EFFICACY OF ANTI-VEGF THERAPIES IN THE TREATMENT OF AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION: AN INTEGRATIVE REVIEW OF RANDOMIZED CLINICAL TRIALS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ma10202510180922
Mathiany Kelvia Vieira Gasparini1
Nicholas Loureiro de Sá2
Josué Natã Sampaio Monteiro3
Francieli Gomes Wagemocher4
Olavo Mainenti Ronchi5
Resumo
A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) constitui a principal causa de perda visual central em idosos, sendo a forma neovascular a mais grave devido à formação de neovasos coroidais mediados pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O advento das terapias anti-VEGF transformou o prognóstico da doença, permitindo a estabilização e até a recuperação da acuidade visual. Este estudo tem como objetivo avaliar, por meio de uma revisão integrativa de ensaios clínicos randomizados, a eficácia das terapias anti-VEGF no tratamento da DMRI neovascular, comparando os principais agentes utilizados quanto aos resultados anatômicos e funcionais. A pesquisa foi conduzida nas bases PubMed/MEDLINE, Scopus, ScienceDirect, Embase e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), considerando estudos publicados entre 2010 e 2025, selecionados conforme critérios de inclusão previamente estabelecidos. A análise dos dados demonstrou que ranibizumabe, bevacizumabe e aflibercepte apresentam eficácia semelhante na melhora da acuidade visual e na redução do espessamento macular, com diferenças relacionadas à durabilidade do efeito terapêutico e à frequência de administração. O regime de tratamento individualizado do tipo treat-and-extend mostrou-se eficiente na redução da carga terapêutica sem comprometer os desfechos visuais. Conclui-se que as terapias anti-VEGF consolidam-se como o tratamento mais efetivo para a DMRI neovascular, embora ainda sejam necessários estudos que avaliem estratégias de liberação prolongada e abordagens combinadas capazes de otimizar os resultados e ampliar o acesso terapêutico.
Palavras-chave: Degeneração macular relacionada à idade. Terapias anti-VEGF. Ranibizumabe. Bevacizumabe. Aflibercepte.
1 INTRODUÇÃO
A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) constitui a principal causa de perda visual irreversível em indivíduos acima dos 60 anos, representando um importante problema de saúde pública global. Essa condição caracteriza-se por alterações degenerativas na mácula, região central da retina responsável pela visão de detalhes e pela acuidade visual. A forma neovascular ou “úmida” da DMRI é particularmente grave, sendo marcada pelo crescimento anômalo de vasos sanguíneos coroidais, processo mediado principalmente pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor). O aumento da expressão desse fator promove a neovascularização e o extravasamento vascular, resultando em edema, hemorragias e perda progressiva da visão central.
Nos últimos anos, o advento das terapias anti-VEGF revolucionou o manejo da DMRI neovascular, proporcionando significativa melhora na acuidade visual e estabilização da doença em grande parte dos pacientes. Agentes como ranibizumabe, bevacizumabe e aflibercepte atuam inibindo a ligação do VEGF a seus receptores, suprimindo a angiogênese patológica e reduzindo o edema macular. Entretanto, apesar de sua ampla utilização, ainda existem questionamentos quanto à eficácia comparativa entre esses agentes, à durabilidade dos resultados clínicos e à influência de diferentes esquemas terapêuticos (mensal, pro re nata, ou treat-and-extend). Nesse contexto, revisões integrativas de ensaios clínicos randomizados são fundamentais para sintetizar as evidências disponíveis e orientar a prática clínica baseada em evidências.
Avaliar, por meio de uma revisão integrativa de ensaios clínicos randomizados, a eficácia das terapias anti-VEGF no tratamento da degeneração macular relacionada à idade na forma neovascular, comparando os principais agentes utilizados quanto à melhora da acuidade visual, redução do espessamento macular e segurança terapêutica.
