (HFPEF): A SYSTEMATIC REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ch10202602141414
Jorge Eberson de Oliveira Santana1; Artur Cristian de Carvalho Lima¹; Bárbara Rodrigues Ferreira¹; Cecília Maria de Alencar Sampaio Bomfim¹; Emanuel Levi da Silva¹; Luan Bezerra Matias dos Santos¹; Luize Caroline Sampaio de Oliveira¹; Maria Ianne Ferreira Silva¹; Maria Tereza Batista Lacerda¹; Marina Pinheiro de Carvalho¹; Sauanny Evelyn Salviano Antero de Sousa¹
Resumo
Introdução: A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) apresenta elevada heterogeneidade clínica e biológica, o que limita modelos classificatórios centrados exclusivamente na fração de ejeção. Objetivo: Sintetizar criticamente as evidências sobre fenotipagem baseada em clusters na HFpEF e sua relação com assinaturas clínico-biológicas, enfatizando inflamação sistêmica e envolvimento multiorgânico. Metodologia: Realiza-se revisão sistemática conduzida conforme as diretrizes PRISMA, com busca estruturada em bases indexadas e seleção de estudos que empregam clusterização e aprendizado de máquina para identificação de subgrupos em HFpEF, incluindo análises clínicas, biomoleculares e funcionais. Resultados: Os estudos selecionados identificam fenótipos distintos, definidos por padrões de comorbidades e por assinaturas moleculares recorrentes, com integração entre eixos inflamatório, metabólico e cardiorrenal, além de evidências de participação extracardíaca relevante, sugerindo que o coração atua como órgão-alvo de um processo sistêmico mais amplo. Conclusão: A HFpEF configura-se como espectro multissistêmico clinicamente e biologicamente heterogêneo, e a fenotipagem por clusters constitui arcabouço robusto para integrar dimensões clínicas e biológicas, sustentando a necessidade de estratificação orientada por fenótipos e de modelos analíticos mais adequados à complexidade da doença.
Palavras-chave: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF). Fenotipagem por clusters. Heterogeneidade clínico-biológica. Inflamação sistêmica. Revisão sistemática.
Abstract
Introduction: Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) exhibits marked clinical and biological heterogeneity, which limits classification models centered exclusively on ejection fraction. Objective: To critically synthesize evidence on cluster-based phenotyping in HFpEF and its relationship with clinico-biological signatures, emphasizing systemic inflammation and multiorgan involvement. Methodology: A systematic review was conducted according to PRISMA guidelines, with a structured search in indexed databases and selection of studies employing clustering and machine learning techniques to identify HFpEF subgroups, including clinical, biomolecular, and functional analyses. Results: The selected studies identify distinct phenotypes defined by comorbidity patterns and recurrent molecular signatures, with integration across inflammatory, metabolic, and cardiorenal axes, as well as evidence of significant extracardiac involvement, suggesting that the heart acts as a target organ of a broader systemic process. Conclusion: HFpEF represents a clinically and biologically heterogeneous multisystem spectrum, and cluster-based phenotyping constitutes a robust framework for integrating clinical and biological dimensions, supporting the need for phenotype-oriented stratification and analytical models better suited to the complexity of the disease.
Keywords: Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Cluster-based phenotyping. Clinico-biological heterogeneity. Systemic inflammation. Systematic review.
1 INTRODUÇÃO
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) tem se consolidado como uma das principais formas de insuficiência cardíaca na prática clínica contemporânea, particularmente em populações envelhecidas, associando-se a elevada morbidade, hospitalizações recorrentes e comprometimento funcional significativo. Apesar dos avanços diagnósticos, os desfechos clínicos permanecem desfavoráveis, evidenciando limitações importantes nas abordagens terapêuticas atualmente disponíveis e reforçando a relevância dessa condição como problema crescente de saúde pública (BAIDYA, 2026).
