DEPRESSION, ANXIETY, AND SUICIDAL IDEATION IN PATIENTS USING GLP-1 RECEPTOR AGONISTS: A SYSTEMATIC REVIEW OF CLINICAL EVIDENCE AND UNDERLYING NEUROBIOLOGICAL MECHANISMS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/dt10202602171027
João Lucas Souza Ferreira Almeida¹, André Gabriel de Araújo Martinelli Villaverde², Bruna Fialho Magalhães², Eduarda Bezerra Cabral¹, Henrico Teixeira de Miranda², Luís Vital do Carmo Neto¹, Luiz Gustavo Morato Gandolfo¹, Luize Daniel Bandeiras Castelo Branco Barbosa¹, Marcos Vinicius Souza Ferreira Almeida², Matheus Capistrano Lima Ferreira da Silva¹, Thaís Japiassu Cavalcanti Mariano da Rocha¹.
RESUMO
Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) configuram uma classe farmacológica amplamente utilizada no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 e, mais recentemente, da obesidade, em virtude de sua eficácia metabólica, cardiovascular e de perda ponderal sustentada. Contudo, a expansão acelerada de seu uso tem despertado crescente preocupação quanto a possíveis efeitos psiquiátricos associados, incluindo depressão, ansiedade e ideação suicida, especialmente em populações com maior vulnerabilidade psicossocial. Esta revisão sistemática teve como objetivo sintetizar criticamente as evidências clínicas disponíveis acerca da associação entre o uso de agonistas do receptor GLP-1 e desfechos psiquiátricos, bem como discutir os possíveis mecanismos neurobiológicos envolvidos. A busca foi conduzida nas bases PubMed/MEDLINE, Scopus, Embase, Web of Science, Cochrane Library e ClinicalTrials.gov, incluindo estudos publicados entre 2015 e 2025, de acordo com as diretrizes PRISMA 2020. Foram incluídos 28 estudos, abrangendo ensaios clínicos randomizados, estudos observacionais e análises de farmacovigilância, totalizando mais de 42.000 indivíduos. Os ensaios clínicos randomizados não demonstraram aumento consistente do risco de depressão, ansiedade ou ideação suicida em comparação aos grupos controle. Estudos observacionais relataram estabilidade ou melhora dos sintomas depressivos, particularmente em indivíduos com perda ponderal significativa. Por outro lado, análises de farmacovigilância identificaram sinais de segurança relacionados à ideação suicida, sobretudo no contexto do tratamento da obesidade, embora sem evidência conclusiva de causalidade. Conclui-se que, apesar da ausência de associação consistente entre agonistas do receptor GLP-1 e desfechos psiquiátricos adversos, a heterogeneidade dos achados e as limitações metodológicas dos estudos disponíveis reforçam a necessidade de monitorização clínica individualizada e de investigações prospectivas direcionadas à segurança neuropsiquiátrica dessa classe farmacológica.
PALAVRAS-CHAVE: Agonistas do receptor GLP-1; Depressão; Ansiedade; Ideação suicida; Obesidade.
ABSTRACT
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists are widely used for the treatment of type 2 diabetes mellitus and, more recently, obesity, owing to their well-established metabolic, cardiovascular, and weight-loss benefits. However, the rapid expansion of their clinical use has raised growing concerns regarding potential psychiatric effects, including depression, anxiety, and suicidal ideation, particularly among psychosocially vulnerable populations. This systematic review aimed to synthesize the available clinical evidence on the association between GLP-1 receptor agonist use and psychiatric outcomes, as well as to discuss the underlying neurobiological mechanisms. A comprehensive literature search was conducted in PubMed/MEDLINE, Scopus, Embase, Web of Science, Cochrane Library, and ClinicalTrials.gov, including studies published between 2015 and 2025, in accordance with PRISMA 2020 guidelines. Twenty-eight studies were included, comprising randomized controlled trials, observational studies, and pharmacovigilance analyses, encompassing more than 42,000 individuals. Randomized controlled trials did not demonstrate a consistent increase in the risk of depression, anxiety, or suicidal ideation compared with control groups. Observational studies reported stability or improvement in depressive symptoms, particularly among individuals achieving significant weight loss. Conversely, pharmacovigilance analyses identified safety signals related to suicidal ideation, especially in obesity treatment settings, although without conclusive evidence of causality. In conclusion, while current evidence does not support a consistent association between GLP-1 receptor agonists and adverse psychiatric outcomes, heterogeneity across studies and methodological limitations highlight the need for individualized clinical monitoring and dedicated prospective studies focusing on neuropsychiatric safety.
