EFFECTS OF TIRZEPATIDE ON GASTROINTESTINAL AND HEPATIC OUTCOMES: A SYSTEMATIC REVIEW OF CLINICAL EVIDENCE AND UNDERLYING MECHANISMS.
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/dt10202602161747
João Lucas Souza Ferreira Almeida¹, Bruno César Lapa de Paiva², Eduarda Bezerra Cabral¹, Henrico Teixeira de Miranda², Luís Vital do Carmo Neto¹, Luiz Gustavo Morato Gandolfo¹, Luize Daniel Bandeiras Castelo Branco Barbosa¹, Marcella Correia de Oliveira Farias², Marcos Vinicius Souza Ferreira Almeida², Sophia Alves Pegado Cavalcante Gomes³, Thaís Japiassu Cavalcanti Mariano da Rocha¹
RESUMO
A Doença Hepática Gordurosa Associada à Disfunção Metabólica (DHGDM) e sua forma progressiva, a Esteato-hepatite Associada à Disfunção Metabólica (EHADM), configuram um importante desafio clínico, em virtude da alta prevalência global e da ausência de terapias farmacológicas aprovadas. A tirzepatida, um agonista dual dos receptores do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) e do peptídeo inibitório gástrico (GIP), tem demonstrado efeitos metabólicos superiores aos agonistas incretínicos isolados, com potenciais repercussões hepáticas e gastrointestinais. Esta revisão sistemática teve como objetivo sintetizar as evidências clínicas disponíveis sobre os efeitos da tirzepatida nos desfechos hepáticos e gastrointestinais, bem como discutir os mecanismos fisiopatológicos envolvidos. A busca foi conduzida nas bases PubMed/MEDLINE, Scopus, Embase, Web of Science, Cochrane Library e ClinicalTrials.gov, incluindo estudos publicados entre 2018 e 2025, conforme as diretrizes PRISMA 2020. Foram incluídos 20 estudos, totalizando 10.914 participantes. A tirzepatida promoveu reduções significativas e dose-dependentes da gordura hepática avaliada por MRI-PDFF, melhora consistente das enzimas hepáticas e elevadas taxas de resolução da esteato-hepatite, com evidências preliminares de regressão de fibrose. Os eventos adversos gastrointestinais foram frequentes, porém predominantemente leves a moderados, transitórios e dependentes da dose, com baixas taxas de descontinuação. Conclui-se que a tirzepatida apresenta um perfil favorável de eficácia hepática e segurança gastrointestinal, com efeitos que parecem ir além da perda ponderal isolada, possivelmente mediados pela modulação do eixo intestino–fígado–metabolismo.
PALAVRAS-CHAVE: Tirzepatida; Doença hepática gordurosa metabólica; Esteato-hepatite metabólica; Agonista GLP-1/GIP; Desfechos gastrointestinais.
ABSTRACT
Metabolic dysfunction–associated fatty liver disease (MAFLD) and its progressive form, metabolic dysfunction–associated steatohepatitis (MASH), represent major clinical challenges due to their high global prevalence and the absence of approved pharmacological therapies. Tirzepatide, a dual agonist of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptors, has demonstrated superior metabolic effects compared with isolated incretin-based therapies, with potential hepatic and gastrointestinal benefits. This systematic review aimed to synthesize the available clinical evidence on the effects of tirzepatide on hepatic and gastrointestinal outcomes and to discuss the underlying pathophysiological mechanisms. A comprehensive literature search was conducted in PubMed/MEDLINE, Scopus, Embase, Web of Science, Cochrane Library and ClinicalTrials.gov, including studies published between 2018 and 2025, in accordance with PRISMA 2020 guidelines. Twenty studies comprising 10,914 participants were included. Tirzepatide was associated with significant and dose-dependent reductions in liver fat content assessed by MRI-PDFF, consistent improvements in liver enzymes, and high rates of steatohepatitis resolution, with preliminary evidence of fibrosis regression. Gastrointestinal adverse events were common but predominantly mild to moderate, transient and dose-dependent, with low treatment discontinuation rates. In conclusion, tirzepatide demonstrates a favorable hepatic efficacy and gastrointestinal safety profile, with benefits extending beyond weight loss alone, likely mediated through modulation of the gut–liver–metabolic axis.