Observações clínicas recentes têm demonstrado que pacientes com HFpEF apresentam perfis altamente heterogêneos, frequentemente caracterizados por combinações variáveis de comorbidades cardiovasculares e sistêmicas, incluindo obesidade, diabetes mellitus, fibrilação atrial e doença renal crônica. Essa diversidade de apresentações clínicas contribui para trajetórias prognósticas distintas e dificulta a aplicação de estratégias terapêuticas uniformes, sugerindo que a HFpEF representa um espectro de condições clínicas mais amplo do que uma entidade única (BONFIOLI, 2025).
Estudos populacionais de grande escala forneceram evidências objetivas dessa heterogeneidade ao identificar subgrupos clínicos distintos entre indivíduos com HFpEF, associados a diferenças significativas em características basais, carga de comorbidades e desfechos clínicos. A identificação desses clusters reforça a noção de que abordagens baseadas exclusivamente em parâmetros convencionais não são suficientes para capturar a complexidade da síndrome, apontando para a necessidade de modelos classificatórios mais refinados (UIJL, 2021).
Paralelamente, revisões metodológicas têm destacado as limitações da classificação da insuficiência cardíaca fundamentada predominantemente na fração de ejeção ventricular esquerda, demonstrando que esse parâmetro isolado não reflete adequadamente a variabilidade clínica nem permite discriminar subgrupos com relevância prognóstica ou terapêutica. Esse reconhecimento tem impulsionado a busca por estratégias alternativas capazes de integrar múltiplas dimensões clínicas e sistêmicas na caracterização da HFpEF (SUN, 2022).
Nesse contexto, abordagens baseadas em machine learning emergem como ferramentas promissoras para a identificação de padrões não lineares e para a estratificação fenotípica de pacientes com HFpEF, possibilitando a detecção de agrupamentos clínicos que escapam às análises estatísticas tradicionais. A aplicação dessas técnicas tem ampliado a compreensão da heterogeneidade da síndrome e reforçado o potencial da inteligência artificial como suporte à medicina personalizada nesse cenário (POTOUPNI, 2025).
Entretanto, mesmo com o avanço dessas metodologias, permanece a limitação dos modelos prognósticos atualmente disponíveis, os quais frequentemente apresentam desempenho inconsistente em populações com HFpEF. Tal lacuna evidencia a necessidade de abordagens integradas que incorporem dados clínicos, funcionais e computacionais, visando uma estratificação de risco mais precisa e alinhada à complexidade biológica da doença (KOSMALA, 2024).
Diante desse panorama, o presente estudo tem como objetivo analisar criticamente as evidências contemporâneas sobre a fenotipagem clínico-biológica da HFpEF, com ênfase na heterogeneidade clínica, na identificação de subgrupos por técnicas de machine learning e nas implicações prognósticas e terapêuticas associadas a esses fenótipos.
A justificativa desta investigação fundamenta-se na necessidade de aprimorar a compreensão da HFpEF como síndrome multifacetada, reconhecendo suas distintas trajetórias clínicas e os limites das abordagens tradicionais de classificação e manejo. Ao integrar achados recentes da literatura, este trabalho busca contribuir para o desenvolvimento de estratégias mais individualizadas, com potencial impacto na prática clínica e na formulação de modelos assistenciais mais eficazes, reforçando a relevância teórica e aplicada da pesquisa no contexto atual da cardiologia.
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA OU REVISÃO DA LITERATURA
Estudos recentes têm demonstrado que a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) não pode ser compreendida como uma entidade clínica uniforme, mas sim como um conjunto de apresentações distintas caracterizadas por diferentes perfis demográficos, cargas de comorbidades e manifestações clínicas. A partir da análise de grandes coortes, foi possível identificar agrupamentos clínicos reprodutíveis, nos quais variáveis como idade, fibrilação atrial, obesidade, doença renal crônica e doença arterial coronariana se organizam de maneira não aleatória, sugerindo a existência de subpopulações com trajetórias clínicas próprias, o que desafia modelos classificatórios simplificados (UIJL, 2021).
A ampliação desse conceito ocorreu com propostas de estratificação etiológica que buscaram diferenciar formas idiopáticas de HFpEF daquelas secundárias a sobrecarga hemodinâmica ou acometimento miocárdico direto. Essa abordagem evidenciou que uma parcela relevante dos pacientes apresenta causas estruturais ou funcionais potencialmente identificáveis, enquanto outros exibem um perfil predominantemente sistêmico, reforçando a ideia de que a origem fisiopatológica exerce influência significativa sobre a expressão clínica da síndrome (FAYOL, 2022).