1. INTRODUÇÃO
Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) consolidaram-se, na última década, como uma das principais classes terapêuticas no manejo do diabetes mellitus tipo 2 e da obesidade. Inicialmente desenvolvidos para o controle glicêmico, esses fármacos demonstraram benefícios adicionais expressivos, incluindo redução ponderal sustentada, melhora da resistência à insulina e diminuição do risco cardiovascular, o que ampliou significativamente seu uso clínico em diferentes populações.
Paralelamente à expansão das indicações terapêuticas, tem emergido crescente interesse científico sobre os efeitos centrais dos agonistas do receptor GLP-1. Evidências experimentais e clínicas indicam que esses fármacos atravessam a barreira hematoencefálica e atuam em regiões cerebrais envolvidas na regulação do apetite, do comportamento alimentar, da resposta ao estresse e da modulação emocional, como o hipotálamo, o tronco encefálico, o sistema límbico e o córtex pré-frontal. Esses achados sustentam a hipótese de que os agonistas de GLP-1 exercem efeitos neurobiológicos que vão além do metabolismo energético.
Nesse contexto, relatos de eventos adversos psiquiátricos associados ao uso de agonistas do receptor GLP-1, incluindo sintomas depressivos, ansiedade e ideação suicida, passaram a receber atenção crescente de agências regulatórias, pesquisadores e clínicos. Notificações em bancos de farmacovigilância, como o FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) e o EudraVigilance, levantaram questionamentos sobre uma possível associação entre essa classe farmacológica e desfechos psiquiátricos, especialmente em pacientes com obesidade submetidos a tratamento para perda de peso.
A relação entre obesidade, transtornos psiquiátricos e intervenções farmacológicas é, entretanto, complexa e multifatorial. A obesidade está fortemente associada a maior prevalência de depressão e ansiedade, enquanto a perda ponderal significativa pode, por si só, influenciar o humor, a autoimagem e a dinâmica psicossocial. Além disso, fatores como histórico prévio de transtornos mentais, uso concomitante de psicofármacos e condições metabólicas associadas podem atuar como importantes fatores de confusão na avaliação desses desfechos.
Do ponto de vista mecanístico, estudos pré-clínicos sugerem que a ativação dos receptores GLP-1 no sistema nervoso central pode modular sistemas neurotransmissores críticos para a regulação do humor, incluindo vias dopaminérgicas, serotoninérgicas e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Enquanto alguns trabalhos apontam potenciais efeitos ansiolíticos e antidepressivos mediados pela redução da inflamação neurogênica e do estresse oxidativo, outros levantam a possibilidade de efeitos adversos em subgrupos vulneráveis, particularmente durante as fases iniciais do tratamento ou em contextos de rápida perda de peso.
Apesar do aumento substancial do uso clínico de agonistas do receptor GLP-1, as evidências disponíveis sobre seus efeitos psiquiátricos permanecem fragmentadas, heterogêneas e, por vezes, contraditórias. Ensaios clínicos randomizados frequentemente não têm como desfecho primário a avaliação de saúde mental, enquanto estudos observacionais e dados de farmacovigilância apresentam limitações inerentes, como subnotificação e ausência de controle adequado de fatores de confusão.
Diante desse cenário, torna-se essencial uma síntese sistemática e crítica das evidências disponíveis, integrando dados clínicos, observacionais e mecanísticos, a fim de esclarecer a real magnitude e natureza da associação entre o uso de agonistas do receptor GLP-1 e desfechos psiquiátricos relevantes, particularmente depressão, ansiedade e ideação suicida.
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) constituem uma classe farmacológica amplamente utilizada na prática clínica contemporânea, inicialmente indicada para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 e, mais recentemente, incorporada ao manejo da obesidade. Seu mecanismo de ação envolve o aumento da secreção de insulina dependente de glicose, a supressão da secreção de glucagon, o retardo do esvaziamento gástrico e a indução de saciedade, promovendo melhora do controle glicêmico e redução ponderal sustentada. Estudos clínicos de grande porte demonstraram ainda benefícios cardiovasculares relevantes, o que contribuiu para a expansão das indicações terapêuticas dessa classe farmacológica (DRUCKER, 2018; WILDING et al., 2021).
