EFFICACY AND SAFETY OF EMERGING THERAPIES FOR MULTIDRUG-RESISTANT BACTERIAL INFECTIONS IN THE ICU: A REVIEW OF THE LITERATURE
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202509071408
Maurício Oliveira Boschilia1
Resumo
Introdução: A resistência antimicrobiana (RAM) representa uma ameaça crítica em Unidades de Terapia Intensiva (UTI), onde infecções por bactérias multirresistentes (BMR) estão associadas a elevada mortalidade e opções terapêuticas escassas. A lacuna no desenvolvimento de novos fármacos torna urgente a avaliação de tratamentos inovadores. Objetivo: Identificar e analisar a eficácia e aplicabilidade de terapias emergentes contra bactérias resistentes para pacientes adultos hospitalizados em UTI. Metodologia: Foi realizada uma revisão da literatura, com critérios com base na diretriz PRISMA. As buscas foram conduzidas nas bases de dados PubMed, Scopus, Web of Science e SciELO, incluindo ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e meta-análises publicados entre 2015 e 2025. Os desfechos primários avaliados foram mortalidade, cura clínica e erradicação microbiológica. Resultados: A análise dos estudos demonstrou consistentemente que as novas combinações de β-lactâmicos/inibidores de β-lactamase (ex: ceftazidima-avibactam, meropenem vaborbactam) e a cefalosporina siderófora cefiderocol apresentam maiores taxas de cura clínica, menor mortalidade e, notavelmente, menor incidência de nefrotoxicidade em comparação com terapias convencionais (ex: colistina) para o tratamento de infecções por Gram-negativos resistentes. Terapias não tradicionais, como a fagoterapia, mostraram alta eficácia em estudos preliminares, e agentes biológicos, como a lisina exebacase, demonstraram benefício como terapia adjuvante em infecções graves por S. aureus resistente. Conclusão: Existem evidências robustas que suportam uma mudança de paradigma no tratamento de infecções por BMR na UTI, favorecendo o uso de novos antimicrobianos mais seguros e eficazes. Terapias inovadoras representam uma fronteira promissora, mas necessitam de mais estudos de alta qualidade para sua plena incorporação na prática clínica.
Palavras-chave: Terapia Intensiva, Resistência a Múltiplos Medicamentos, Terapias Emergentes, Novos Antibióticos, Fagoterapia.
Abstract
Introduction: Antimicrobial resistance (AMR) represents a critical threat in Intensive Care Units (ICUs), where infections by multidrug-resistant (MDR) bacteria are associated with high mortality and scarce therapeutic options. The gap in the development of new drugs makes the evaluation of innovative treatments urgent. Objective: To identify and analyze the efficacy and applicability of emerging therapies against resistant bacteria for adult patients hospitalized in the ICU. Methods: A literature review was carried out, with criteria based on the PRISMA guideline. Searches were conducted in the PubMed, Scopus, Web of Science, and SciELO databases, including randomized controlled trials, systematic reviews, and meta-analyses published between 2015 and 2025. The primary outcomes evaluated were mortality, clinical cure, and microbiological eradication. Results: The analysis of the studies consistently demonstrated that new beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combinations (e.g., ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam) and the siderophore cephalosporin cefiderocol are associated with higher rates of clinical cure, lower mortality, and notably, a lower incidence of nephrotoxicity compared to conventional therapies (e.g., colistin) for the treatment of resistant Gram-negative infections. Non-traditional therapies, such as phage therapy, showed high efficacy in preliminary studies, and biological agents, like the lysin exebacase, demonstrated benefit as an adjunctive therapy in severe resistant S. aureus infections. Conclusion: There is robust evidence to support a paradigm shift in the treatment of MDR infections in the ICU, favoring the use of newer, safer, and more effective antimicrobial agents. Innovative therapies represent a promising frontier but require further high-quality studies for their full incorporation into clinical practice.
Keywords: Intensive Care, Drug Resistance, Multiple, Emerging Therapies, New Antibiotics, Phage Therapy.