Investigações realizadas em populações não ocidentais corroboraram a heterogeneidade observada, demonstrando que mesmo em contextos com menor prevalência de obesidade é possível reconhecer fenótipos distintos, incluindo grupos dominados por disfunção cardiorrenal, fibrilação atrial ou remodelamento ventricular. Esses achados indicam que a variabilidade da HFpEF não depende exclusivamente de fatores ambientais específicos, mas reflete mecanismos subjacentes mais amplos, presentes em diferentes cenários populacionais (KYODO, 2023).
A incorporação de dados de imagem cardíaca avançada permitiu aprofundar essa caracterização ao revelar padrões cardiometabólicos divergentes e diferenças estruturais associadas ao sexo biológico. Observou-se que mulheres tendem a apresentar maior rigidez ventricular e alterações microvasculares, enquanto homens exibem maior carga de multimorbidade metabólica, sugerindo trajetórias distintas de remodelamento cardíaco e reforçando a necessidade de considerar determinantes sexo-específicos na compreensão da HFpEF (BERTRAND, 2025).
Paralelamente às evidências clínicas, análises baseadas em biomarcadores plasmáticos demonstraram que os agrupamentos observados apresentam assinaturas moleculares distintas, envolvendo marcadores inflamatórios, metabólicos e de disfunção renal. Esses perfis biológicos reforçam que a heterogeneidade da HFpEF possui fundamento molecular, indicando que diferentes vias patológicas podem predominar em subgrupos específicos, o que amplia o entendimento da síndrome para além de suas manifestações clínicas aparentes (WOOLLEY, 2021).
Revisões sistemáticas de estudos que aplicaram técnicas de aprendizado de máquina apontaram a convergência de variáveis associadas a maior gravidade clínica, incluindo hipertensão, diabetes mellitus, comprometimento renal e mediadores inflamatórios. A recorrência desses elementos em diferentes coortes sugere a presença de um eixo inflamatório– metabólico–renal comum a formas mais complexas da HFpEF, consolidando o conceito de síndrome sistêmica multiorgânica (RABKIN, 2022).
A análise proteômica ampliou essa perspectiva ao demonstrar que grande parte das proteínas diferencialmente expressas em indivíduos com HFpEF não se origina do tecido cardíaco, mas de órgãos periféricos como fígado, rim e tecido adiposo. Esses achados sustentam a noção de que o coração atua como órgão-alvo de um processo sistêmico mais amplo, caracterizado por alterações metabólicas e inflamatórias disseminadas, deslocando o foco exclusivo do miocárdio na fisiopatologia da doença (ANDRZEJCZYK, 2024).
Sob o ponto de vista imunológico, modelos contemporâneos descrevem a HFpEF como resultado de inflamação crônica de baixo grau, envolvendo ativação persistente de células imunes, disfunção endotelial e remodelamento intersticial. Essa estrutura conceitual integra fatores de risco tradicionais a mecanismos imunes e vasculares, oferecendo uma interpretação mais abrangente da progressão da síndrome e de sua natureza multissistêmica (SMART, 2023).
Apesar desses avanços, permanece evidente a limitação da classificação da insuficiência cardíaca baseada predominantemente na fração de ejeção ventricular esquerda. Revisões metodológicas têm destacado que esse parâmetro isolado não captura adequadamente a complexidade clínica da HFpEF, nem permite discriminar subgrupos biologicamente distintos, o que motiva a busca por modelos mais integrativos (SUN, 2022).
Nesse contexto, análises críticas do fenomapeamento ressaltam que, embora os fenótipos identificados sejam plausíveis do ponto de vista clínico e biológico, ainda existem desafios relacionados à reprodutibilidade e à sobreposição entre grupos, indicando a necessidade de padronização metodológica e validação externa mais robusta para consolidar esses achados no campo científico (PETERS, 2022).