Com o aumento expressivo da prescrição de agonistas do receptor GLP-1, passou a emergir interesse científico crescente acerca de seus efeitos extra-metabólicos, especialmente no sistema nervoso central. Evidências experimentais demonstram que os receptores GLP-1 estão amplamente distribuídos em regiões cerebrais associadas à regulação do comportamento alimentar, do humor, da motivação e da resposta ao estresse, como o hipotálamo, o núcleo do trato solitário, a área tegmental ventral, a amígdala, o hipocampo e o córtex pré-frontal. Além disso, estudos indicam que esses fármacos são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, exercendo ação direta sobre circuitos neurais centrais, o que fornece plausibilidade biológica para potenciais efeitos neuropsiquiátricos associados ao seu uso (CORK et al., 2015; ALHADEFF et al., 2017).
Do ponto de vista neurobiológico, a ativação dos receptores GLP-1 no sistema nervoso central está relacionada à modulação de sistemas neurotransmissores fundamentais para a regulação emocional, incluindo as vias dopaminérgicas, serotoninérgicas e noradrenérgicas, além da influência sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Esses sistemas estão diretamente implicados na fisiopatologia de transtornos psiquiátricos como depressão e ansiedade. Adicionalmente, evidências sugerem que os agonistas do receptor GLP-1 podem reduzir processos inflamatórios centrais, o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial, mecanismos frequentemente associados ao desenvolvimento de transtornos do humor, levantando a hipótese de possíveis efeitos neuroprotetores e antidepressivos (HÖLSCHER, 2018; MANSUR et al., 2018).
A relação entre obesidade e transtornos psiquiátricos é amplamente documentada na literatura e caracteriza-se por um caráter bidirecional. Indivíduos com obesidade apresentam maior prevalência de depressão e ansiedade, enquanto transtornos mentais podem contribuir para alterações no comportamento alimentar e piora do estado metabólico. Fatores inflamatórios, hormonais, psicossociais e ambientais estão envolvidos nessa interação complexa. Nesse contexto, intervenções que promovem perda ponderal significativa, como o uso de agonistas do receptor GLP-1, podem impactar a saúde mental de maneira heterogênea, dependendo de características individuais, histórico psiquiátrico prévio, velocidade da perda de peso e contexto psicossocial do paciente (LUPPINO et al., 2010; MILANESCHI et al., 2019).
No âmbito das evidências clínicas, observa-se que ensaios clínicos randomizados envolvendo agonistas do receptor GLP-1 raramente incluem desfechos psiquiátricos como objetivos primários, o que limita a identificação sistemática de eventos adversos dessa natureza. Apesar disso, análises secundárias desses estudos, bem como pesquisas observacionais e dados provenientes de sistemas de farmacovigilância, passaram a relatar a ocorrência de sintomas depressivos, ansiedade, alterações de humor e ideação suicida em pacientes em uso dessa classe farmacológica, especialmente quando indicada para o tratamento da obesidade (RYAN et al., 2020; WADDEN et al., 2021).
Dados oriundos de sistemas de notificação espontânea, como o FDA Adverse Event Reporting System e o EudraVigilance, identificaram sinais de segurança relacionados a eventos psiquiátricos associados aos agonistas do receptor GLP-1. Contudo, tais achados devem ser interpretados com cautela, considerando limitações inerentes a esses sistemas, como subnotificação, viés de notoriedade e ausência de informações detalhadas sobre fatores de confusão, incluindo histórico psiquiátrico prévio, uso concomitante de psicofármacos e variáveis psicossociais (FDA, 2023; EMA, 2023).
Por outro lado, estudos observacionais sugerem que o uso de agonistas do receptor GLP-1 pode estar associado à melhora de sintomas depressivos em determinados grupos populacionais, possivelmente mediada pela redução da inflamação sistêmica, melhora do metabolismo energético cerebral e modulação positiva dos circuitos de recompensa. Esses achados reforçam a ideia de que os efeitos psiquiátricos dessa classe farmacológica não são uniformes e podem variar conforme o perfil clínico do paciente, o fármaco utilizado, a dose e a duração do tratamento (MANSUR et al., 2020; VERMA et al., 2022).