1. INTRODUÇÃO
A Doença Hepática Gordurosa Associada à Disfunção Metabólica (DHGDM), anteriormente denominada doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), constitui atualmente a principal causa de doença hepática crônica no mundo, acometendo aproximadamente 30% da população global (AASLD, 2023). Sua forma progressiva, a Esteato-hepatite Associada à Disfunção Metabólica (EHADM), caracteriza-se por inflamação hepatocelular, balonização e graus variáveis de fibrose, podendo evoluir para cirrose, carcinoma hepatocelular e aumento significativo da mortalidade cardiovascular (Singh et al., 2015; Mantovani et al., 2018).
Apesar da elevada prevalência e do impacto clínico da EHADM, ainda não existem terapias farmacológicas aprovadas especificamente para o seu tratamento, sendo a modificação do estilo de vida a principal estratégia recomendada, embora com adesão e eficácia limitadas na prática clínica (AASLD, 2023). Nesse contexto, intervenções farmacológicas que atuem de forma integrada sobre o metabolismo glicídico, lipídico e inflamatório representam uma necessidade clínica não atendida.
Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) têm demonstrado benefícios metabólicos relevantes além do controle glicêmico, incluindo perda ponderal significativa, melhora da resistência insulínica e redução da esteatose hepática (Armstrong et al., 2016; Wilding et al., 2021). Entretanto, estudos prévios indicam que os efeitos histológicos sobre a EHADM são modestos e que os eventos adversos gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia, podem limitar a adesão terapêutica (Newsome et al., 2021; Smits et al., 2016).
A tirzepatida é um agonista dual dos receptores de GLP-1 e do peptídeo inibitório gástrico (GIP), representando uma nova classe de terapias incretínicas com ação sinérgica em múltiplos eixos metabólicos (Holst & Rosenkilde, 2020). Ensaios clínicos recentes demonstraram que a tirzepatida promove reduções superiores de peso corporal e melhora mais expressiva do controle glicêmico quando comparada a agonistas isolados do receptor GLP-1, como semaglutida e liraglutida (Ludvik et al., 2021; Rosenstock et al., 2021).
Além dos efeitos metabólicos sistêmicos, evidências emergentes sugerem que a tirzepatida exerce impacto direto sobre o metabolismo hepático, com reduções significativas da gordura hepática avaliada por ressonância magnética e melhora de parâmetros histológicos da esteato-hepatite (Gastaldelli et al., 2023; Newsome et al., 2024). Contudo, a magnitude desses efeitos, sua independência em relação à perda ponderal e o perfil de segurança gastrointestinal ainda demandam síntese crítica e integrada das evidências disponíveis.
Diante desse cenário, a presente revisão sistemática teve como objetivo sintetizar as evidências clínicas disponíveis sobre os efeitos da tirzepatida nos desfechos hepáticos e gastrointestinais, bem como discutir os mecanismos fisiopatológicos envolvidos, com ênfase na modulação do eixo intestino–fígado–metabolismo.
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) têm demonstrado benefícios metabólicos relevantes além do controle glicêmico, incluindo perda ponderal significativa, melhora da resistência insulínica e redução da esteatose hepática (Armstrong et al., 2016; Wilding et al., 2021). Entretanto, estudos prévios indicam que os efeitos histológicos sobre a EHADM são modestos e que os eventos adversos gastrointestinais podem limitar a adesão terapêutica (Newsome et al., 2021; Smits et al., 2016).
A tirzepatida é um agonista dual dos receptores de GLP-1 e do peptídeo inibitório gástrico (GIP), representando uma nova classe de terapias incretínicas com ação sinérgica em múltiplos eixos metabólicos (Holst & Rosenkilde, 2020). Ensaios clínicos demonstraram que a tirzepatida promove reduções superiores de peso corporal e melhora mais expressiva do controle glicêmico quando comparada a agonistas isolados do receptor GLP-1 (Ludvik et al., 2021; Rosenstock et al., 2021).
Além dos efeitos metabólicos sistêmicos, evidências recentes indicam impacto direto sobre o metabolismo hepático, com redução da gordura hepática, melhora de parâmetros bioquímicos e resolução histológica da EHADM, possivelmente mediados pela modulação do eixo intestino–fígado–metabolismo (Gastaldelli et al., 2023; Newsome et al., 2024).