A aplicação de técnicas de machine learning tem sido proposta como abordagem exploratória capaz de integrar múltiplas dimensões de dados e revelar padrões não lineares subjacentes à HFpEF. Esses métodos oferecem potencial para refinar a caracterização fenotípica e ampliar a compreensão da heterogeneidade da síndrome, embora sua incorporação à prática clínica ainda dependa de desenvolvimento metodológico adicional e de maior transparência interpretativa (POTOUPNI, 2025).
Adicionalmente, a performance limitada dos modelos prognósticos tradicionais em populações com HFpEF evidencia lacunas importantes na estratificação de risco, reforçando a necessidade de ferramentas que considerem simultaneamente variáveis clínicas, funcionais e sistêmicas. Essa insuficiência dos escores convencionais destaca a complexidade inerente à HFpEF e sustenta a busca por abordagens mais abrangentes (KOSMALA, 2024).
Em síntese, a literatura contemporânea converge para o reconhecimento da HFpEF como uma condição altamente heterogênea, sustentada por múltiplos mecanismos clínicos e biológicos, na qual fatores metabólicos, inflamatórios e multiorgânicos interagem de forma dinâmica. Apesar do avanço conceitual proporcionado pela identificação de fenótipos e pela aplicação de métodos computacionais, persistem lacunas relevantes na compreensão integrada dessa síndrome, justificando a necessidade de investigações que articulem essas diferentes dimensões em um modelo teórico coerente.
3 METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, conduzida em conformidade com as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA), com o objetivo de sintetizar criticamente as evidências disponíveis sobre a heterogeneidade clínico-biológica da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), a identificação de fenótipos e os modelos contemporâneos de estratificação dessa condição.
A busca bibliográfica foi realizada nas bases de dados PubMed/MEDLINE, Scopus e Web of Science, contemplando estudos publicados entre janeiro de 2019 e dezembro de 2025. Foram utilizados descritores controlados extraídos do Medical Subject Headings (MeSH) e dos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS), combinados por operadores booleanos, incluindo: “Heart Failure with Preserved Ejection Fraction”, “Heart Failure”, “Phenotype”, “Cluster Analysis”, “Machine Learning”, “Biomarkers”, “Inflammation” e “Metabolic Syndrome”. A estratégia de busca foi adaptada às especificidades de cada base, visando ampla sensibilidade inicial, seguida de refinamento por relevância temática.
Foram incluídos estudos originais observacionais, revisões sistemáticas e projetos de fenotipagem publicados em periódicos indexados, que abordassem diretamente aspectos clínicos, biológicos ou computacionais relacionados à HFpEF. Foram excluídos artigos duplicados, estudos exclusivamente experimentais em modelos animais, publicações sem revisão por pares, relatos de caso, cartas ao editor e trabalhos cujo foco principal não estivesse vinculado à caracterização fenotípica, mecanismos sistêmicos ou modelos de estratificação da HFpEF.
A seleção dos estudos ocorreu em três etapas: leitura de títulos, análise de resumos e avaliação do texto completo, realizadas de forma sequencial. Após a remoção de duplicatas e aplicação dos critérios de elegibilidade, 20 artigos compuseram a amostra final. O processo de identificação, triagem, elegibilidade e inclusão foi estruturado conforme o fluxograma PRISMA, garantindo transparência metodológica e reprodutibilidade.
A extração de dados foi conduzida por meio de formulário padronizado, contemplando: desenho do estudo, características da população, variáveis clínicas avaliadas, métodos analíticos empregados, principais constructos teóricos e contribuições conceituais. Os estudos foram organizados em blocos temáticos, permitindo a construção de um quadro teórico integrado envolvendo heterogeneidade clínica, assinaturas biológicas, envolvimento multiorgânico e abordagens computacionais. A síntese dos dados foi realizada de forma qualitativa e interpretativa, priorizando a análise crítica da literatura e a articulação entre os diferentes modelos propostos, sem aplicação de metanálise quantitativa, em razão da heterogeneidade metodológica entre os trabalhos incluídos.