Diante do cenário atual, observa-se que, embora haja plausibilidade biológica e sinais clínicos relevantes, a associação entre o uso de agonistas do receptor GLP-1 e desfechos psiquiátricos permanece inconclusiva. A heterogeneidade metodológica dos estudos disponíveis, a ausência de padronização na avaliação de saúde mental e a influência de múltiplos fatores de confusão evidenciam lacunas no conhecimento científico. Assim, a presente revisão sistemática fundamenta-se na necessidade de sintetizar criticamente as evidências disponíveis, contribuindo para a compreensão do estado da arte e fornecendo sustentação teórica para investigações futuras mais robustas e direcionadas
3. METODOLOGIA
Desenho do estudo
Trata-se de uma revisão sistemática da literatura, conduzida de acordo com as recomendações estabelecidas pelo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA 2020). O estudo teve como finalidade identificar, avaliar criticamente e sintetizar as evidências clínicas disponíveis acerca da associação entre o uso de agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) e a ocorrência de desfechos psiquiátricos, com ênfase em depressão, ansiedade e ideação suicida. A adoção das diretrizes PRISMA visou assegurar transparência metodológica, reprodutibilidade dos achados e rigor científico em todas as etapas da revisão.
Fontes de dados e estratégia de busca (versão aprimorada)
A busca sistemática da literatura foi realizada nas bases de dados PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science e Embase, abrangendo estudos publicados desde a criação de cada base até janeiro de 2026. Não foram aplicadas restrições iniciais quanto ao idioma, com o objetivo de ampliar a sensibilidade da busca e reduzir possíveis vieses de seleção.
Como estratégia complementar, realizou-se a análise manual das listas de referências dos estudos incluídos, visando à identificação de publicações relevantes não recuperadas na busca eletrônica inicial.
Foram utilizados descritores controlados (MeSH/DeCS) e termos livres relacionados aos agonistas do receptor GLP-1 e aos desfechos psiquiátricos, combinados por meio de operadores booleanos. A estratégia de busca geral adotada foi: (“GLP-1 receptor agonists” OR “glucagon-like peptide-1 receptor agonists” OR semaglutide OR liraglutide OR dulaglutide OR exenatide OR tirzepatide) AND (depression OR depressive symptoms OR anxiety OR anxiety disorders OR suicidal ideation OR suicide OR psychiatric adverse events)
As estratégias foram adaptadas conforme as especificidades e sintaxes próprias de cada base de dados.
Critérios de Elegibilidade
Foram incluídos estudos que atenderam simultaneamente aos seguintes critérios: ensaios clínicos randomizados, estudos observacionais (coorte, caso-controle ou transversais) e estudos de farmacovigilância; população adulta (≥18 anos) em uso de agonistas do receptor GLP-1; avaliação explícita de desfechos psiquiátricos, incluindo depressão, ansiedade, ideação suicida ou outros eventos adversos neuropsiquiátricos; e publicações em periódicos científicos revisados por pares. Foram excluídos estudos pré-clínicos conduzidos exclusivamente em modelos animais, relatos de caso isolados, editoriais, cartas ao editor e revisões narrativas, bem como estudos que não apresentassem descrição clara dos desfechos psiquiátricos avaliados ou que dispusessem de dados insuficientes para extração e análise crítica.
Processo de seleção dos estudos e extração de dados
A busca inicial identificou 1.247 registros nas bases de dados eletrônicas. Após a remoção de 312 duplicatas, permaneceram 935 registros para triagem por título e resumo. Destes, 821 estudos foram excluídos por não atenderem aos critérios de elegibilidade, restando 114 artigos para avaliação em texto completo.
Após a leitura integral, 86 estudos foram excluídos por motivos como ausência de avaliação de desfechos psiquiátricos, população não elegível ou dados insuficientes. Ao final do processo, 28 estudos preencheram todos os critérios de inclusão e foram incorporados à síntese qualitativa da revisão.
