REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202512141521
João Marcos Ale da Conceição1
Matheus Machado de Oliveira2
Dra. Natalia Correa Vieira Melo3
Resumo
A Ciclosporina A (CsA) é um medicamento imunossupressor utilizado no tratamento de doenças glomerulares, como a nefropatia membranosa. No entanto, os efeitos adversos no sistema cardiovascular ainda são um grande desafio na prática clínica. Este caso descreve um paciente que apresentou grave disfunção cardíaca após o uso de CsA para o tratamento de nefropatia membranosa, o que melhorou com a suspensão da ciclosporina. Serão discutidos os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na cardiotoxicidade da CsA, especialmente no que tange à apoptose em cardiomiócitos, estresse oxidativo, desregulação de RNAs circulares e disfunção endotelial. O que se pretende enfatizar é a necessidade de um monitoramento cardíaco rigoroso durante o tratamento com CsA em pacientes com nefropatia membranosa, principalmente se já houver uma cardiopatia estabelecida previamente.
Palavras-chave: Ciclosporina A, toxicidade cardíaca, nefropatia membranosa, morte celular, RNA circular, insuficiência cardíaca.
Introdução
A Ciclosporina A (CsA) é um dos imunossupressores clássicos usados no tratamento de diversas doenças glomerulares, incluindo a nefropatia membranosa, inclusive em situações de síndrome nefrótica refratária ao tratamento com corticosteróides.3 O principal modo de ação da ciclosporina é a inibição da calcineurina, resultando na supressão da ativação dos linfócitos T e, portanto, na modulação da resposta imunológica.10,1
Apesar de sua eficácia ter sido comprovada no controle da proteinúria e na preservação da função renal, a utilização da CsA está associada a um perfil específico de efeitos adversos, sendo a nefrotoxicidade, a hipertensão arterial e, especialmente, a cardiotoxicidade os mais significativos.11,10 A manifestação cardíaca mais precoce pode abranger desde hipertrofia ventricular e disfunção sistólica ou diastólica, até fibrose miocárdica e perturbações do ritmo cardíaco, configurando, portanto, uma preocupação clínica de grande importância.2
O presente artigo visa descrever o caso de um indivíduo portador de nefropatia membranosa que apresentou disfunção cardíaca expressiva durante o tratamento com CsA, bem como investigar os principais mecanismos fisiopatológicos que fundamentam a toxicidade cardiovascular associada a este imunossupressor.
Relato do Caso
Paciente do sexo masculino, 87 anos, em acompanhamento ambulatorial no serviço de nefrologia, apresenta histórico de nefropatia membranosa diagnosticada por biópsia renal em 1987, com recidiva confirmada por nova biópsia no início de 2024, a qual evidenciou glomerulopatia membranosa em estágio II e positividade para PLA2R.
Sua história clínica prévia é marcada por múltiplas comorbidades, incluindo hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus tipo 2, infarto agudo do miocárdio anterosseptal prévio, tumor retal (ressecado em 2016), hipotireoidismo, diverticulose, plaquetopenia leve e glaucoma.
O perfil cardíaco do paciente antes da intervenção farmacológica recente era de relativa estabilidade. Um ecocardiograma de novembro de 2020 registrou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em 56%, com hipertrofia excêntrica leve do VE, função sistólica global preservada e aumento discreto do átrio esquerdo.
Para o tratamento da recidiva da nefropatia membranosa, foi instituída terapia com ciclosporina (100 mg a cada 12 horas) a partir de 27 de junho de 2024. No entanto, o curso clínico subsequente foi desfavorável, com deterioração progressiva da função cardíaca. A piora tornou-se clinicamente manifesta em setembro de 2024, culminando em internação hospitalar no dia 18 daquele mês por insuficiência respiratória aguda e progressiva. O quadro era grave, com acidose respiratória, elevação de lactato e saturação periférica de oxigênio de 78% mesmo sob suplementação de oxigênio de alto fluxo. O paciente necessitou de transferência para unidade de terapia intensiva, intubação orotraqueal e suporte vasopressor com noradrenalina. Recebeu alta da UTI em 01 de outubro e do hospital em 02 de outubro de 2024.
A confirmação ecocardiográfica do significativo comprometimento cardíaco veio com exame realizado em novembro de 2024, que demonstrou profunda redução da FEVE para 33%, acompanhada de acinesia em múltiplos segmentos, disfunção diastólica grau II, hipertrofia concêntrica do VE, aumento acentuado dos átrios e derrame pericárdico discreto. Nesse período, o paciente referia sintomas de fadiga importante, dispneia aos mínimos esforços e palpitações.
A evolução temporal – marcada pela introdução da ciclosporina em junho, a descompensação cardíaca grave em setembro e a confirmação objetiva de disfunção ventricular severa em novembro – levantou a forte suspeita de cardiotoxicidade induzida pelo imunossupressor. Diante disso, a ciclosporina foi suspensa em 02 de dezembro de 2024.