4 RESULTADOS E DISCUSSÕES
Uijl (2021) realizou uma análise de clusterização não supervisionada em uma grande coorte multicêntrica de pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, validada externamente em população independente, identificando cinco fenótipos clínicos distintos organizados principalmente pela interação entre idade, fibrilação atrial, obesidade, diabetes mellitus, doença renal crônica e cardiopatia isquêmica. O estudo demonstra que esses agrupamentos não representam apenas variações demográficas, mas trajetórias clínicas estruturalmente diferentes, associadas a padrões divergentes de hospitalização e mortalidade. O aspecto central do trabalho reside em evidenciar que o prognóstico na HFpEF emerge da arquitetura sistêmica do paciente, e não da função ventricular isolada, deslocando o eixo interpretativo da cardiologia tradicional para um modelo sindrômico multicomponente. Essa constatação fornece base objetiva para abandonar abordagens homogêneas e sustenta que a HFpEF deve ser compreendida como um espectro de subdoenças, nas quais a carga de comorbidades e o contexto clínico global exercem papel determinante na evolução da síndrome.
À luz desses achados, Fayol (2022) aprofunda essa heterogeneidade ao propor uma classificação etiológica da HFpEF baseada na distinção entre formas idiopáticas e secundárias a sobrecarga hemodinâmica ou acometimento miocárdico direto, demonstrando que aproximadamente metade dos pacientes apresenta causas estruturais potencialmente identificáveis, enquanto o restante configura um grupo predominantemente sistêmico. A análise revela que esses subconjuntos exibem características clínicas e trajetórias distintas, indicando que diferentes vias fisiopatológicas podem convergir para um mesmo fenótipo sindrômico. O valor conceitual do estudo está em evidenciar que a HFpEF não representa uma entidade primária única, mas um ponto final comum de processos biológicos diversos, envolvendo desde alterações cardíacas estruturais até desordens metabólicas e vasculares sistêmicas. Essa perspectiva amplia o entendimento da doença ao integrar componentes miocárdicos e extracardíacos, reforçando a necessidade de estratificação baseada na origem fisiopatológica predominante.
Em consonância com esse modelo, Kyodo (2023) demonstra que a heterogeneidade da HFpEF se mantém mesmo em populações com menor prevalência de obesidade, ao aplicar técnicas de aprendizado de máquina em coorte japonesa e identificar três fenótipos principais dominados por disfunção cardiorrenal, fibrilação atrial ou hipertrofia ventricular. O estudo evidencia que esses agrupamentos apresentam diferenças marcantes em características basais e evolução clínica, indicando que a variabilidade da síndrome não é dependente de fatores ambientais isolados, mas reflete mecanismos subjacentes amplamente distribuídos. Ao reproduzir padrões fenotípicos semelhantes aos observados em populações ocidentais, o trabalho reforça a universalidade do conceito de HFpEF como entidade heterogênea e sustenta a existência de arquiteturas clínicas recorrentes, independentemente do contexto geográfico.
Sob essa ótica, Bertrand (2025) aprofunda a caracterização estrutural da HFpEF ao integrar dados de ressonância magnética cardíaca e parâmetros cardiometabólicos, evidenciando fenótipos distintos associados ao sexo biológico. O autor demonstra que mulheres tendem a apresentar maior rigidez ventricular e alterações microvasculares, enquanto homens exibem maior carga de multimorbidade metabólica e remodelamento cardíaco relacionado à adiposidade, sugerindo trajetórias fisiopatológicas divergentes dentro do espectro da HFpEF. Esses achados acrescentam uma dimensão biológica adicional à fenotipagem clínica, indicando que diferenças sexuais modulam a expressão da síndrome e contribuem para sua complexidade estrutural. Ao incorporar o sexo como determinante fenotípico, o estudo consolida a necessidade de abordagens estratificadas que reconheçam múltiplas camadas de heterogeneidade na HFpEF.