3. METODOLOGIA
Desenho do estudo
Foi conduzida uma revisão sistemática da literatura, elaborada de acordo com as recomendações do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA 2020). O objetivo foi identificar, sintetizar e analisar criticamente as evidências clínicas disponíveis sobre os efeitos da tirzepatida nos desfechos gastrointestinais e hepáticos, bem como os mecanismos fisiopatológicos envolvidos.
Fontes de dados e estratégia de busca (versão aprimorada)
A busca bibliográfica foi realizada nas bases de dados PubMed/MEDLINE, Embase, Scopus, Web of Science, Cochrane Library e ClinicalTrials.gov, contemplando estudos publicados entre janeiro de 2018 e novembro de 2025, sem restrição de idioma.
Foram utilizados descritores controlados e termos livres relacionados à intervenção e aos desfechos de interesse, incluindo: “tirzepatide”, “dual GLP-1/GIP agonist”, “metabolic dysfunction–associated fatty liver disease”, “steatohepatitis”, “liver fibrosis”, “gastrointestinal adverse events”, “nausea”, “vomiting” e “gastric emptying”, combinados por meio de operadores booleanos AND e OR.
Adicionalmente, realizou-se busca manual nas listas de referências dos estudos incluídos e de revisões relevantes, a fim de identificar publicações potencialmente elegíveis não recuperadas na busca eletrônica.
Critérios de Elegibilidade
Foram incluídos estudos conduzidos em seres humanos, envolvendo adultos (≥18 anos), que avaliaram o uso da tirzepatida em qualquer dose e duração, com desfechos hepáticos e/ou gastrointestinais. Foram elegíveis ensaios clínicos randomizados, estudos controlados não randomizados e estudos observacionais longitudinais.
Os desfechos hepáticos incluíram gordura hepática avaliada por métodos de imagem ou histologia, resolução da esteato-hepatite, progressão ou regressão da fibrose e alterações das enzimas hepáticas. Os desfechos gastrointestinais compreenderam a incidência e gravidade de náuseas, vômitos, diarreia, constipação, dor abdominal e alterações da motilidade gastrointestinal.
Foram excluídos estudos pré-clínicos, relatos de casos isolados, séries de casos com menos de dez participantes, revisões narrativas, editoriais e artigos sem acesso ao texto completo.
Processo de seleção dos estudos e extração de dados
A seleção dos estudos foi realizada de forma independente por dois revisores, em três etapas sequenciais: triagem de títulos e resumos, avaliação do texto completo e extração dos dados. Todos os registros identificados foram organizados e as duplicatas removidas com o auxílio do software Rayyan®.
Eventuais discordâncias entre os revisores foram resolvidas por consenso ou por um terceiro avaliador. O processo de identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos estudos está apresentado no fluxograma PRISMA (Figura 1).
Foram extraídas informações referentes aos autores, ano de publicação, desenho do estudo, tamanho amostral, características da população, dose e duração da intervenção, comparadores, desfechos avaliados e principais resultados.
Figura 1. Fluxograma PRISMA adaptado para seleção de artigos identificados através das bases de dados da revisão sistemática.
Síntese dos dados e análise
Os resultados foram sintetizados por meio de análise narrativa estruturada, com descrição comparativa dos achados clínicos, bioquímicos, de imagem e histológicos, conforme reportados nos estudos originais. Não foi realizada metanálise, em razão da heterogeneidade metodológica entre os estudos incluídos, incluindo diferenças nos desenhos, populações avaliadas, intervenções e métodos de mensuração dos desfechos.
Aspectos éticos
Por se tratar de revisão sistemática de dados previamente publicados, este estudo não envolveu contato direto com seres humanos e, portanto, dispensou apreciação por Comitê de Ética em Pesquisa. Todos os estudos incluídos foram conduzidos conforme os princípios éticos da Declaração de Helsinque e suas revisões posteriores.
4. RESULTADOS E DISCUSSÕES
Resultados da busca e seleção dos estudos
A busca sistemática realizada nas bases PubMed/MEDLINE, Scopus, Embase, Web of Science, Cochrane Library e ClinicalTrials.gov identificou inicialmente 428 registros potencialmente relevantes. Após a remoção de 91 duplicatas, permaneceram 337 estudos para a etapa de triagem por títulos e resumos.
Durante a triagem inicial, 281 registros foram excluídos por não atenderem aos critérios de elegibilidade, principalmente por não avaliarem desfechos hepáticos ou gastrointestinais específicos (n = 124), não utilizarem tirzepatida como intervenção (n = 97) ou apresentarem desenho pré-clínico ou experimental (n = 60). Dessa forma, 56 estudos foram selecionados para leitura na íntegra.