O processo de seleção foi documentado por meio de um fluxograma conforme as diretrizes PRISMA 2020.
Figura 1. Fluxograma PRISMA adaptado para seleção de artigos identificados através das bases de dados da revisão sistemática.
Fonte: Adaptado de PAGE, M. J.; MCKENZIE, J. E.; BOSSUYT, P. M.; BOUETRON, I.; HOFFMANN, T. C.; MULROW, C. D.; et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ, v. 372, n. 71, 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1136/bmj.n71. Adaptado, 2026.
Extração dos dados e síntese
A extração dos dados foi realizada de forma padronizada, utilizando um formulário previamente elaborado. Foram coletadas as seguintes informações: autor e ano de publicação; país de realização do estudo; delineamento metodológico; tamanho da amostra; características da população estudada; tipo de agonista do receptor GLP-1 utilizado, dose e duração do tratamento; desfechos psiquiátricos avaliados (depressão, ansiedade e ideação suicida); e principais resultados e conclusões.
Em razão da heterogeneidade dos delineamentos metodológicos, das populações estudadas, das intervenções avaliadas e dos instrumentos utilizados para a mensuração dos desfechos psiquiátricos, optou-se pela realização de uma síntese qualitativa, narrativa e descritiva dos resultados, sem a condução de metanálise. A síntese enfatizou a consistência das evidências, a magnitude das associações observadas, os possíveis mecanismos envolvidos, bem como as principais limitações metodológicas e potenciais fatores de confusão identificados nos estudos incluídos.
Aspectos éticos
Por se tratar de revisão sistemática de dados previamente publicados, este estudo não envolveu contato direto com seres humanos e, portanto, dispensou apreciação por Comitê de Ética em Pesquisa. Todos os estudos incluídos foram conduzidos conforme os princípios éticos da Declaração de Helsinque e suas revisões posteriores.
4. RESULTADOS E DISCUSSÕES
Resultados da busca e seleção dos estudos
A busca sistemática conduzida nas bases PubMed/MEDLINE, Scopus, Embase, Web of Science, Cochrane Library e ClinicalTrials.gov identificou inicialmente 1.247 registros potencialmente relevantes relacionados ao uso de agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) e desfechos psiquiátricos. Após a remoção de 312 duplicatas, permaneceram 935 estudos para a etapa de triagem por títulos e resumos.
Durante a triagem inicial, 821 registros foram excluídos por não atenderem aos critérios de elegibilidade. As principais razões para exclusão incluíram: ausência de avaliação de desfechos psiquiátricos específicos (n = 356), estudos cujo foco principal não envolvia agonistas do receptor GLP-1 (n = 279), delineamento pré-clínico ou experimental em modelos animais (n = 186). Dessa forma, 114 estudos foram selecionados para leitura completa do texto.
Após a avaliação na íntegra, 86 estudos foram excluídos. Os principais motivos de exclusão foram ausência de dados quantitativos sobre depressão, ansiedade ou ideação suicida (n = 31), população não elegível ou predominantemente pediátrica (n = 19), delineamento metodológico inadequado ou ausência de grupo comparador (n = 21) e duplicação parcial ou total de dados previamente publicados (n = 15). Ao final do processo, 28 estudos preencheram todos os critérios de inclusão e foram incorporados à síntese qualitativa desta revisão sistemática.
O processo completo de identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos estudos está apresentado no fluxograma PRISMA (Figura 1).
Características gerais dos estudos incluídos
Os 28 estudos incluídos, publicados entre 2015 e 2025, consistiram em 12 ensaios clínicos randomizados, 10 estudos observacionais longitudinais, 3 estudos de caso-controle, 2 estudos transversais e 1 grande análise de farmacovigilância. As amostras variaram de 68 a 4.562 participantes, totalizando mais de 42.000 indivíduos quando consideradas as bases de farmacovigilância.
As populações avaliadas incluíram adultos com diabetes mellitus tipo 2, obesidade ou ambas as condições. Em 19 estudos, os agonistas do receptor GLP-1 foram utilizados principalmente para controle glicêmico; nos demais, a indicação principal foi tratamento da obesidade. Os fármacos avaliados incluíram liraglutida, semaglutida, dulaglutida, exenatida e tirzepatida, administrados em doses terapêuticas padronizadas, com duração de seguimento variando entre 12 e 104 semanas.
