REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ni10202508062052
Abgail Jéssica Oliveira Lima
Tamara Almeida da Silva
Tutora: Ceila Mendonça Alves Araújo
RESUMO
A Síndrome de Down é uma condição genética caracterizada pela trissomia do cromossomo 21, podendo apresentar três tipos de trissomia: livre, mosaico e translocação. O Autismo é um transtorno fortemente genético considerado poligênico, caracterizado por um defeito do desenvolvimento neurológico. Ambas podem coexistir em um mesmo indivíduo, o diagnóstico dessas comorbidades costuma ser clinico e tardio. No entanto, a SD tem suas características visíveis a olho nu e o TEA é um transtorno multifatorial. Existem alguns exames laboratoriais que favorecem o diagnóstico caso o profissional precise se aprofundar, como: sequenciamento de PTEN, hibridação cromossômica, expansão de FMR1, sequenciamento de Sanger MP2. Esses métodos favorecem o duplo diagnóstico, e também investigações cientificas para compreender mais essa comorbidade, visto que nesse caso a condição e o transtorno apresentam a deficiência intelectual, isso devido ao comprometimento de alguns genes como sod-1 CNTNAP2, SHANK3, NRN1 e NLGN4 que estão envolvidos no processo de remodelagem de proteínas.
Palavras-chave – COMORBIDADE, SENSIBILIDADE, INVESTIGAÇÃO.
1. INTRODUÇÃO
21 de março, dia Internacional da Síndrome de Down, e posteriormente, em 2 de abril, comemora-se o Dia Mundial de Conscientização do Autismo. O número de crianças com diagnóstico duplo da Síndrome de Down e Autismo tem sido amplamente estudado e vem aumentando, os artigos mostram que variam de 18 a 39%, na prática, esses números podem ser maiores. A síndrome de Down é uma condição amplamente divulgada, é uma síndrome genética na qual ocorre uma alteração no cromossomo 21 chamada de trissomia do 21. (RUSSO, 2023).
O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um problema do desenvolvimento neurológico que interfere na organização de pensamentos, sentimentos e emoções (VARELA, 2023) associados a diversas condições genéticas. O TEA é considerado uma doença poligênica com mais de 102 genes associados, resultando em vários níveis de autismo (TROST, et al., 2023). O Transtorno do Espectro autista, bem como a condição da Síndrome de Down, tem suas peculiaridades, tornando dificultoso o diagnóstico. A Síndrome de Down tem Deficiência Intelectual associada à maioria dos casos, variando de leve a moderada, confundindo assim os sintomas com autismo.
Segundo um levantamento realizado pelo IBGE em 2016, no Brasil nascem cerca de 300 mil pessoas com Síndrome de Down (QUADROS, 2021). No estado do Pará, segundo a Secretaria de Educação-SEDUC, estão matriculados 4 mil alunos com Down na rede estadual. Um pequeno número de crianças autistas também tem síndrome de Down. Isso ocorre porque a Síndrome de Down é incomum, ocorrendo apenas 1 em cada 1.100 nascimentos. Por outro lado, o autismo é relativamente comum em crianças com Síndrome de Down. Até 40% das crianças com Síndrome de Down também são autistas (CHILDREN NETWORK, 2022).
Quais características peculiares necessitam de investigação? Primeiro, as questões relacionadas à convivência social, por exemplo: como essa criança está envolvida em situações que envolvem compartilhar um objeto, brinquedo ou objetos com cuidadores e outras crianças, e se ela está inserida, se ela está conseguindo, se ela está interpretando, entendendo, conseguindo se comunicar de alguma maneira. (RUSSO, 2023).
As crianças com Síndrome de Down, mesmo não tendo desenvolvido a motricidade para falar, em sua grande maioria, conseguem comunicar-se fazendo gestos, demonstrando entender de alguma maneira. Se tem autismo associado, terão maior isolamento, atrasos na comunicação e socialização, principalmente no que diz respeito a fazer pedidos, mostrar coisas, terão comportamento alterado.