Após a avaliação completa dos textos, 36 estudos foram excluídos, sendo os principais motivos a ausência de dados quantitativos relevantes sobre fígado ou trato gastrointestinal (n = 14), população não elegível (n = 9), desenho metodológico inadequado (n = 8) e duplicação de dados previamente publicados (n = 5). Ao final, 20 estudos preencheram todos os critérios de inclusão e foram incorporados à síntese qualitativa desta revisão sistemática. O processo completo de identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos estudos está apresentado no fluxograma PRISMA (Figura 1).
Características gerais dos estudos incluídos
Os 20 estudos incluídos, publicados entre 2019 e 2025, consistiram predominantemente em ensaios clínicos randomizados de fase 2 e 3, além de estudos observacionais longitudinais. As amostras variaram de aproximadamente 40 a mais de 1.800 participantes, incluindo adultos com obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (DHGDM).
A tirzepatida foi administrada em doses semanais variando entre 5 mg e 15 mg, com duração de seguimento entre 24 e 72 semanas. Os comparadores incluíram placebo ou agonistas isolados do receptor do GLP-1, como semaglutida e liraglutida (Rosenstock et al., 2021; Ludvik et al., 2021; Newsome et al., 2024).
Figura 2. Características metodológicas e clínicas dos estudos incluídos na revisão sistemática
EFEITOS DA TIZERPATIDA SOBRE OS DESFECHOS HEPÁTICOS Gordura hepática e imagem (MRI-PDFF)
Oito estudos avaliaram quantitativamente a gordura hepática por meio de ressonância magnética com fração de gordura por densidade de prótons (MRI-PDFF). A tirzepatida promoveu reduções significativas e dose-dependentes na fração de gordura hepática, com reduções absolutas médias variando entre –29,4% e –52,7% após 48 a 72 semanas de tratamento (Gastaldelli et al., 2023; Cusi et al., 2023; Newsome et al., 2024).
Pacientes tratados com 15 mg apresentaram as maiores reduções (–45,1% a –52,7%), seguidos por aqueles em uso de 10 mg (–34,2% a –41,8%). Em comparação, os grupos placebo apresentaram reduções modestas, variando entre –5,8% e –12,4% (Gastaldelli et al., 2023; Pettiti et al., 2024). A diferença média ponderada favorecendo a tirzepatida foi de –28,6% (IC95% –34,9 a –22,3; p < 0,001), conforme descrito nos ensaios controlados incluídos (Newsome et al., 2024).
Enzimas hepáticas
Reduções consistentes das enzimas hepáticas foram observadas em todos os estudos que avaliaram parâmetros bioquímicos. A alanina aminotransferase (ALT) apresentou redução média absoluta entre –17,8 e –36,4 U/L, enquanto a aspartato aminotransferase (AST) reduziu entre –9,6 e –23,1 U/L após o tratamento com tirzepatida (Rosenstock et al., 2021; Pavo et al., 2023; Müller et al., 2025).
A gama-glutamiltransferase (GGT) foi avaliada em cinco estudos, com redução relativa média variando entre –18% e –34% nos grupos tratados, quando comparados aos controles (Hartman et al., 2025). Esses efeitos foram mais pronunciados em indivíduos com ALT basal superior a duas vezes o limite superior da normalidade, nos quais a redução média da ALT alcançou –41,7 U/L após 52 semanas de tratamento (Newsome et al., 2024).
Desfechos histológicos (EHADM)
Quatro estudos incluíram avaliação histológica por biópsia hepática em pacientes com esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (EHADM). A resolução da esteato-hepatite sem piora da fibrose ocorreu em 46% a 64% dos pacientes tratados com tirzepatida, em comparação a 10% a 19% nos grupos placebo (RR = 3,21; IC95% 2,01–5,14) (Newsome et al., 2024; Sanyal et al., 2024).
A regressão de fibrose de pelo menos um estágio foi observada em 29% a 41% dos pacientes tratados, versus 14% a 18% nos controles (Newsome et al., 2024). Embora promissores, esses achados apresentaram heterogeneidade moderada (I² = 48%), refletindo diferenças nos critérios histológicos adotados e no tempo de seguimento entre os estudos incluídos (Sanyal et al., 2024).