1. INTRODUÇÃO
A resistência antimicrobiana (RAM) representa uma das mais proeminentes ameaças à saúde pública global, com potencial para reverter décadas de avanços médicos e inaugurar uma “era pós-antibiótica” (World Health Organization, 2022). Projeções indicam que, na ausência de intervenções eficazes, infecções causadas por patógenos resistentes poderão resultar em 10 milhões de óbitos anuais até 2050, superando a mortalidade por câncer (O’Neil, 2016). Este cenário é particularmente exacerbado nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI), que funcionam como epicentros para a seleção e disseminação de bactérias multirresistentes (BMR). A combinação de pacientes imunocomprometidos, uso frequente de procedimentos invasivos e alta pressão seletiva por antibióticos de amplo espectro cria um ambiente ideal para a proliferação desses microrganismos.
Nas UTIs, as infecções associadas a patógenos do grupo ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomo nas aeruginosa e espécies de Enterobacter) agravam significativamente os desfechos clínicos. Pacientes acometidos por essas bactérias apresentam taxas de mortalidade mais elevadas, prolongamento do tempo de internação e um substancial aumento nos custos assistenciais, impondo um pesado fardo aos sistemas de saúde (Bassetti et al., 2018; Zhen et al., 2019). A velocidade com que esses microrganismos desenvolvem novos mecanismos de resistência supera o ritmo de desenvolvimento de novos fármacos, gerando um hiato terapêutico crítico.
Em resposta a essa crise, um conjunto de terapias emergentes têm sido desenvolvido, incluindo novos antimicrobianos, fagoterapia e estratégias de imunoterapia. Embora promissoras, a aplicabilidade clínica dessas novas abordagens no ambiente da UTI ainda é um desafio, visto que sua implementação segura e eficaz depende de uma compreensão aprofundada de suas propriedades farmacocinéticas, espectro de ação e adequação ao paciente crítico (Theure tzbacher et al., 2020). A ausência de diretrizes clínicas consolidadas para guiar o uso dessas novas ferramentas terapêuticas evidencia uma lacuna de conhecimento que precisa ser urgentemente preenchida.
Diante do exposto, o presente estudo justifica-se pela necessidade de sistematizar as evidências científicas disponíveis. O objetivo desta revisão é identificar e analisar criticamente as terapias emergentes contra bactérias resistentes, avaliando sua eficácia e aplicabilidade para o tratamento de pacientes em Unidades de Terapia Intensiva.
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
2.1. A Resistência Antimicrobiana no Ambiente de Terapia Intensiva
A resistência antimicrobiana (RAM) é um fenômeno evolutivo pelo qual microrganismos, notadamente as bactérias, adquirem a capacidade de sobreviver à exposição a fármacos que antes seriam letais. A base genética dessa resistência reside em mecanismos intrínsecos ou adquiridos, que incluem a produção de enzimas inativadoras de antibióticos (como as beta-lactamases de espectro estendido e carbapenemases), modificações no sítio alvo do fármaco que impede sua ligação (a exemplo de alterações em proteínas ligadoras de penicilina – PBPs) e a superexpressão de bombas de efluxo que removem ativamente o antimicrobiano do interior da célula bacteriana (Murray; Rosenthal; Pfaller, 2022).
Nesse contexto, a Unidade de Terapia Intensiva (UTI) configura-se como um ecossistema de alta pressão para a seleção e disseminação da RAM. A combinação de pacientes em estado crítico, frequentemente imunocomprometidos e submetidos a procedimentos invasivos (como ventilação mecânica e cateterização vascular), com o uso intensivo de antibióticos de amplo espectro, cria as condições ideais para a emergência de cepas multirresistentes (Bassetti et al., 2018). Neste cenário, os patógenos do grupo ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e espécies de Enterobacter) destacam-se por sua notória capacidade de “escapar” do arsenal terapêutico convencional, sendo responsáveis por uma parcela significativa das infecções nosocomiais graves e de difícil manejo clínico (Zhen et al., 2019).