1.1 OBJETIVO GERAL
Conscientizar sobre a possibilidade de o portador de Down ter autismo, e as formas de diagnosticar mediante exames laboratoriais.
1.2 JUSTIFICATIVA
Cerca de 18% a 39% das crianças com Down possuem autismo, no entanto, esse diagnóstico pode ser mascarado devido à semelhança de sintomas, fazendo com que qualquer dificuldade que a criança possa apresentar seja imediatamente ligada à Síndrome de Down, dificultando o diagnóstico do autismo dentro dessa condição genética. Segundo DINIZ, 2020, a literatura mostra que os testes de triagem devem ser utilizados em idades precoces, pois mesmo que não forneçam um diagnóstico, permite uma intervenção não tardia.
2. MATERIAIS E MÉTODOS
2.1 TIPO DE ESTUDO
Pesquisa de natureza bibliográfica, qualitativa, descritiva e explicativa, onde foi realizado um levantamento na literatura a respeito da coexistência da condição da Síndrome de Down e o Transtorno do Espectro Autista, e métodosde diagnóstico laboratorial.
2.2 POPULAÇÃO E AMOSTRAGEM
O trabalho foi realizado por meio de pesquisa bibliográfica utilizando os descritores seguir: autismo, síndrome de Down, duplo diagnostico, técnicas de diagnóstico laboratorial da Síndrome de Downe autismo, os dados foram buscados em fontes como Google Acadêmico, PubMed, Jamanetwork, Mendelics, Gov, revista como ciências biológicas, neuroci, e sites internacionais como Haoma, Massachusetts entre o período de 2010 e 2024
3. RESULTADOS E DISCUSSÕES.
3.1 COMO IDENTIFICAR SÍNDROME DE DOWN E AUTISMO?
A Síndrome de Down é a alteração genética (trissomia) mais comum entre os bebês nascidos vivos (GALERA, 2021), essa condição afeta 1 a cada 961 bebês (CARVALHO, etal., 2022). É uma condição muito conhecida tanto no aspecto biológico quanto no aspecto comportamental. Essa síndrome é caracterizada por uma série de mudanças físicas internas que seriam mudanças estruturais, como braços curtos e atraso cognitivo, e mudanças externas que são visíveis a olho nu e muito características da síndrome, como olhos amendoados e membros pequenos. É uma condição que pode ser diagnosticada de imediato logo após o nascimento da criança, podendo também ser diagnosticada durante a gestação.
No aspecto genético, sabe-se que um indivíduo normal apresenta 46 cromossomos, incluindo os cromossomos sexuais. A pessoa com Síndrome de Down apresenta uma alteração cromossômica que é uma cópia a mais do cromossomo, ou seja, ao invés de ter um par de cromossomos (dois), a criança terá 3 cromossomos no par 21 (GALERA, 2021).
O diagnóstico de Down é clínico e laboratorial, segundo as Diretrizes de Atenção à Pessoa com Down (PIMENTEL, 2013), podendo ser realizado durante a gestação através do exame de ultrassom, no pré-natal, e também por meio deexames de análise genética com o cariótipo. Na SD, o cromossomo extra, citogeneticamente, pode apresentar três formas:
– Translocações são rearranjos dos cromossomos com galho de material genético, estão presentes em 3 a 4% dos portadores de SD, nessa situação a trissomia do 21 é identificada como um cromossomo ligado a outro cromossomo.
Figura 1 Trissomia do 21 por translocações.
– Mosaico-presente em 1 a 2% dos casos, apresenta duas linhas celulares distintas, uma normal (46 cromossomos) e outra trissomia (47 cromossomos), sendo um cromossomo a mais no par 21.
Figura 2 Trissomia do 2 mosaico.
– Trissomia simples é caracterizada por um cromossomo extra livre, ocorre em 95% dos casos de SD.
Figura 3 Trissomia livre do 21.
Essa condição genética pode ser diagnosticada também por meio do diagnóstico cínico que será votado para as características físicas da síndrome na criança.
MASSACHUSETTS, 20214, descreve o transtorno do espectro autista e seu diagnóstico.