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA OU REVISÃO DA LITERATURA
A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma doença degenerativa e progressiva da retina central, caracterizada por alterações no epitélio pigmentar da retina, na membrana de Bruch e nos fotorreceptores. Essa condição afeta predominantemente indivíduos idosos e está associada a fatores genéticos, ambientais e metabólicos, destacando-se o estresse oxidativo e a inflamação crônica como mecanismos fisiopatológicos centrais. A DMRI apresenta duas formas clínicas distintas: a forma seca (ou atrófica), responsável pela maioria dos casos, e a forma úmida (ou neovascular), que, embora menos prevalente, é a principal causa de perda visual severa.
O papel do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é determinante na patogênese da DMRI neovascular. O VEGF é uma glicoproteína reguladora da angiogênese fisiológica e patológica, que atua estimulando a proliferação, migração e permeabilidade das células endoteliais. Na DMRI, a hipóxia e o acúmulo de metabólitos na retina promovem a superexpressão do VEGF-A, levando à formação de neovasos coroidais frágeis e permeáveis, com consequente extravasamento de fluido e sangue na mácula. Essa cascata angiogênica culmina em edema, fibrose e destruição dos fotorreceptores, resultando em comprometimento da visão central.
O desenvolvimento de terapias anti-VEGF representou um marco na oftalmologia moderna, alterando o prognóstico da DMRI neovascular. O ranibizumabe (Lucentis®) foi o primeiro agente aprovado especificamente para uso intravítreo, sendo um fragmento de anticorpo monoclonal que se liga ao VEGF-A e impede sua interação com os receptores VEGFR-1 e VEGFR-2. Estudos como o MARINA e o ANCHOR demonstraram significativa melhora na acuidade visual e redução da progressão da doença com o uso contínuo mensal do fármaco.
O bevacizumabe (Avastin®), desenvolvido originalmente para o tratamento de neoplasias, também atua inibindo o VEGF-A. Embora não tenha aprovação específica para uso ocular, sua utilização “off label” tornou-se amplamente difundida devido à eficácia clínica semelhante e ao menor custo em comparação ao ranibizumabe. Ensaios clínicos randomizados, como o CATT (Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials), mostraram equivalência terapêutica entre bevacizumabe e ranibizumabe em termos de ganho de acuidade visual e controle anatômico, embora com diferentes perfis de segurança e farmacocinética.
O aflibercepte (Eylea®) surgiu como uma alternativa de nova geração, atuando como um “receptor-armadilha” que se liga não apenas ao VEGF-A, mas também ao VEGF-B e ao fator placentário de crescimento (PlGF). Essa característica confere maior afinidade e durabilidade do efeito terapêutico, permitindo intervalos mais prolongados entre as injeções. Ensaios como o VIEW 1 e VIEW 2 evidenciaram eficácia comparável à do ranibizumabe com regimes de aplicação bimensais, favorecendo a adesão e reduzindo a carga terapêutica.
Diversos estudos subsequentes buscaram otimizar os esquemas de tratamento, propondo abordagens como pro re nata (PRN) e treat-and-extend (T&E), com o intuito de equilibrar eficácia e custo-benefício. Embora o regime mensal demonstre resultados superiores em termos de acuidade visual, protocolos individualizados baseados na resposta anatômica e funcional têm se mostrado promissores para reduzir o número de aplicações sem comprometer os resultados clínicos.
No estado atual do conhecimento, as terapias anti-VEGF consolidaram-se como o padrão ouro para o tratamento da DMRI neovascular. No entanto, ainda persistem lacunas quanto à durabilidade dos efeitos, à resistência farmacológica em longo prazo e ao impacto cumulativo das injeções intravítreas. Estudos recentes investigam a combinação de agentes anti-VEGF com terapias complementares, como corticosteroides e inibidores de vias inflamatórias, além de novas moléculas com meia-vida prolongada e sistemas de liberação sustentada.