2.2. O Vácuo Terapêutico e a Crise no Desenvolvimento de Novos Antibióticos
Paralelamente à escalada da RAM, observa-se um declínio acentuado no desenvolvimento de novas classes de antibióticos. A “era de ouro” das descobertas, entre 1940 e 1960, deu lugar a um período de estagnação. Este fenômeno é multifatorial, derivado de desafios científicos na identificação de novos alvos moleculares e, principalmente, de um modelo econômico insustentável. O alto custo, o longo tempo de pesquisa e desenvolvimento e o baixo retorno financeiro tornaram o investimento em novos antimicrobianos pouco atraente para a indústria farmacêutica (Theuretzbacher et al., 2020). Essa dissonância entre a crescente demanda clínica por tratamentos eficazes contra bactérias multirresistentes (BMR) e a escassez de novas moléculas no pipeline de desenvolvimento criou um perigoso vácuo terapêutico, impulsionando a busca por estratégias inovadoras.
2.3. Paradigmas de Terapias Emergentes para Superar a Resistência
Em resposta a este vácuo terapêutico, diversas estratégias emergentes buscam contornar os mecanismos de resistência estabelecidos, explorando novos modos de ação.
A primeira abordagem consiste em otimizar o arsenal existente. As novas combinações de β-lactâmicos com inibidores de β-lactamase (BL/BLI), como ceftazidima avibactam e meropenem-vaborbactam, exemplificam essa estratégia. Nelas, o componente inibidor (avibactam, vaborbactam) protege o antibiótico β-lactâmico da degradação por enzimas como as carbapenemases (ex: KPC), restaurando sua atividade contra patógenos antes resistentes. O inibidor liga-se ao sítio ativo da β-lactamase, neutralizando-a e permitindo que o β-lactâmico exerça sua função de inibir a síntese da parede celular bacteriana (Brunton; Chabner; Knollmann, 2012). Dentro dessa linha de inovação, destaca-se o cefiderocol, uma cefalosporina siderófora que emprega uma estratégia de “Cavalo de Troia”. Sua molécula se liga ao ferro e utiliza os sistemas de transporte ativo deste íon para penetrar no espaço periplasmático bacteriano, contornando barreiras de resistência como porinas e bombas de efluxo. No interior da bactéria, o fármaco se dissocia do ferro e inibe a síntese da parede celular (Choi; Mccarthy, 2018).
Um segundo paradigma, ainda mais inovador, afasta-se dos antibióticos clássicos. A fagoterapia utiliza vírus bacteriófagos que infectam e lisam bactérias de forma altamente específica. O ciclo lítico se inicia com a adsorção do fago a receptores na superfície bacteriana, seguida pela injeção de seu material genético. O vírus assume o controle da maquinaria celular para se replicar e, ao final, produz endolisinas, enzimas que degradam a parede celular por dentro, causando a lise e morte da bactéria (Brunton; Chabner; Knollmann, 2012). A lisinoterapia representa uma evolução dessa abordagem: em vez de usar o fago inteiro, utiliza-se a enzima (endolisina) de forma isolada, como a exebacase. Esta enzima, aplicada externamente, cliva ligações essenciais no peptidoglicano, causando uma rápida destruição da parede celular e morte bacteriana, inclusive em células em estado de dormência metabólica (Hetzler et al., 2022).
Finalmente, um terceiro paradigma foca em “desarmar” a bactéria em vez de matá-la. As terapias anti-virulência, como os anticorpos monoclonais (mAbs), neutralizam fatores de virulência essenciais para a patogênese. O suvratoxumabe, por exemplo, é um mAb que se liga especificamente à alfa-toxina do S. aureus, uma citotoxina que forma poros nas membranas das células do hospedeiro. Ao neutralizar a toxina, o anticorpo impede o dano tecidual e facilita a ação do sistema imune para eliminar a infecção. A vantagem teórica dessa abordagem é a menor pressão seletiva para o desenvolvimento de resistência, uma vez que a sobrevivência do patógeno não é diretamente ameaçada (Brunton; Chabner; Knollmann, 2012).
Esses diferentes paradigmas representam as principais vias de pesquisa e desenvolvimento que podem fornecer as ferramentas necessárias para enfrentar as infecções por BMR em pacientes críticos na UTI.
3. METODOLOGIA
Esta revisão é estruturada com base em critérios da diretriz PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis) para assegurar transparência, rigor e reprodutibilidade metodológica.
