EFFICACY AND MECHANISMS OF SGLT2 INHIBITORS IN MASLD AND MASH
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ni10202511091134
Marcelo Kenzo Matsuura Murakami Radaelli1; Jorge Henrique Michalski Machado1; Felipe Jorge Siqueira1; Leonardo Bueno de Godoi Cheida1; Isabella Rios Mármore Campos1; Fernando Chiarato Ceresa1; Guilherme Veloso Arruda1; Maria Cecília Martins de Moraes1; Pedro Arthur Elias Machado1; Nivaldo Pereira Alves2
Resumo
O objetivo deste estudo foi revisar a eficácia e os mecanismos dos inibidores de SGLT2 na MASLD e MASH. Foi realizada uma revisão de literatura nas bases PubMed/MEDLINE, Scopus e Cochrane, entre 2020 e 2025, utilizando descritores relacionados a “SGLT2 Inhibitor” e “MASLD” ou “MASH”, resultando em 39 artigos, dos quais 22 preencheram os critérios de inclusão. A partir dos resultados, foi demonstrado que os iSGLT2 reduzem a glicemia e a lipotoxicidade hepática, melhoram a sensibilidade à insulina e exercem efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, modulando vias metabólicas, inflamatórias e fibróticas no fígado. Observa-se, também, que a partir da meta análise estudada foi evidenciada redução significativa do conteúdo de gordura hepática, melhora de parâmetros metabólicos e impacto positivo em desfechos cardiovasculares e renais, inclusive em pacientes não diabéticos. Além disso, observou-se diminuição da progressão para fibrose, cirrose, carcinoma hepatocelular e doença renal crônica. Por fim, o tratamento com iSGLT2 mostrou reduzir a prevalência de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACCEs) em pacientes com MASLD e T2D, uma vez que esses pacientes têm uma probabilidade 64% maior de sofrer desfechos cardiovasculares, assim, os iSGLT2 não tratam apenas a doença hepática, conseguindo diminuir o maior risco e mais letal. Conclui-se, então, que os iSGLT2 apresentam eficácia relevante no manejo da MASLD e MASH, com ação multissistêmica e potencial, mostrando ser uma excelente opção terapêutica.
Palavras-chave: Inibidor de SGLT2. MASLD. MASH. Fisiologia hepática. Fisiologia renal.
1 INTRODUÇÃO
A Doença Hepática Esteatótica Associada à Disfunção Metabólica (MASLD) afeta cerca de 25–30% da população mundial, sendo a principal causa de doença hepática crônica é frequentemente associada à obesidade, diabetes tipo 2 e síndrome metabólica. Sua forma mais grave, a Esteato-Hepatite Associada à Disfunção Metabólica (MASH), acelera a progressão para fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular, além de aumentar o risco de eventos cardiovasculares e doença renal crônica.
A resistência insulínica e a hiperinsulinemia elevam a reabsorção tubular de glicose mediada pelo SGLT2 no túbulo proximal renal, promovendo hiperfiltração glomerular, retenção hídrica e estresse oxidativo hepatorrenal. Nesse contexto, os inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (iSGLT2) surgem como potenciais agentes terapêuticos, ao bloquear seletivamente o SGLT2, reduzindo a glicemia, a glicotoxicidade e a lipogênese hepática, além de aumentar a oxidação de ácidos graxos e a sensibilidade à insulina.
Esses fármacos apresentam ação favorável no eixo fígado–coração–rim, com efeitos metabólicos, anti-inflamatórios e antifibróticos, configurando uma estratégia promissora para o tratamento da doença hepática metabólica, ainda sem terapias específicas eficazes. Esta revisão propõe-se a analisar o papel dos iSGLT2 na modulação metabólica e inflamatória da MASLD/MASH, destacando os mecanismos envolvidos e as evidências clínicas recentes (2020–2025) sobre sua eficácia na redução da esteatose, inflamação e fibrose hepática.