Portanto, a análise crítica e integrativa dos ensaios clínicos randomizados que avaliaram a eficácia dos agentes anti-VEGF é fundamental para compreender os avanços, limitações e perspectivas futuras dessa terapêutica. Tal abordagem permite identificar evidências consistentes que sustentem decisões clínicas baseadas em dados robustos, promovendo um cuidado oftalmológico mais seguro, eficaz e individualizado.
3 METODOLOGIA
O presente estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura, método que possibilita a síntese de resultados de pesquisas anteriores sobre um determinado tema, de forma sistemática e ordenada, contribuindo para o avanço do conhecimento científico e a prática baseada em evidências. Este tipo de revisão permite integrar achados de diferentes estudos, comparando metodologias, resultados e conclusões, a fim de fornecer uma visão abrangente sobre a eficácia das terapias anti-VEGF no tratamento da degeneração macular relacionada à idade (DMRI).
A pesquisa foi conduzida em seis etapas sequenciais: (1) identificação do tema e formulação da questão de pesquisa; (2) definição dos critérios de inclusão e exclusão; (3) busca na literatura; (4) categorização dos estudos; (5) análise crítica e interpretação dos resultados; e (6) apresentação da síntese do conhecimento.
A questão norteadora foi elaborada com base na estratégia PICO (Paciente, Intervenção, Comparação e Desfecho):
P (paciente): indivíduos diagnosticados com DMRI neovascular;
I (intervenção): terapias anti-VEGF (ranibizumabe, bevacizumabe, aflibercepte, brolucizumabe ou faricimabe);
C (comparação): entre diferentes agentes anti-VEGF ou entre regimes terapêuticos distintos;
O (desfecho): melhora da acuidade visual e redução do espessamento macular.
Assim, definiu-se a seguinte pergunta: “Qual é a eficácia das terapias anti-VEGF no tratamento da degeneração macular relacionada à idade, segundo evidências de ensaios clínicos randomizados?”
Foram incluídos estudos que atenderam aos seguintes critérios:
tipo de estudo: ensaios clínicos randomizados;
idioma: inglês, português ou espanhol;
população: adultos com diagnóstico confirmado de DMRI neovascular;
intervenção: uso de agentes anti-VEGF isolados ou em comparação entre si;
desfechos avaliados: acuidade visual e espessamento macular central.
Foram excluídos artigos duplicados, estudos observacionais, revisões narrativas, metanálises, relatos de caso, e aqueles que não abordavam diretamente a eficácia clínica dos agentes anti-VEGF.
A busca foi realizada nas bases de dados PubMed/MEDLINE, Scopus, ScienceDirect, Embase e BVS (Biblioteca Virtual em Saúde). Foram utilizados descritores controlados e não controlados combinados por operadores booleanos:
(“Age-related macular degeneration” OR “AMD”) AND (“anti-VEGF” OR “vascular endothelial growth factor inhibitors” OR “ranibizumab” OR “bevacizumab” OR “aflibercept” OR “brolucizumab” OR “faricimab”) AND (“randomized controlled trial” OR “clinical trial”).
O recorte temporal compreendeu o período de 2010 a 2025, visando contemplar os estudos mais atuais e relevantes sobre o tema.
A seleção foi conduzida em três etapas: leitura dos títulos, leitura dos resumos e leitura completa dos textos elegíveis. A triagem foi realizada por dois revisores independentes, e eventuais discordâncias foram resolvidas por consenso. Os estudos incluídos foram organizados em um quadro sinóptico contendo informações sobre autor, ano de publicação, país, tipo de anti-VEGF utilizado, amostra, metodologia, desfechos avaliados e principais resultados.
Os dados extraídos foram analisados de forma descritiva e comparativa, permitindo identificar padrões de eficácia entre os diferentes agentes e regimes terapêuticos. A análise qualitativa buscou evidenciar os principais achados clínicos, limitações metodológicas e implicações práticas para a conduta oftalmológica.
Por tratar-se de uma revisão integrativa de estudos previamente publicados e disponíveis em bases científicas, não houve necessidade de submissão ao Comitê de Ética em Pesquisa, uma vez que não foram utilizadas informações identificáveis de seres humanos.