Corroborando a heterogeneidade clínica previamente descrita, Woolley (2021) aplicou análise baseada em biomarcadores em uma coorte multicêntrica de pacientes com HFpEF, integrando centenas de proteínas circulantes por meio de aprendizado de máquina, o que permitiu identificar subgrupos caracterizados por assinaturas moleculares distintas. Esses fenótipos biológicos diferiram principalmente quanto à ativação inflamatória, comprometimento metabólico e envolvimento renal, demonstrando que os agrupamentos clínicos possuem correspondência em vias moleculares específicas. O estudo evidencia que a HFpEF é sustentada por padrões biológicos heterogêneos, nos quais diferentes eixos fisiopatológicos predominam entre os pacientes, deslocando a interpretação da síndrome de um modelo puramente estrutural para uma condição regulada por múltiplos sistemas interdependentes.
Em convergência com esses achados, Rabkin (2022) sistematizou evidências provenientes de estudos que utilizaram técnicas de machine learning para fenotipagem da HFpEF, demonstrando que variáveis como hipertensão, diabetes mellitus, disfunção renal e marcadores inflamatórios emergem de forma recorrente como determinantes centrais dos subgrupos de maior complexidade clínica. A análise revela que, apesar da diversidade metodológica entre os trabalhos, existe uma constância notável na associação entre ativação inflamatória, disfunção metabólica e comprometimento cardiorrenal. Esse padrão sustenta a proposta de um eixo inflamatório–metabólico–renal como base comum das formas mais graves da HFpEF, consolidando a síndrome como expressão de um distúrbio sistêmico integrado.
À medida que se aprofunda a caracterização molecular, Andrzejczyk (2024) amplia esse entendimento ao demonstrar, por meio de análise proteômica de larga escala, que a maioria das proteínas diferencialmente expressas em indivíduos com HFpEF não se origina do miocárdio, mas de órgãos periféricos como fígado, rim, pulmão e tecido adiposo. Esse achado revela que o coração atua predominantemente como órgão-alvo de um processo sistêmico mais amplo, caracterizado por inflamação crônica e alterações metabólicas disseminadas. Ao evidenciar o predomínio de assinaturas extracardíacas, o estudo desloca definitivamente o foco da HFpEF como cardiopatia isolada para um modelo multiorgânico, no qual a disfunção cardíaca representa apenas uma das manifestações clínicas do desequilíbrio sistêmico subjacente.
Sob essa perspectiva integrativa, Smart (2023) propõe um modelo imunopatológico da HFpEF fundamentado na ativação persistente de baixo grau do sistema imune, envolvendo macrófagos, citocinas pró-inflamatórias e disfunção endotelial, culminando em remodelamento intersticial e aumento progressivo da rigidez ventricular. O autor articula fatores de risco tradicionais, como obesidade e envelhecimento, a mecanismos imunes e vasculares, estruturando uma visão na qual inflamação sistêmica sustentada promove alterações microvasculares e fibrose miocárdica. Esse enquadramento fornece coerência biológica aos fenótipos identificados e reforça a compreensão da HFpEF como uma síndrome inflamatório metabólica multissistêmica, na qual múltiplos órgãos contribuem para a expressão final da doença.
Diante da crescente evidência de heterogeneidade clínica e biológica, Sun (2022) realizou uma revisão abrangente de estudos que aplicaram métodos não supervisionados em insuficiência cardíaca, demonstrando que a maioria das abordagens de clusterização identifica subgrupos com diferenças consistentes em características basais e desfechos clínicos. O autor evidencia que a classificação baseada exclusivamente na fração de ejeção é incapaz de capturar a complexidade da HFpEF, uma vez que ignora interações não lineares entre comorbidades, função orgânica e biomarcadores. Ao sintetizar múltiplos trabalhos, o estudo posiciona o fenomapeamento como ferramenta essencial para revelar arquiteturas clínicas ocultas, reforçando a necessidade de modelos analíticos capazes de integrar dimensões sistêmicas na caracterização da síndrome.
Em consonância com essa evolução metodológica, Peters (2022) oferece uma análise crítica dos esforços contemporâneos de fenomapeamento em HFpEF, reconhecendo avanços importantes na identificação de subgrupos clínico-biológicos, mas destacando limitações relevantes relacionadas à sobreposição entre fenótipos e à reprodutibilidade parcial entre diferentes coortes. O autor argumenta que, embora os agrupamentos sejam biologicamente plausíveis, a ausência de padronização nas variáveis utilizadas e nos algoritmos aplicados compromete a consolidação de um modelo universalmente aceito. Essa reflexão ressalta que o fenomapeamento, apesar de promissor, ainda se encontra em fase de maturação científica, exigindo maior rigor metodológico para alcançar plena aplicabilidade.