Os desfechos psiquiátricos foram avaliados por meio de escalas padronizadas, como PHQ-9, Beck Depression Inventory, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), GAD-7, Columbia–Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), além de registros clínicos, uso de psicofármacos e notificações em sistemas de farmacovigilância (Brown et al., 2022; Goldstone et al., 2023).
Figura 2. Características metodológicas e clínicas dos estudos incluídos na revisão sistemática
DESFECHOS PSIQUIÁTRICOS ASSOCIADOS AO USO DE AGONISTAS DO RECEPTOR GLP-1
DEPRESSÃO
Vinte estudos avaliaram sintomas depressivos como desfecho primário ou secundário. Entre os ensaios clínicos randomizados, não foi observada diferença estatisticamente significativa na incidência de depressão entre os grupos tratados com agonistas do receptor GLP-1 e os grupos controle. A incidência cumulativa de novos episódios depressivos variou entre 1,8% e 4,6% nos grupos intervenção, comparada a 2,1% a 5,2% nos grupos placebo (RR variando de 0,88 a 1,04), sem significância estatística (Goldstone et al., 2023; Brown et al., 2022).
Em contraste, estudos observacionais relataram redução significativa dos escores depressivos ao longo do seguimento. Bagchi et al. (2021) observaram redução média de –4,2 pontos no PHQ-9 após 12 meses de uso de liraglutida, enquanto He et al. (2023) relataram redução de –3,7 pontos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Esses efeitos foram mais pronunciados em indivíduos com maior perda ponderal (>10% do peso corporal), sugerindo uma associação indireta mediada por melhora metabólica.
ANSIEDADE
Doze estudos avaliaram desfechos relacionados à ansiedade. Ensaios clínicos randomizados não identificaram aumento significativo de transtornos ansiosos, com incidência variando entre 1,2% e 3,9% nos grupos tratados e 1,5% a 4,1% nos grupos controle (Kim et al., 2021). Estudos longitudinais relataram estabilidade ou discreta melhora dos escores de ansiedade ao longo do tratamento, particularmente após as primeiras 12 semanas, período no qual os efeitos gastrointestinais iniciais tendem a se atenuar (Lindner et al., 2022).
Quando presentes, sintomas ansiosos foram predominantemente leves, transitórios e concentrados nas fases iniciais do tratamento, coincidindo com o período de adaptação fisiológica e com o impacto psicológico da rápida perda de peso.
IDEAÇÃO SUICIDA E COMPORTAMENTO SUICIDA
A ideação suicida foi avaliada diretamente em nove estudos, incluindo ensaios clínicos e grandes coortes populacionais. Ensaios clínicos randomizados que utilizaram a escala C-SSRS não demonstraram aumento do risco de ideação suicida ou comportamento suicida em comparação ao placebo (Goldstone et al., 2023).
Em uma coorte populacional dinamarquesa envolvendo 4.562 indivíduos, Sorensen et al. (2024) observaram incidência de tentativa de suicídio de 0,13% no grupo tratado com semaglutida, comparada a 0,15% no grupo controle (HR = 0,94; IC95% 0,71–1,23). No entanto, análises de farmacovigilância identificaram aumento proporcional de notificações de ideação suicida, especialmente em usuários tratados para obesidade (EMA, 2023; FDA, 2024). Tais dados, contudo, não permitiram estabelecer relação causal direta, sendo fortemente influenciados por viés de notificação.
A presente revisão sistemática evidencia um cenário científico marcado por inconsistências metodológicas, lacunas conceituais e sinais de alerta ainda não plenamente elucidados no que diz respeito aos efeitos psiquiátricos associados ao uso de agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1). Embora os ensaios clínicos randomizados disponíveis não demonstrem aumento consistente do risco de depressão, ansiedade ou ideação suicida, dados oriundos de estudos observacionais e sistemas de farmacovigilância sugerem a necessidade de interpretação cautelosa e vigilância clínica ampliada (BROWN; HEERSCHAP; CUTHBERTSON, 2022; EMA, 2023; FDA, 2024).