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA OU REVISÃO DA LITERATURA
Para compreender os mecanismos e efeitos dos inibidores de SGLT2 na MASH e MASLD é necessário entender a fisiologia renal relacionada aos trocadores de glicose e a fisiopatologia dessa doença. A glicose plasmática é uma molécula pequena, hidrossolúvel e livremente filtrada pela barreira glomerular, composta pelo endotélio capilar, membrana basal e podócitos. Devido ao seu baixo peso molecular (180 Da) e à ausência de ligação significativa a proteínas plasmáticas, praticamente toda a glicose circulante atinge o filtrado glomerular. A quantidade de glicose filtrada é diretamente proporcional à glicemia e à taxa de filtração glomerular (TFG), sendo calculada pela equação: Carga Filtrada = Glicose Plasmática × TFG. Em condições fisiológicas (TFG ≈ 125 mL/min; glicemia ≈ 100 mg/dL), cerca de 125 mg/min — ou aproximadamente 180 g/dia — de glicose são filtrados pelos glomérulos. Toda a glicose filtrada é reabsorvida no túbulo proximal, de modo que, em indivíduos saudáveis, a urina é isenta de glicose. Essa reabsorção ocorre por transporte ativo secundário, em duas etapas: captação apical da glicose e difusão basolateral para o interstício. A glicose é reabsorvida da luz tubular por meio dos cotransportadores de sódio-glicose (SGLT) localizados na membrana apical das células epiteliais do túbulo proximal. O gradiente de sódio necessário para esse processo é mantido pela bomba Na⁺/K⁺-ATPase na membrana basolateral, que consome ATP para expulsar íons Na⁺, criando o gradiente eletroquímico favorável à entrada conjunta de Na⁺ e glicose. Existem dois principais transportadores com características distintas: SGLT2, predominante nos segmentos S1 e S2 do túbulo proximal, apresenta baixa afinidade e alta capacidade, sendo responsável por cerca de 90% da reabsorção da glicose filtrada; SGLT1, localizado no segmento S3 (porção distal), possui alta afinidade e baixa capacidade, reabsorvendo os 10% remanescentes. O SGLT2 transporta uma molécula de glicose para cada íon de sódio (1:1), enquanto o SGLT1 realiza o transporte em proporção 2:1 (Na⁺:glicose). Após o ingresso celular, a glicose é liberada para o interstício e, consequentemente, para o sangue peritubular, através de transportadores facilitadores de glicose (GLUT) na membrana basolateral. Nos segmentos iniciais (S1/S2), predomina o GLUT2, que permite a difusão passiva da glicose reabsorvida. Já nos segmentos distais (S3), atua o GLUT1, completando a restituição da glicose ao meio extracelular. Dessa forma, a reabsorção tubular é eficiente e evita a perda urinária de glicose em condições normais. A reabsorção tubular da glicose é limitada por uma capacidade máxima de transporte (Tm), que reflete o número de transportadores ativos. O valor médio do Tm para glicose em adultos é de aproximadamente 375 mg/min. Quando a carga filtrada de glicose excede essa capacidade — como ocorre em hiperglicemia —, o excesso permanece no túbulo e é excretado na urina. O ponto em que a glicose começa a aparecer na urina denomina-se limiar renal da glicose, geralmente entre 180 e 200 mg/dL, variando conforme diferenças anatômicas e funcionais entre os néfrons.
O ponto de partida da MASLD é a resistência à insulina, que altera o metabolismo energético em nível hepático e sistêmico. Sob resistência periférica (muscular e adiposa), há aumento da lipólise no tecido adiposo, elevando o fluxo de ácidos graxos livres (AGL) ao fígado. Paralelamente, a insulina continua estimulando a lipogênese de novo hepática (via SREBP-1c e ChREBP), resultando em acúmulo hepatocelular de triglicerídeos. Esse acúmulo lipídico isolado caracteriza a fase inicial de esteatose, mas, quando associado à disfunção mitocondrial e ao estresse oxidativo, evolui para lipotoxicidade, com formação de espécies reativas de oxigênio (ROS), disfunção do retículo endoplasmático e apoptose hepatocitária. A morte hepatocitária por apoptose e necroptose leva à liberação de DAMPs (damage-associated molecular patterns), que ativam macrófagos de Kupffer e outras células imunes residentes via receptores Toll-like (TLR-4 e TLR-9). Essas células secretam citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6) e quimiocinas, amplificando a inflamação e recrutando células inflamatórias adicionais. A inflamação sustentada induz ativação das células estreladas hepáticas (HSCs), responsáveis pela deposição de colágeno e proteínas da matriz extracelular, culminando em fibrose. Essa fibrogênese é estimulada por fatores como TGF-β e PDGF, que remodelam o espaço de Disse e distorcem a arquitetura lobular hepática.
Além disso, o intestino e seu microbioma desempenham papel crucial na fisiopatologia da MASLD/MASH. A disbiose intestinal altera a integridade da barreira epitelial, favorecendo a translocação de lipopolissacarídeos (LPS) e outros produtos bacterianos para a circulação portal. Esses LPS ativam receptores TLR no fígado e nos rins, promovendo inflamação sistêmica de baixo grau. Ademais, a modificação na produção de ácidos biliares e ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) interfere na sinalização de receptores nucleares como FXR e PPAR, modulando tanto a lipogênese hepática quanto o metabolismo renal de glicose e lipídios. O eixo fígado-rim é assim estabelecido: o fígado disfuncional produz maior quantidade de citocinas inflamatórias, lipoproteínas aterogênicas e metabólitos tóxicos, que atingem o rim por via sistêmica, alterando sua hemodinâmica e função tubular. Essa interação explica a alta prevalência de doença renal crônica (DRC) em pacientes com MASLD/MASH.