Critérios de Elegibilidade
- Período: Serão consideradas publicações dos últimos 10 anos.
- Tipos de Estudos: Serão incluídos ensaios clínicos randomizados (ECRs), revisões sistemáticas e meta-análises que investigam a eficácia e segurança de terapias emergentes contra bactérias multirresistentes em ambiente de UTI. Estudos pré clínicos e relatos de caso serão excluídos. Para terapias radicalmente novas onde ECRs são inexistentes, revisões sistemáticas de estudos observacionais ou séries de casos poderão ser consideradas para descrever o estado da arte, com a devida análise crítica do nível de evidência.
- Línguas: Serão incluídos estudos publicados em inglês, português ou espanhol.
- População (P): Pacientes adultos (≥18 anos) hospitalizados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) com infecções documentadas por bactérias Gram-negativas ou Gram positivas resistentes a múltiplos fármacos (MDR), extensivamente resistentes (XDR) ou pan-resistentes (PDR).
- Intervenção (I): Administração de terapias antimicrobianas emergentes, incluindo, mas não se limitando a:
o Novos antibióticos (ex: cefiderocol, meropenem-vaboractam, plazomicina).
o Terapia com fagos.
o Anticorpos monoclonais contra alvos bacterianos ou toxinas.
o Inibidores de virulência.
- Comparador (C): O comparador será o tratamento padrão (standard-of-care) para infecções por bactérias resistentes na UTI, que pode incluir polimixinas (ex: colistina), tigeciclina, ou os melhores agentes disponíveis com base em testes de suscetibilidade in vitro.
- Outcomes (Desfechos) (O):
o Primários:
1. Mortalidade em 28 dias (ou mortalidade hospitalar).
2. Cura clínica (resolução de sinais e sintomas da infecção).
3. Erradicação microbiológica (desaparecimento do patógeno inicial).
o Secundários:
1. Tempo de internação na UTI e hospitalar.
2. Eventos adversos graves, com destaque para nefrotoxicidade e neurotoxicidade.
3. Desenvolvimento de resistência secundária à terapia emergente.
Estratégia de Busca
Será realizada uma busca metódica nas bases de dados eletrônicas PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science e SciELO. A estratégia será adaptada para a sintaxe de cada base, combinando descritores controlados (como MeSH terms no PubMed) e termos livres.
- Combinações de Termos (inglês):
o (“Drug Resistance, Multiple, Bacterial” [MeSH] OR “Multidrug-Resistant” OR “MDR” OR “XDR” OR “Pan-Resistant”)
o AND (“Intensive Care Units” [MeSH] OR “ICU” OR “Critically Ill”)
o AND (“Phage Therapy” [MeSH] OR “Bacteriophage Therapy” OR “Cefiderocol” OR “Meropenem-vaboractam” OR “Antibodies, Monoclonal” [MeSH] OR “Virulence Factors/antagonists & inhibitors” [MeSH] OR “emerging therapies”)
- Filtros: A busca será limitada a estudos em humanos, adultos (≥18 anos) e publicados nos últimos 10 anos.
Seleção dos Estudos
A seleção foi realizada em duas fases por dois revisores independentes.
1. Fase 1 (Triagem): Análise de títulos e resumos. Artigos que não atenderem claramente aos critérios de inclusão serão excluídos.
2. Fase 2 (Elegibilidade): Leitura completa dos artigos pré-selecionados para confirmação da elegibilidade.
Divergências entre os revisores em qualquer uma das fases serão resolvidas por consenso ou, se necessário, com a avaliação de um terceiro revisor.
Extração de Dados
Os dados dos estudos selecionados serão extraídos por dois revisores de forma independente, utilizando um formulário padronizado em planilha eletrônica. As informações extraídas incluirão:
- Identificação do estudo: Autores, ano, periódico e país.
- Desenho do estudo: Tipo de estudo (ECR, coorte, etc.).
- Características da população: Tamanho da amostra, idade média, sexo, escores de gravidade (ex: APACHE II, SOFA), tipo de infecção (ex: pneumonia associada à ventilação, sepse de foco abdominal) e patógeno(s) isolado(s).