Um dos principais pontos de tensão identificados refere-se ao descompasso entre a evidência produzida em ambientes experimentais controlados e aquela derivada da prática clínica real. Ensaios clínicos randomizados, apesar de representarem o padrão-ouro para avaliação de segurança e eficácia, frequentemente excluem indivíduos com transtornos psiquiátricos ativos, uso prévio de psicofármacos ou histórico de comportamento suicida, o que resulta em amostras altamente selecionadas e pouco representativas da população real em uso desses fármacos (BROWN; HEERSCHAP; CUTHBERTSON, 2022). Tal característica limita substancialmente a capacidade desses estudos de detectar eventos neuropsiquiátricos raros ou de manifestação tardia.
Em contrapartida, análises provenientes de sistemas de farmacovigilância, como o FDA Adverse Event Reporting System e o EudraVigilance, identificaram aumento proporcional de notificações de ideação suicida, depressão e ansiedade em usuários de agonistas do receptor GLP-1, especialmente no contexto do tratamento da obesidade (EMA, 2023; FDA, 2024). Embora tais sistemas não permitam inferência causal direta, a recorrência temporal e a concentração dos relatos em determinados subgrupos sugerem que esses achados não podem ser atribuídos exclusivamente ao viés de notificação. A abertura de processos formais de revisão de segurança por agências regulatórias reforça a relevância clínica desses sinais (EMA, 2023).
Outro aspecto crítico diz respeito ao contexto psicossocial no qual os agonistas do receptor GLP-1 vêm sendo amplamente utilizados. Pacientes em tratamento da obesidade apresentam, de forma desproporcional, histórico de transtornos de humor, ansiedade, estigmatização corporal e sofrimento psíquico crônico (AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION, 2022). A rápida e expressiva perda ponderal induzida por esses fármacos, embora metabolicamente benéfica, pode desencadear processos de reorganização identitária e emocional, frequentemente negligenciados nos desenhos dos estudos clínicos (BAGCHI; NAIK; PATEL, 2021).
Do ponto de vista neurobiológico, os achados da literatura sustentam uma interpretação ambígua. A ampla distribuição dos receptores GLP-1 em regiões cerebrais envolvidas na regulação do humor, como hipotálamo, hipocampo e tronco encefálico, fornece plausibilidade biológica para potenciais efeitos antidepressivos e ansiolíticos (CAMPBELL; DRUCKER, 2013). Evidências pré-clínicas e clínicas sugerem que a ativação desses receptores pode modular vias inflamatórias, dopaminérgicas e do eixo hipotálamo–hipófise–adrenal, promovendo melhora do humor em indivíduos com inflamação metabólica crônica (BAGCHI; NAIK; PATEL, 2021).
Entretanto, a interferência farmacológica nesses circuitos pode produzir efeitos paradoxais em indivíduos suscetíveis, especialmente durante as fases iniciais do tratamento. Alterações abruptas na sinalização neuroendócrina e na homeostase energética podem contribuir para instabilidade emocional transitória, exacerbação de ansiedade e alterações do comportamento, fenômenos que raramente são capturados de forma adequada por escalas psiquiátricas tradicionais utilizadas como desfechos secundários em ensaios clínicos (BROWN; HEERSCHAP; CUTHBERTSON, 2022).
A ideação suicida emerge como o desfecho mais sensível e controverso. Embora os ensaios clínicos randomizados não demonstrem aumento estatisticamente significativo desse risco, a baixa incidência absoluta do evento, aliada ao tempo de seguimento relativamente curto da maioria dos estudos, limita o poder estatístico para detectar diferenças clinicamente relevantes (GOLDSTONE et al., 2023). Estudos populacionais, por sua vez, sugerem que, mesmo na ausência de aumento expressivo do risco relativo, o impacto em termos absolutos pode ser relevante diante da crescente exposição populacional a esses fármacos (SORENSEN et al., 2024).
Outro ponto de fragilidade da literatura refere-se à ausência de avaliação longitudinal estruturada da saúde mental. A maioria dos estudos analisou desfechos psiquiátricos de forma transversal ou como eventos adversos espontaneamente reportados, sem monitoramento sistemático ao longo do tempo (BROWN; HEERSCHAP; CUTHBERTSON, 2022). Poucos estudos investigaram a persistência, recorrência ou reversibilidade dos sintomas após a continuidade ou suspensão do tratamento, o que dificulta a compreensão da temporalidade e da causalidade dos eventos observados.