A hiperinsulinemia crônica induz aumento da reabsorção tubular de sódio e glicose via SGLT2 no túbulo proximal, o que eleva a reabsorção de água e reduz a entrega de sódio à mácula densa. Isso desregula o feedback túbulo-glomerular, resultando em vasodilatação da arteríola aferente e hiperfiltração glomerular — mecanismo clássico observado também em nefropatia diabética. Essa hiperfiltração crônica eleva a pressão intraglomerular e acelera o dano renal progressivo. O excesso de lipídios circulantes e o estresse oxidativo promovem acúmulo de triglicerídeos e ceramidas nos túbulos proximais renais, fenômeno descrito como nefropatia lipotóxica. A ativação de NF-κB e inflamassomas (NLRP3) no rim contribui para lesão tubular e fibrose intersticial, análogas às observadas no fígado durante a evolução da MASH. O ambiente pró-inflamatório sistêmico, caracterizado por TNF-α e IL-6 elevados, perpetua a disfunção endotelial renal e o estresse oxidativo local. Os transportadores SGLT2, expressos no túbulo proximal, são alvos centrais na interface fígado-rim. Na MASLD e MASH, o aumento da atividade desses transportadores contribui para retenção de sódio, expansão de volume intravascular e aumento da pressão glomerular.
3 METODOLOGIA
Realizou-se uma revisão de literatura nas bases de dados Pubmed/MEDLINE, Scopus e Cochrane, para artigos publicados entre 2020 e 2025. Foram usados o descritor “SGLT2 Inhibitor” com os desfechos de interesse (“MASLD” OR “MASH”) utilizando o AND. A busca inicial retornou 39 artigos. Foram incluídos estudos originais em humanos, completos, publicados em inglês. Após a triagem por título, resumo e relevância, 22 artigos foram selecionados para a síntese final.
4 RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS
Inicialmente desenvolvidos para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2), os iSGLT2 transcenderam sua indicação original ao demonstrarem robustos efeitos cardioprotetores e nefroprotetores, inclusive em pacientes não diabéticos. Essa expansão de benefícios se deve aos seus efeitos pleiotrópicos, que incluem não apenas o controle glicêmico, mas também a redução da gordura hepática, da inflamação sistêmica, do estresse oxidativo, além de exercerem um efeito anti-fibrótico direto. Nesse contexto, fármacos como a empagliflozina e a dapagliflozina consolidaram-se como uma valiosa opção terapêutica para a MASLD e a MASH independentemente da presença de diabetes.
Os mecanismos subjacentes a esses efeitos são multifacetados, envolvendo uma reprogramação metabólica sistêmica com consequências diretas nos processos inflamatórios e fibróticos no fígado. A indução da glicosúria diminui a razão insulina/glucagon, estimulando a lipólise e oxidação de ácidos graxos, que desvia o metabolismo glicolítico para o beta-oxidativo. O efeito anti-fibrótico é consequência da redução da lipotoxicidade, o estresse oxidativo e a inflamação hepática, diminuindo assim os principais gatilhos para a fibrose. Além disso, há modulação direta do TGF-β, atenuando a deposição de matriz extracelular. Ademais, o efeito antioxidante provém da ativação de genes que codificam antioxidantes, como FOXO3a e MnSOD. Estes são ativados indiretamente pelo corpo cetônico β-hidroxibutírico, que inibe as enzimas histonas deacetilases, que modulam a transcrição desses genes. Há evidência de ativação do Nrf2, via mestre da resposta antioxidante celular, e inibição do inflamassoma NLRP3, culminando na redução da inflamação e efeito antioxidante.
A eficácia dos iSGLT2 na redução da esteatose hepática foi consistentemente demonstrada em ensaios. Uma meta-análise de treze ensaios clínicos randomizados, envolvendo 791 participantes, concluiu que os fármacos reduziram significativamente o conteúdo de gordura hepática (LFC) em comparação com os controles (Diferença Média Padronizada: -0,73; P < 0,001). Estudos específicos corroboram esses achados: após 52 semanas, a empagliflozina (10 mg/dia) reduziu o conteúdo de gordura hepática de forma significativa em comparação com o placebo, com uma diferença média entre os grupos de -1,06% (P=0,025). Em outro estudo, 24 semanas de tratamento adjuvante com empagliflozina resultaram em uma diminuição estatisticamente significativa na medição de esteatose hepática por MRI-PDFF, que passou de uma média de 15,288% no início para 13,297% (P=0,006), representando uma redução de aproximadamente 13,16%. A empagliflozina também demonstrou uma redução 2,3 vezes maior no conteúdo lipídico do fígado corrigido por placebo em pacientes com T2D de curta duração. Embora a maior parte dos efeitos terem sido documentados em portadores de DM2, estudos recentes demonstram efeitos benéficos mesmo em não-diabéticos.