Nesse ínterim, após a suspensão da medicação, observou-se melhora do estado cardiovascular do paciente, com discreta recuperação da fração de ejeção. Ecocardiograma transtorácico realizado em 2 de maio de 2025 evidenciou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de 44%, além de dilatação moderada do ventrículo esquerdo e depressão da função sistólica global em repouso.
Mecanismos de Cardiotoxicidade da Ciclosporina
Os vários mecanismos moleculares relacionados à cardiotoxicidade causada pela CsA foram elucidados pela produção científica mais recente. Entre esses aspectos, destaca-se a indução da apoptose em cardiomiócitos através da ativação de mecanismos pró-apoptóticos, especialmente a via p38 MAPK, em contraste com a supressão de vias que promovem a sobrevivência celular, como a via MEK/ERK.3,4 Há também uma regulação positiva de microRNAs específicos, como o miR-377, que inicia a expressão de proteínas que combatem a morte celular programada, o que favorece, por sua vez, a apoptose.2,3
O estresse oxidativo é um mecanismo fundamental que, ao aumentar a geração de espécies reativas de oxigênio e reduzir as defesas antioxidantes endógenas, cria um ambiente redox desequilibrado que favorece o dano ao miocárdio.5 A disfunção endotelial tem um papel particular na toxicidade cardiovascular, resultando na redução da biodisponibilidade do óxido nítrico, aumento da endotelina-1 e na ativação dos receptores Toll-like nas células endoteliais. 6,8
Estudos mais recentes têm explorado a função dos RNAs circulares (circRNAs) nesse cenário, mostrando que a CsA pode modificar o padrão de expressão desses RNAs, afetando importantes vias de sinalização, como a via Hippo, e também influenciando processos de autofagia.7 Os circRNAs frequentemente exercem a função de “esponjas” moleculares, capturando microRNAs e, assim, modulando indiretamente a expressão gênica relacionada à apoptose e ao estresse oxidativo.1 Finalmente, o incentivo à fibrose miocárdica, por meio do incremento da expressão do fator de crescimento transformador beta (TGF-β) e de metaloproteinases de matriz, encerra o conjunto de mecanismos pelos quais o CsA pode prejudicar a funcionalidade cardíaca.4,9,12
Discussão
O caso aqui apresentado exemplifica de forma precisa a cardiotoxicidade relacionada ao uso da CsA em um paciente idoso com histórico de cardiopatia estrutural. A deteriorização da função cardíaca ao longo do uso do imunossupressor, acompanhada pela recuperação sintomática e funcional após a interrupção do medicamento, fortalece consideravelmente a relação causal entre essa medicação e a piora da insuficiência cardíaca. É de suma importância observar que indivíduos acometidos por nefropatia membranosa demonstram frequentemente a coexistência de comorbidades cardiovasculares relevantes, o que os torna particularmente suscetíveis aos efeitos cardiotóxicos da ciclosporina A.10,11 Mecanismos fisiopatológicos envolvidos aparentemente são multifatoriais, englobando uma combinação complexa de apoptose de cardiomiócitos, estresse oxidativo nas tecidos e disfunção endotelial em nível sistêmico.10,11
A ciclosporina A (CsA) apresentou eficácia no controle da proteinúria neste caso particular, o impacto cardiovascular foi significativo, evidenciando a necessidade de uma avaliação cuidadosa da relação risco-benefício ao considerar a utilização deste imunossupressor em pacientes com cardiopatia pré -existente. A vigilância prospectiva da função cardíaca por meio de técnicas de imagem e biomarcadores séricos apresenta-se como uma estratégia crucial para a identificação precoce de toxicidade cardiovascular nesses indivíduos.
Conclusão
A Ciclosporina A, apesar de ser uma opção terapêutica eficaz no manejo da nefropatia membranosa, pode provocar ou intensificar consideravelmente uma disfunção cardíaca em indivíduos predispostos. A interrupção adequada do CsA, quando adequada, pode restaurar parcial ou totalmente a função cardíaca, conforme evidenciado no caso em análise. O relato atual enfoca a relevância de uma vigilância cardiovascular rigorosa ao longo do tratamento com este imunossupressor, assim como a necessidade de considerar opções terapêuticas para pacientes com cardiopatia já atuais, e a importância da avaliação individualizada e contínua da relação entre risco e benefício da terapia imunossupressora. A interrupção adequada do CsA, pode restaurar parcial ou totalmente a função cardíaca, conforme evidenciado no caso em análise.
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1Autor: Clínica médica pelo Hospital e Pronto Socorro Municipal de Várzea Grande, residente de Nefrologia pelo Hospital Regional de Taguatinga, Brasília – DF.
2Coautor: Clínica médica pelo Centro Universitário Atenas, residente de Nefrologia pelo Hospital Regional de Taguatinga, Brasília – DF.
3Orientadora: Clínica médica na Universidade Federal de São Paulo, Nefrologia na Universidade de São Paulo, Doutorado em Nefrologia pela Faculdade de Medicina da USP, Supervisora do programa de residência médica em Nefrologia (Hospital Regional de Taguatinga –
SES-DF). Docente do Mestrado da Universidade do Distrito Federal, Escola Superior de Ciências da Saúde.