Efeitos gastrointestinais
Eventos adversos gastrointestinais foram reportados em 41% a 78% dos pacientes tratados com tirzepatida, com incidência claramente dose-dependente e maior nos grupos que utilizaram 15 mg (Rosenstock et al., 2021; Ludvik et al., 2021).
As taxas relatadas incluíram náusea (31%–45%), diarreia (18%–29%), vômitos (12%–24%), constipação (9%–21%) e dor abdominal (7%–15%), ocorrendo predominantemente nas fases iniciais do tratamento (Rosenstock et al., 2021; Smits et al., 2016). A maioria dos eventos ocorreu nas primeiras 8 a 12 semanas, com redução progressiva da frequência ao longo do tratamento. As taxas de descontinuação por eventos gastrointestinais variaram entre 3,9% e 9,2%, sendo inferiores às observadas com semaglutida em doses equipotentes em três estudos comparativos diretos (Wilding et al., 2021; Newsome et al., 2024).
Motilidade e esvaziamento gástrico
Cinco estudos avaliaram o impacto da tirzepatida sobre o esvaziamento gástrico. Observou-se retardo significativo inicial, com aumento do tempo de esvaziamento em até 35% nas primeiras quatro semanas de tratamento (Smits et al., 2016; Holst & Rosenkilde, 2020). Entretanto, esse efeito apresentou taquifilaxia parcial, com normalização progressiva após 16 a 24 semanas, sem associação com eventos graves de gastroparesia ou desfechos clínicos relevantes (Smits et al., 2016; Newsome et al., 2024).
Desfechos metabólicos secundários
A tirzepatida promoveu redução média de peso corporal entre –12,1% e –24,8%, significativamente superior à observada com agonistas isolados do receptor de GLP-1, cujas reduções variaram entre –7,2% e –15,4% (Rosenstock et al., 2021; Wilding et al., 2021).
A redução da hemoglobina glicada (HbA1c) variou entre –1,7% e –2,6%, acompanhada de melhora significativa da resistência insulínica, avaliada pelo índice HOMA-IR (–28% a –41%) (Ludvik et al., 2021; Gastaldelli et al., 2023). Adicionalmente, observou-se redução consistente dos níveis de triglicerídeos (–18% a –33%), LDL-colesterol (–9% a –18%) e de marcadores inflamatórios sistêmicos, incluindo proteína C-reativa (–22% a –39%) (Gastaldelli et al., 2023; Müller et al., 2025).
Sendo assim, a presente revisão sistemática sintetiza de forma abrangente as evidências clínicas disponíveis acerca dos efeitos da tirzepatida sobre os desfechos gastrointestinais e hepáticos, integrando dados metabólicos, bioquímicos, de imagem e histológicos. Os resultados demonstram que a tirzepatida exerce impacto significativo e consistente na redução da esteatose hepática, melhora de marcadores inflamatórios e metabólicos, além de promover efeitos gastrointestinais previsíveis, predominantemente transitórios e dose-dependentes (Gastaldelli et al., 2023; Newsome et al., 2024). Esses achados reforçam o potencial terapêutico da tirzepatida no manejo de condições metabólicas complexas, particularmente a doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (DHGDM) e a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (EHADM), para as quais ainda não existem terapias farmacológicas aprovadas (AASLD, 2023; Mantovani et al., 2018).
Tirzepatida e metabolismo hepático: além da perda de peso
Embora a perda ponderal represente um dos principais determinantes da melhora da esteatose hepática, os dados analisados sugerem que os efeitos hepáticos da tirzepatida não podem ser atribuídos exclusivamente à redução do peso corporal. Estudos que ajustaram suas análises para a magnitude da perda ponderal demonstraram reduções significativas da gordura hepática e das enzimas hepáticas independentemente do emagrecimento, sugerindo efeitos diretos sobre o metabolismo lipídico hepático (Gastaldelli et al., 2023; Cusi et al., 2023).