Além da melhora hepática, os iSGLT2 promovem benefícios metabólicos sistêmicos. Estudos mostram tendências favoráveis na melhora da circunferência da cintura, glicemia de jejum, níveis de ferritina e peso corporal. A dapagliflozina, em particular, demonstrou reduções significativas no IMC, HbA1c, γ-GT, ferritina, colesterol LDL e níveis de gordura corporal. No entanto, um aspecto clinicamente relevante a ser monitorado é que a administração de dapagliflozina foi associada a um declínio significativo no índice de massa muscular esquelética, indicando um potencial risco de perda muscular que exige atenção. Curiosamente, a resposta ao tratamento pode ser influenciada pelo microbioma intestinal; uma análise exploratória demonstrou que a composição basal da microbiota intestinal, com espécies como Anaerostipes hadrus e Lachnospira pectinoschiza, previu a resposta hepática à empagliflozina.
Os mecanismos subjacentes a esses efeitos são multifacetados. Estudos pré-clínicos relatam que o tratamento com iSGLT2 aumenta a utilização de gordura e o “browning” do tecido adiposo branco (WAT), além de atenuar a inflamação e a resistência à insulina. Um mecanismo imunológico inovador foi identificado: em camundongos com MASH, a empagliflozina reduziu significativamente o acúmulo hepático de células T CD8+ auto-agressivas e os níveis de granzima B. Isso ocorre porque o fármaco aumenta o ácido β-hidroxibutírico ao promover a cetogênese nessas células T, o que subsequentemente inibe o fator regulador de interferon 4 (Irf4), crucial para a ativação das células T CD8+. Um estudo de caso-controle em humanos confirmou que o tratamento com iSGLT2 suprimiu a infiltração de células T CD8+ e melhorou a lesão hepática em pacientes com MASH.
O impacto clínico dos iSGLT2 vai além dos marcadores substitutos, traduzindo-se em melhores desfechos. Em comparação com os inibidores da DPP4, os iSGLT2 foram associados a um risco reduzido de cirrose (HR: 0,97), menos descompensações hepáticas (HR: 0,84) e menor incidência de carcinoma hepatocelular (CHC) (HR: 0,50). Os benefícios renais também são notáveis, com progressão significativamente menor para doença renal crônica (DRC) estágios 4-5 (HR: 0,53) e menor necessidade de hemodiálise (HR: 0,38). Quando comparados aos GLP-1RA, os resultados hepáticos foram semelhantes, mas os iSGLT2 mostraram um risco ligeiramente menor de progressão da DRC (HR: 0,77).
Finalmente, a terapia com iSGLT2 aborda o risco cardiovascular, que é a principal causa de mortalidade em pacientes com MASLD. Esses indivíduos têm uma probabilidade 64% maior de sofrer desfechos cardiovasculares fatais ou não fatais, um risco que persiste independentemente de outros fatores metabólicos. O tratamento com iSGLT2 reduz significativamente a ocorrência de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACCEs) em pacientes com MASLD e T2D. Assim, os iSGLT2 não apenas tratam a doença hepática, mas também mitigam seu risco mais letal, o que os posiciona como uma estratégia terapêutica integral para essa população de pacientes.
5 CONCLUSÃO/CONSIDERAÇÕES FINAIS
Assim, os inibidores de SGLT2 demonstram eficácia no que tange ao manejo da Doença Hepática Esteatótica associada à Disfunção Metabólica (MASLD) e sua forma avançada, a MASH, tendo em vista que utilizar tais agentes, implica em uma diminuição da glicemia plasmática e da lipotoxicidade hepática, além de melhorar a sensibilidade à insulina. Nota-se, portanto, redução importante do conteúdo de gordura hepática e da inflamação intra-hepática, com impacto positivo na fibrogênese. É válido ressaltar que estudos recentes evidenciam melhora dos parâmetros metabólicos e redução do risco cardiovascular em pacientes tratados, devido, ao que acredita-se, à grande ação antioxidante e anti-inflamatória dos iSGLT2 no que se refere à proteção tecidual. A ação antioxidante e anti-inflamatória dos iSGLT2 também contribui para a redução de outras formas de agressão como o carcinoma hepatocelular. Percebe-se, dessa forma, que o entendimento dos mecanismos envolvidos faz-se essencial para consolidar a eficácia e a segurança dos iSGLT2 como estratégia terapêutica na MASLD e MASH.
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1Discente do Curso Superior de Medicina do Instituto Centro Universitário de Brasília Campus Asa Norte e-mail: marcelo.radaelli@sempreceub.com
2Docente do Curso Superior de Medicina do Instituto de Centro Universitário de Brasília Campus Asa Norte. Doutor em Patologia Molecular (PPGPM/UNB). e-mail: Nivaldo.alves@ceub.edu.br