- Detalhes da intervenção e do comparador: Fármaco(s), dose, via de administração e duração do tratamento.
- Dados de desfechos: Dados numéricos para os desfechos primários e secundários, incluindo mortalidade, taxas de cura, eventos adversos e tempo de internação.
- Financiamento e conflitos de interesse: Fontes de financiamento e potenciais conflitos de interesse declarados pelos autores.
Síntese dos Dados
A síntese dos resultados será predominantemente narrativa, organizando os achados por tipo de terapia emergente.
1. Novos Antibióticos (ex: Cefalosporinas sideróforas, combinações β lactâmico/inibidor de β-lactamase): Análise comparativa de eficácia e segurança frente às terapias padrão.
2. Terapias Não-Tradicionais (Fagos, Anticorpos Monoclonais): Descrição dos resultados de ensaios clínicos, com foco na aplicabilidade prática (ex: necessidade de fagos específicos, custos) e perfil de segurança.
Os dados quantitativos de ECRs e meta-análises serão apresentados em tabelas-resumo para facilitar a comparação direta dos desfechos. A discussão integrará os achados com as diretrizes clínicas atuais sobre o manejo de infecções resistentes e destaca as lacunas de conhecimento e as direções para pesquisas futuras.
4. RESULTADOS
4.1. Quadro Comparativo de Artigos
5. DISCUSSÕES
A análise agregada dos estudos selecionados fornece um panorama robusto sobre o impacto clínico das terapias emergentes para bactérias multirresistentes, com implicações diretas para a prática em Unidades de Terapia Intensiva. Os resultados indicam um ponto de inflexão no manejo de infecções graves, especialmente as causadas por Gram-negativos resistentes a carbapenêmicos (CRE), ao mesmo tempo que revelam os desafios e as promessas de abordagens terapêuticas não convencionais.
5.1 A Consolidação dos Novos Inibidores de β-Lactamase e Cefalosporinas Sideróforas
O conjunto de evidências mais forte e consistentes emerge dos estudos sobre as novas combinações de β-lactâmicos/inibidores de β-lactamase (BL/BLI) e o cefiderocol. O ensaio clínico TANGO II (Wunderink et al., 2018) estabeleceu um marco ao demonstrar a superioridade do meropenem-vaborbactam sobre a melhor terapia disponível (frequentemente à base de polimixinas) para infecções por CRE, com benefícios duplos: aumento da taxa de cura clínica e, crucialmente, redução da mortalidade e da nefrotoxicidade. Este achado é fortemente corroborado por múltiplas meta-análises. O estudo de Chen et al. (2024) reforça essa conclusão para a ceftazidima-avibactam, que não só reduziu a mortalidade em mais de 50% em comparação com as polimixinas, mas também diminuiu drasticamente o risco de lesão renal aguda. A análise de custo-efetividade de Bianchini et al. (2022) sintetiza o impacto prático desses achados, concluindo que, apesar do custo de aquisição mais elevado, esses novos agentes são custo-efetivos precisamente por reduzirem a mortalidade e os eventos adversos graves, como a insuficiência renal.
O cefiderocol, por sua vez, demonstrou não inferioridade ao meropenem para o tratamento de pneumonia nosocomial no estudo APEKS-NP (Wunderink et al., 2021), validando seu uso nesse cenário crítico. Além disso, a meta-análise de Risco-Risco et al. (2024) sugere um benefício de sobrevida com o cefiderocol, especialmente em infecções por Acinetobacter baumannii resistente a carbapenêmicos (CRAB), um patógeno de extrema dificuldade terapêutica. Coletivamente, esses dados de alta qualidade (ECRs e meta-análises) fundamentam uma mudança de paradigma, posicionando os novos BL/BLIs e o cefiderocol como a terapia de escolha em detrimento das polimixinas para infecções graves por CRE e outros Gram-negativos resistentes em pacientes críticos.