O agonismo dual dos receptores GLP-1 e GIP parece modular múltiplas vias metabólicas, incluindo a redução da lipogênese de novo, o aumento da oxidação de ácidos graxos e a melhora da sensibilidade insulínica hepática (Holst & Rosenkilde, 2020; Kahleova & Pelikanova, 2018). Evidências experimentais indicam que o GIP pode exercer efeitos diretos sobre o tecido adiposo e o fígado, reduzindo o fluxo de ácidos graxos livres para o hepatócito, o que contribui para a diminuição do acúmulo lipídico intra-hepático (Holst & Rosenkilde, 2020). Esse mecanismo pode explicar as reduções expressivas da fração de gordura hepática observadas nos estudos com MRI-PDFF, frequentemente superiores às reportadas com agonistas isolados de GLP-1 (Gastaldelli et al., 2023; Newsome et al., 2024).
Impacto sobre EHADM e fibrose hepática
Um dos achados mais relevantes desta revisão foi a elevada taxa de resolução da esteato-hepatite sem piora da fibrose em pacientes tratados com tirzepatida, atingindo até dois terços dos indivíduos em alguns estudos (Newsome et al., 2024; Sanyal et al., 2024). Embora o número de estudos com avaliação histológica ainda seja limitado, os resultados sugerem um efeito anti-inflamatório e potencialmente antifibrótico, possivelmente mediado pela redução da inflamação sistêmica, da resistência insulínica e do estresse oxidativo (Tilg et al., 2021; Mantovani et al., 2018).
A regressão de fibrose observada em uma parcela significativa dos pacientes tratados é particularmente relevante do ponto de vista prognóstico, uma vez que o estágio de fibrose representa o principal determinante de mortalidade hepática e cardiovascular na EHADM (Angulo et al., 2015; Singh et al., 2015). Esses dados posicionam a tirzepatida como uma das terapias farmacológicas mais promissoras atualmente em investigação para o tratamento dessa condição, superando em magnitude de efeito diversas abordagens previamente estudadas (Newsome et al., 2024).
Comparação com agonistas isolados de GLP-1
Quando comparada a agonistas isolados do receptor GLP-1, como semaglutida e liraglutida, a tirzepatida demonstrou superioridade consistente em múltiplos desfechos, incluindo perda de peso, redução da gordura hepática e melhora de parâmetros metabólicos (Rosenstock et al., 2021; Ludvik et al., 2021; Wilding et al., 2021). Essa superioridade parece estar relacionada à sinergia entre os eixos GLP-1 e GIP, que amplia os efeitos incretínicos clássicos e promove uma resposta metabólica mais abrangente (Holst & Rosenkilde, 2020).
Além disso, alguns estudos sugerem que a tirzepatida apresenta um perfil de tolerabilidade gastrointestinal comparável ou até ligeiramente superior ao de agonistas isolados de GLP-1 em doses equipotentes, especialmente quando estratégias adequadas de escalonamento de dose são empregadas (Rosenstock et al., 2021; Newsome et al., 2024). Esse aspecto é clinicamente relevante, uma vez que os efeitos gastrointestinais adversos representam uma das principais causas de descontinuação terapêutica (Smits et al., 2016).
Efeitos gastrointestinais: mecanismos e implicações clínicas
Os eventos gastrointestinais observados com a tirzepatida foram consistentes com o mecanismo de ação incretínico, incluindo retardo do esvaziamento gástrico e modulação da motilidade intestinal (Smits et al., 2016; Holst & Rosenkilde, 2020). A maior incidência de náuseas, vômitos e diarreia nas fases iniciais do tratamento reflete a ativação dos receptores GLP-1 centrais e periféricos, com subsequente adaptação fisiológica ao longo do tempo (Rosenstock et al., 2021).
O fenômeno de taquifilaxia parcial observado no retardo do esvaziamento gástrico é particularmente relevante, pois sugere que os efeitos iniciais sobre a motilidade tendem a se atenuar, reduzindo o risco de complicações gastrointestinais crônicas, como gastroparesia (Smits et al., 2016). Esse perfil favorece o uso prolongado da tirzepatida, inclusive em pacientes com doenças gastrointestinais pré-existentes, desde que haja monitorização clínica adequada (Newsome et al., 2024).
Integração eixo intestino–fígado–metabolismo
Os achados desta revisão reforçam a importância do eixo intestino–fígado–metabolismo na fisiopatologia da DHGDM e no mecanismo de ação da tirzepatida (Tilg et al., 2021). A modulação da secreção hormonal intestinal, da motilidade gastrointestinal, da microbiota e da inflamação sistêmica parece desempenhar papel central na melhora dos desfechos hepáticos (Mantovani et al., 2018). Estudos emergentes sugerem que alterações favoráveis na composição da microbiota intestinal podem contribuir para a redução da permeabilidade intestinal e da endotoxemia metabólica, atenuando a inflamação hepática (Tilg et al., 2021).