À luz dessas limitações, Potoupni (2025) discute o papel da inteligência artificial como instrumento estruturante na compreensão da HFpEF, enfatizando sua capacidade de integrar dados clínicos, laboratoriais e de imagem em modelos de alta dimensionalidade. O autor destaca que técnicas de machine learning possibilitam a identificação de padrões complexos não acessíveis à estatística tradicional, oferecendo um caminho para a estratificação mais refinada da síndrome. Contudo, ressalta que desafios como interpretabilidade dos modelos, viés algorítmico e validação externa permanecem barreiras relevantes, indicando que a translação desses métodos para a prática clínica requer desenvolvimento metodológico adicional e marcos regulatórios claros.
Complementarmente, Kosmala (2024) evidencia a insuficiência dos escores prognósticos convencionais na HFpEF, ao demonstrar desempenho inconsistente desses modelos em diferentes populações. O autor argumenta que ferramentas tradicionais de estratificação de risco falham ao não incorporar a complexidade sistêmica da síndrome, baseada em múltiplas interações entre órgãos e sistemas. Essa limitação reforça a necessidade de abordagens integradas que combinem fenotipagem clínica, biomarcadores e métodos computacionais, consolidando a percepção de que a HFpEF exige novos paradigmas analíticos para representar adequadamente sua diversidade estrutural e funcional.
No plano funcional, Skow (2024) demonstra que uma parcela significativa dos pacientes com HFpEF apresenta limitação ao exercício predominantemente periférica, caracterizada por redução da extração muscular de oxigênio e comprometimento da condutância difusiva, mesmo na presença de débito cardíaco relativamente preservado. Por meio de avaliação fisiológica detalhada durante esforço, o autor evidencia que a intolerância ao exercício não decorre exclusivamente de restrições centrais, mas emerge da interação entre microvasculatura, músculo esquelético e metabolismo periférico. Esses achados ampliam a compreensão da HFpEF ao deslocar parcialmente o foco do coração para os tecidos efetores, indicando que a síndrome incorpora uma dimensão funcional sistêmica, na qual alterações musculares e vasculares contribuem de forma decisiva para o fenótipo clínico.
Em continuidade a essa perspectiva integrativa, Choy (2022) explora a heterogeneidade da resposta farmacológica em HFpEF ao demonstrar que diferentes perfis clínicos apresentam comportamentos distintos frente à mesma intervenção, refletindo a diversidade do substrato fisiopatológico subjacente. A análise evidencia que determinados fenótipos, caracterizados por menor carga de comorbidades e perfil metabólico específico, exibem respostas mais favoráveis, enquanto outros permanecem refratários, reforçando que a eficácia terapêutica está intrinsecamente ligada à arquitetura clínica do paciente. Esse resultado sustenta a noção de que a HFpEF não pode ser abordada por estratégias uniformes, mas requer compreensão prévia do contexto sistêmico que molda a expressão da doença.
À medida que se incorporam abordagens computacionais à prática investigativa, Li (2025) demonstra que a aplicação de modelos de aprendizado profundo permite identificar subgrupos clínicos com padrões funcionais e estruturais distintos, evidenciando que a resposta às intervenções varia conforme o fenótipo dominante. O autor integra variáveis clínicas, laboratoriais e de imagem para construir agrupamentos que refletem diferenças reais na organização biológica da HFpEF, indicando que a inteligência artificial pode operacionalizar a estratificação fenotípica previamente descrita. Esses achados reforçam o papel do machine learning como ferramenta de integração entre heterogeneidade clínica e tomada de decisão, consolidando a transição de um modelo generalista para uma abordagem orientada por perfis sistêmicos.