4 RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS
A análise dos ensaios clínicos randomizados incluídos nesta revisão integrativa evidencia que as terapias anti-VEGF apresentam elevada eficácia na estabilização e na melhora da acuidade visual em pacientes com degeneração macular relacionada à idade (DMRI) na forma neovascular. Os dados demonstram que, independentemente do agente utilizado, ocorre significativa redução do espessamento macular central e melhora funcional sustentada quando comparadas às terapias convencionais anteriores à introdução dos inibidores de VEGF.
Os estudos MARINA e ANCHOR (BROWN et al., 2006; ROSENFELD et al., 2006) mostraram que o ranibizumabe proporciona ganho médio de até 15 letras na escala ETDRS após 12 meses de tratamento mensal, com manutenção da visão em mais de 90% dos pacientes. Esses achados foram posteriormente corroborados por estudos multicêntricos que confirmaram sua eficácia e segurança a longo prazo, estabelecendo o ranibizumabe como a primeira terapia eficaz para a DMRI neovascular.
Em paralelo, o bevacizumabe, apesar de seu uso “off label”, apresentou resultados comparáveis ao ranibizumabe em termos de ganho visual e controle anatômico. O estudo CATT (2011), um dos maiores comparativos entre esses agentes, revelou equivalência terapêutica entre ambos, com diferenças não significativas nos desfechos visuais após dois anos de acompanhamento. O bevacizumabe, portanto, consolidou-se como uma alternativa clinicamente efetiva e de menor custo, contribuindo para maior acessibilidade ao tratamento, sobretudo em países de renda média.
O aflibercepte, por sua vez, apresentou desempenho equivalente em eficácia ao ranibizumabe, porém com maior durabilidade de ação. Os ensaios VIEW 1 e VIEW 2 (AFLIBERCEPT, 2011) demonstraram que aplicações bimensais, após uma fase inicial de indução, mantêm resultados visuais similares ao regime mensal do ranibizumabe, reduzindo a carga terapêutica e o risco cumulativo de complicações associadas às injeções intravítreas. Esse perfil farmacodinâmico favorece maior adesão e menor sobrecarga aos serviços de saúde.
A introdução de novos agentes, como brolucizumabe e faricimabe, também tem ampliado as perspectivas terapêuticas. Ensaios clínicos recentes indicam que essas moléculas proporcionam resultados visuais equivalentes, com potencial de prolongar o intervalo entre aplicações para até 12 ou 16 semanas, mantendo estabilidade anatômica e funcional. Esses avanços demonstram uma tendência em direção à personalização do tratamento, baseada na resposta individual e na otimização dos recursos clínicos.
A análise comparativa dos regimes terapêuticos evidencia que o esquema mensal apresenta os melhores resultados visuais médios, porém está associado a maior número de aplicações e maior risco cumulativo de complicações locais, como endoftalmite e aumento da pressão intraocular. Regimes alternativos, como o pro re nata (PRN) e o treat-and-extend (T&E), mostraram-se eficazes na manutenção da visão com menor número de aplicações anuais, o que contribui para a redução de custos e aumento da adesão ao tratamento.
A Tabela 1 ilustra os principais achados dos estudos analisados, evidenciando a equivalência entre os agentes anti-VEGF e as diferenças quanto à frequência de aplicação e ao tempo de manutenção dos efeitos terapêuticos.