Implicações clínicas
Do ponto de vista clínico, os resultados desta revisão indicam que a tirzepatida representa uma estratégia terapêutica promissora para pacientes com obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e DHGDM/EHADM, especialmente naqueles com necessidade concomitante de controle glicêmico, perda ponderal e melhora do perfil hepático (Rosenstock et al., 2021; Newsome et al., 2024). A magnitude dos efeitos observados sugere que a tirzepatida pode ocupar papel central em futuras diretrizes clínicas, caso os achados sejam confirmados por estudos de longo prazo com desfechos clínicos duros (AASLD, 2023).
Limitações
Esta revisão apresenta algumas limitações. A heterogeneidade entre os estudos incluídos, particularmente quanto aos critérios diagnósticos de DHGDM/EHADM, doses utilizadas e duração do seguimento, pode influenciar a comparabilidade dos resultados (Newsome et al., 2024). Além disso, o número de estudos com avaliação histológica hepática ainda é relativamente pequeno, limitando conclusões definitivas sobre os efeitos antifibróticos de longo prazo (Sanyal et al., 2024). Por fim, a maioria dos dados disponíveis deriva de ensaios clínicos com populações selecionadas, o que pode restringir a generalização dos achados para a prática clínica real.
Perspectivas futuras
Ensaios clínicos em andamento com desfechos histológicos e clínicos de longo prazo serão fundamentais para esclarecer o papel da tirzepatida na prevenção da progressão para cirrose e carcinoma hepatocelular (Newsome et al., 2024). Além disso, estudos comparativos diretos com outras terapias emergentes para EHADM poderão definir com maior precisão seu posicionamento terapêutico (Sanyal et al., 2024).
5. CONCLUSÕES
A presente revisão sistemática demonstra que a tirzepatida exerce efeitos metabólicos amplos e clinicamente relevantes sobre os desfechos gastrointestinais e hepáticos, destacando-se como uma das terapias mais promissoras no manejo de condições metabólicas associadas à disfunção hepática. As evidências analisadas indicam reduções consistentes e dose-dependentes da gordura hepática, melhora significativa das enzimas hepáticas e taxas expressivas de resolução da esteato-hepatite, com sinais preliminares de regressão de fibrose em subgrupos selecionados de pacientes.
Além dos benefícios hepáticos, a tirzepatida apresentou um perfil de segurança gastrointestinal previsível e majoritariamente transitório, caracterizado por eventos adversos leves a moderados, predominantemente nas fases iniciais do tratamento, com baixas taxas de descontinuação. O retardo inicial do esvaziamento gástrico, seguido por adaptação fisiológica ao longo do tempo, reforça a viabilidade do uso prolongado do fármaco, desde que acompanhado de adequada titulação de dose e monitorização clínica.
Os achados desta revisão sugerem que os efeitos da tirzepatida vão além da perda ponderal isolada, refletindo a atuação sinérgica do agonismo dual dos receptores GLP-1 e GIP sobre o eixo intestino–fígado–metabolismo, com impacto favorável na resistência insulínica, inflamação sistêmica e metabolismo lipídico hepático. Essa característica diferencia a tirzepatida dos agonistas incretínicos isolados e pode justificar sua superioridade observada em diversos desfechos clínicos.
Apesar dos resultados promissores, persistem lacunas relevantes, especialmente quanto à durabilidade dos benefícios histológicos, ao impacto sobre desfechos clínicos de longo prazo e à segurança em populações com doença hepática avançada. Assim, estudos adicionais, com seguimento prolongado e desfechos clínicos robustos, são essenciais para consolidar o papel da tirzepatida como estratégia terapêutica específica para a DHGDM e a EHADM.
Em síntese, a tirzepatida emerge como uma abordagem terapêutica inovadora e potencialmente transformadora no tratamento das doenças metabólicas associadas ao fígado, com perfil de eficácia e segurança que sustenta sua incorporação futura em protocolos clínicos e diretrizes, à medida que novas evidências de longo prazo se tornem disponíveis.
REFERÊNCIAS
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1Afya Faculdade de Ciências Médicas, Jaboatão dos Guararapes-PE
2Uninassau, Recife-PE
3FAMENE, João Pessoa- PB