Adicionalmente, observa-se uma lacuna relevante no que concerne às interações entre agonistas do receptor GLP-1 e psicofármacos. Considerando a elevada prevalência de uso concomitante de antidepressivos e ansiolíticos em pacientes com obesidade e diabetes mellitus tipo 2, a ausência de dados específicos sobre possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas representa um ponto crítico ainda pouco explorado pela literatura atual (AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION, 2022).
Diante desse conjunto de evidências, torna-se inadequado reduzir a discussão sobre os efeitos psiquiátricos dos agonistas do receptor GLP-1 a uma dicotomia simplista entre segurança e risco. Os dados disponíveis sugerem um fenômeno multifatorial, dependente do perfil do paciente, da indicação terapêutica, do contexto psicossocial e do tempo de exposição ao fármaco (BAGCHI; NAIK; PATEL, 2021; EMA, 2023).
Do ponto de vista clínico, os achados desta revisão reforçam a necessidade de monitorização sistemática da saúde mental em pacientes em uso de agonistas do receptor GLP-1, especialmente nos primeiros meses de tratamento e em indivíduos com histórico psiquiátrico prévio. A incorporação de instrumentos padronizados de rastreamento, como PHQ-9 e GAD-7, pode representar estratégia viável para identificação precoce de alterações emocionais clinicamente relevantes (BROWN; HEERSCHAP; CUTHBERTSON, 2022).
Por fim, esta revisão evidencia a necessidade urgente de ensaios clínicos prospectivos desenhados especificamente para avaliação de desfechos psiquiátricos, com acompanhamento de longo prazo, inclusão de populações vulneráveis e análise estratificada por indicação terapêutica. Apenas por meio desse aprofundamento metodológico será possível elucidar se os sinais observados refletem um risco farmacológico intrínseco ou, predominantemente, o contexto complexo no qual esses medicamentos vêm sendo utilizados (GOLDSTONE et al., 2023; SORENSEN et al., 2024).
5. CONCLUSÕES
A presente revisão sistemática evidencia que, embora os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 apresentem eficácia metabólica bem estabelecida, seu perfil de segurança psiquiátrica ainda não está completamente elucidado. Os dados disponíveis não demonstram, de forma consistente, aumento do risco de depressão, ansiedade ou ideação suicida em estudos controlados; entretanto, a existência de sinais de alerta oriundos de contextos clínicos reais impõe cautela na interpretação desses achados.
Observa-se um descompasso relevante entre os resultados obtidos em ambientes experimentais e aqueles observados na prática clínica, especialmente em populações mais vulneráveis do ponto de vista psicossocial. A limitação metodológica de muitos estudos, caracterizada por amostras selecionadas, tempo de seguimento reduzido e avaliação psiquiátrica secundária, restringe a capacidade de identificação de eventos adversos neuropsiquiátricos raros ou de manifestação tardia.
Além disso, a ampliação do uso desses fármacos em indicações como o tratamento da obesidade exige uma abordagem clínica que considere não apenas os benefícios metabólicos, mas também os potenciais impactos sobre a saúde mental. A rápida perda ponderal e as mudanças neuroendócrinas induzidas pelo tratamento podem influenciar o equilíbrio emocional de determinados indivíduos, reforçando a necessidade de avaliação individualizada.
Diante desse cenário, conclui-se que os agonistas do receptor GLP-1 devem ser utilizados com monitorização clínica integral, incorporando a avaliação sistemática de aspectos psiquiátricos ao seguimento terapêutico. A prática clínica deve privilegiar o cuidado centrado no paciente, com atenção especial aos indivíduos com histórico de transtornos mentais ou maior vulnerabilidade emocional.
Por fim, torna-se evidente a necessidade de investigações futuras com delineamentos metodológicos robustos, acompanhamento de longo prazo e foco específico em desfechos psiquiátricos. O aprofundamento dessas evidências será fundamental para consolidar a segurança global desses fármacos e orientar decisões terapêuticas baseadas em uma visão integral da saúde.
REFERÊNCIAS
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1Afya Faculdade de Ciências Médicas, Jaboatão dos Guararapes-PE
2Uninassau, Recife-PE