5.2 Terapias Não Convencionais: Sinais Promissores e Lições Importantes
As terapias que fogem do mecanismo de ação dos antibióticos tradicionais apresentaram resultados heterogêneos, porém instrutivos. A fagoterapia, avaliada na revisão sistemática de Aranaga et al. (2022), demonstrou uma taxa de eficácia notável (85%) e um perfil de segurança excelente em mais de 150 pacientes, a maioria em uso compassivo. Este achado é extremamente promissor, sugerindo que os fagos podem ser uma ferramenta poderosa. Contudo, a natureza dos estudos incluídos (majoritariamente séries de casos) impede conclusões definitivas sobre sua eficácia comparativa, reforçando a necessidade urgente de ensaios clínicos randomizados e controlados para validar essa abordagem. No campo dos agentes biológicos, observa-se uma dicotomia. A lisina exebacase, utilizada como terapia adjuvante no estudo de Fowler Jr. et al. (2020), alcançou uma melhora clínica e de mortalidade surpreendentemente alta em pacientes com bacteremia por S. aureus resistente à meticilina (MRSA). Este é um forte sinal de que agentes com atividade lítica direta podem potencializar significativamente o efeito dos antibióticos convencionais em infecções de alta gravidade. Em contrapartida, o anticorpo monoclonal suvratoxumab não conseguiu prevenir a pneumonia por S. aureus em pacientes de UTI colonizados (François et al., 2021). O fracasso dessa estratégia profilática sugere que a neutralização de um único fator de virulência pode ser insuficiente para impedir a progressão da doença em um hospedeiro criticamente enfermo, onde a interação patógeno-hospedeiro é multifatorial e complexa.
5.3 Limitações da Evidência e Implicações Futuras
Esta revisão apresenta limitações importantes que devem ser reconhecidas. Observou-se heterogeneidade metodológica entre os estudos (diferenças de desenho, critérios de desfecho, doses e seguimento). Também há escassez de ECRs de fase 3 para terapias não convencionais (fagoterapia, lisinas), e muitos estudos são de fase precoce ou séries de casos com pequeno tamanho amostral, limitando a generalização. Além disso, dados de seguimento são curtos, impedindo avaliação adequada da emergência de resistência aos novos agentes e de efeitos adversos de longo prazo. Por fim, fatores pragmáticos — custo, disponibilidade local e capacidade de vigilância microbiológica — nem sempre foram abordados, o que compromete a aplicabilidade das recomendações a diferentes contextos.
Essas limitações reforçam a necessidade de ECRs multicêntricos de fase 3, estudos de seguimento longitudinal e programas de farmacovigilância e vigilância microbiológica pós introdução. Recomenda-se também que estudos futuros adotem definições operacionais padronizadas para desfechos clínicos (por exemplo, mortalidade em 28 dias; IRA segundo KDIGO) e incluam avaliações formais do risco de viés.
6. CONCLUSÃO
A presente revisão evidencia que as terapias emergentes contra bactérias multirresistentes representam um avanço promissor na abordagem de infecções graves em pacientes internados em unidades de terapia intensiva. Diversos agentes, como ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam, cefiderocol, plazomicina, bem como estratégias inovadoras como terapia fágica, endolisinas recombinantes e anticorpos monoclonais, têm demonstrado eficácia clínica superior, melhor perfil de segurança e, em alguns casos, custo-efetividade favorável em comparação às terapias tradicionais.
Os achados reforçam a necessidade de integrar essas alternativas ao arsenal terapêutico das UTIs, especialmente frente à ameaça crescente dos patógenos do grupo ESKAPE e de cepas produtoras de carbapenemase. Contudo, apesar dos avanços, persistem desafios importantes quanto à disponibilidade desses tratamentos em larga escala, à validação em subgrupos específicos de pacientes críticos e à necessidade de protocolos clínicos padronizados para seu uso racional.
Portanto, recomenda-se que futuras pesquisas priorizem estudos multicêntricos e controlados com desfechos clínicos robustos, além de investimentos em vigilância epidemiológica, políticas de acesso equitativo e educação continuada das equipes de saúde. A incorporação consciente dessas terapias emergentes poderá, assim, representar um divisor de águas no enfrentamento da resistência antimicrobiana em ambientes hospitalares de alta complexidade.
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1Médico Residente de Clínica Médica do Hospital Santa Casa de Misericórdia de Votuporanga-SP; e-mail: mauricioboschilia@hotmail.com