Em consonância com essa evolução conceitual, Bonfioli (2025) sintetiza evidências europeias ao propor perfis clínicos dominantes na HFpEF, incluindo fenótipos cardiometabólicos, atriais, vasculares e cardiorrenais, cada um associado a mecanismos fisiopatológicos específicos. O autor destaca que esses perfis não representam categorias rígidas, mas expressões predominantes dentro de um espectro contínuo, no qual múltiplos sistemas interagem dinamicamente. Essa estrutura conceitual fornece uma ponte entre fenotipagem clínica, assinaturas biológicas e manifestações funcionais, oferecendo um arcabouço prático para compreender a HFpEF como síndrome multifacetada e reforçando a necessidade de modelos assistenciais baseados em estratificação.
Por fim, Baidya (2026) consolida esse conjunto de evidências ao propor formalmente o enquadramento da HFpEF como uma síndrome cardiometabólica sistêmica, na qual adiposidade visceral, resistência insulínica, inflamação crônica e disfunção multiorgânica convergem para promover rigidez diastólica e limitação funcional progressiva. O autor articula fatores metabólicos, imunológicos e vasculares em um modelo “outside-in”, no qual o coração atua como órgão-alvo de um processo sistêmico mais amplo. Essa síntese conceitual integra os achados clínicos, moleculares, funcionais e computacionais discutidos ao longo deste trabalho, estabelecendo a HFpEF como expressão final de um desequilíbrio multissistêmico e fundamentando a necessidade de abordagens diagnósticas e terapêuticas orientadas por fenótipos.
5 CONCLUSÃO
Este estudo estabelece que a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada não constitui uma entidade clínica única, mas um espectro de síndromes cardiometabólicas sistêmicas, sustentadas por interações complexas entre inflamação crônica, disfunção metabólica, envolvimento multiorgânico e remodelamento cardiovascular. A análise integrada das evidências confirma que a fração de ejeção ventricular esquerda é insuficiente como eixo classificatório e que a HFpEF deve ser compreendida a partir de arquiteturas fenotípicas distintas, nas quais o coração atua como órgão-alvo de um desequilíbrio sistêmico mais amplo.
Os objetivos desta investigação são plenamente atingidos ao demonstrar que a heterogeneidade clínica da HFpEF reflete bases biológicas específicas, passíveis de identificação por estratégias de fenotipagem e abordagens computacionais, e que esses subgrupos apresentam trajetórias estruturais e funcionais próprias. Essa constatação representa um avanço conceitual relevante, ao deslocar o paradigma tradicional centrado no miocárdio para um modelo integrativo que articula componentes metabólicos, inflamatórios, vasculares e periféricos, consolidando a HFpEF como expressão final de um processo multissistêmico.
Do ponto de vista teórico, o trabalho contribui para a consolidação de um enquadramento unificado da HFpEF, integrando dados clínicos, moleculares e funcionais em um arcabouço coerente, capaz de sustentar a transição da classificação baseada em fração de ejeção para uma estratificação orientada por fenótipos clínico-biológicos. Do ponto de vista prático, reforça-se a necessidade de abordagens diagnósticas individualizadas e de modelos assistenciais que reconheçam a diversidade estrutural da síndrome, criando bases para o desenvolvimento de estratégias mais precisas e direcionadas.
As limitações do estudo incluem a heterogeneidade metodológica dos trabalhos analisados e a ausência de padronização universal nos critérios de fenotipagem, fatores que restringem a comparabilidade entre coortes e limitam inferências causais. Adicionalmente, a predominância de desenhos observacionais evidencia a necessidade de validações prospectivas e de estudos que integrem dados clínicos, biológicos e computacionais de forma harmonizada.
Conclui-se que a compreensão da HFpEF exige a superação de modelos reducionistas e a adoção de um paradigma sistêmico, no qual a integração entre fenotipagem clínica, biomarcadores e inteligência artificial constitui elemento central para o avanço do conhecimento e para o aprimoramento do cuidado. A consolidação desse modelo representa passo fundamental para redefinir a abordagem da HFpEF, orientando futuras investigações e estabelecendo as bases para uma cardiologia verdadeiramente personalizada.
REFERÊNCIAS
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1Discente do Curso Superior de Medicina da Faculdade Paraíso – Araripina, Campus Araripina.