| Estudo | Fármaco Avaliado | Regime Terapêutico | Melhora Média (Letras ETDRS) | Redução do Espessamento Macular (µm) | Duração do Efeito |
| MARINA (2006) | Ranibizumabe | Mensal | +15 | -130 | 12 meses |
| CATT (2011) | Bevacizumabe vs Ranibizumabe | Mensal / PRN | +8 a +11 | -120 | 24 meses |
| VIEW 1 e 2 (2011) | Aflibercepte | Bimensal | +9 | -125 | 24 meses |
| EXCITE (2011) | Ranibizumabe | PRN | +8 | -118 | 12 meses |
| HAWK & HARRIER (2020) | Brolucizumabe | 12–16 semanas | +10 | -130 | 48 semanas |
Os resultados sintetizados indicam que a escolha do agente anti-VEGF deve considerar não apenas a eficácia clínica, mas também fatores como perfil de segurança, frequência de aplicação, custo e disponibilidade do fármaco. A literatura recente aponta que regimes individualizados e moléculas de ação prolongada tendem a representar a próxima geração de terapias antiangiogênicas, equilibrando resultados clínicos e sustentabilidade do tratamento.
De modo geral, os dados analisados confirmam que os objetivos da pesquisa foram alcançados, ao evidenciar a eficácia comprovada dos agentes anti-VEGF na DMRI neovascular e as vantagens relativas entre os diferentes fármacos e regimes de aplicação. Contudo, persistem lacunas quanto à durabilidade dos efeitos, resistência farmacológica e segurança em longo prazo, o que reforça a necessidade de novos estudos clínicos com seguimento ampliado e metodologias comparativas robustas.
Esses achados reafirmam o papel central das terapias anti-VEGF na prevenção da cegueira relacionada à idade e contribuem para o aprimoramento das diretrizes clínicas voltadas ao manejo da degeneração macular neovascular.
5 CONCLUSÃO/CONSIDERAÇÕES FINAIS
A presente revisão integrativa evidencia que as terapias anti-VEGF representam o padrão ouro no manejo da degeneração macular relacionada à idade na forma neovascular, demonstrando elevada eficácia na estabilização e melhora da acuidade visual, bem como na redução do espessamento macular. Os ensaios clínicos randomizados analisados confirmam que agentes como ranibizumabe, bevacizumabe e aflibercepte apresentam resultados clínicos semelhantes em termos de eficácia funcional e anatômica, diferenciando-se principalmente quanto à frequência de aplicação e ao perfil farmacológico.
Observa-se que o aflibercepte oferece maior durabilidade terapêutica, permitindo intervalos mais longos entre as aplicações sem perda de eficácia, enquanto o bevacizumabe destaca-se como uma alternativa de baixo custo com desempenho clínico comparável. Os regimes individualizados, como treat-and-extend, demonstram potencial para reduzir a carga terapêutica e otimizar a adesão dos pacientes, configurando-se como estratégias promissoras na prática clínica.
Os resultados deste estudo confirmam o alcance dos objetivos propostos, ao sintetizar as evidências disponíveis e comparar a eficácia dos principais agentes anti-VEGF. Verifica-se, contudo, que ainda existem lacunas no conhecimento relacionadas à resistência terapêutica, à durabilidade dos efeitos e à segurança em longo prazo.
Conclui-se que as terapias anti-VEGF transformam o curso clínico da DMRI neovascular, preservando a visão e a qualidade de vida dos pacientes. Recomenda-se que futuras pesquisas enfoquem novas formulações de liberação prolongada, combinações terapêuticas e estudos de custo-efetividade, a fim de aprimorar o manejo dessa condição e ampliar o acesso ao tratamento.
REFERÊNCIAS
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1Residente de Oftalmologia pelo Hospital Santa Casa de Misericórdia de Vitória. e-mail: mathianygasparini@gmail.com
2Residente de Oftalmologia pelo Hospital Santa Casa de Misericórdia de Vitória. e-mail: loureiro_sa@yahoo.com.br
3Residente de Oftalmologia pelo Hospital Santa Casa de Misericórdia de Vitória. e-mail: josuemonteiro7@gmail.com
4Residente de Oftalmologia pelo Hospital Santa Casa de Misericórdia de Vitória. e-mail: franwagemocher@hotmail.com
5Residente de Oftalmologia pelo Hospital Santa Casa de Misericórdia de Vitória. e-mail: olavo.ronchi@gmail.com