O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento e pessoas nessa condição têm dificuldade de interação social e comunicação e comportamentais, como padrões repetitivos e restritivos (comportamentos limitados em termo cognitivo como foco, interesse).
De acordo com Russo (2023), entre 18% e 39% dos pacientes com síndrome de Down também apresentam características do espectro autista, intensificando a deficiência intelectual e as dificuldades de interação social e comunicação. Estudos apontam que esta comorbidade pode ser explicada pela sobreposição de sintomas e fatores genéticos relacionados à deficiência intelectual, tanto na Síndrome de Down quanto no autismo.
Como observado por Pignatari (2019), a alta herdabilidade do autismo, entre 70% e 90%, reforça a importância dos testes genéticos para a detecção de possíveis comorbidades no caso de pacientes com síndrome de Down. A integração de métodos laboratoriais para o diagnóstico de TEA, sugerida por Fleury (2019), favorece uma identificação mais precisa e menos, minimizando os riscos tardios de diagnósticos errôneos.
Os estudos de Russo (2023) e Bourgton (2015) corroboram a importância de se investigar detalhadamente as dificuldades de interação social e comunicação, críticas para identificar a presença de TEA em crianças com Síndrome de Down. Esses estudos ainda ressaltam que a falta de um marcador molecular específico para o autismo é compensada pelo uso de métodos de sequenciamento e identificação de genes específicos.
Considerando a literatura sobre este tema, pode-se perceber a relevância que ele tem na sociedade atual, onde o número de diagnósticos do autismo vem crescendo significativamente e o número de crianças com Down que possuem autismo é relativamente significativo. Mesmo com inúmeras crianças com Síndrome de Down que apresentam o autismo, é um diagnóstico muito tardio, porque nesse caso a síndrome mascara o autismo, o que faz ter uma intervenção tardia do transtorno, resultando em consequências severas para a vida do portador. Outro motivo que pode fazer com que ocorra uma intervenção tardia nesse caso é a falta de informações tanto da família quanto principalmente dos próprios profissionais responsáveis por esse diagnóstico, que não têm conhecimento sobre essa comorbidade. Hoje, a ciência molecular possui muitas técnicas que podem auxiliar o profissional na investigação dessa comorbidade.
Assim, este estudo confirma que o uso de exames laboratoriais, como os referenciais, não apenas facilita a identificação de comorbidades como contribui para uma intervenção precoce, em concordância com a literatura existente (Varella, 2023). Essa abordagem possibilita uma compreensão mais ampla das investigações do TEA e síndrome de Down.
Nos últimos anos, estudos apontam o Autismo como uma doença poligênica. Um estudo inédito aponta mais de 130 genes ligados ao autismo. Um estudo publicado pelo JAMA Psychiatry no último dia 17 de julho (2019) confirmou que 97% a 99% dos casos de autismo têm causa genética, sendo 81% hereditário. O trabalho científico, com 2 milhões de indivíduos, de cinco países diferentes, sugere ainda que de 18% a 20% dos casos têm causa genética somática (não hereditária). E o restante, aproximadamente de 1% a 3%, deve ter causas ambientais, pela exposição de agentes intrauterinos — como drogas, infecções, trauma durante a gestação.
Gráfico 1 – Causas do Autismo.
Estudos genéticos do transtorno do espectro do autismo (TEA) identificaram vários genes de risco que são reguladores-chave da plasticidade sináptica. De facto, muitos dos genes de risco associados a estas doenças codificam proteínas de suporte sináptico, receptores, moléculas de adesão celular ou proteínas, que estão envolvidas na remodelação da cromatina, transcrição, síntese ou degradação proteica, ou dinâmica do citoesqueleto de actina. Mudanças em qualquer uma dessas proteínas podem aumentar ou diminuir a força, ou o número sináptico e, em última análise, a conectividade neuronal no cérebro (Bourgton, 2015).
O diagnóstico do autismo costuma ser clinico ou comportamental, mas o esclarecimento da etiologia do transtorno é mediante testes genéticos. Ainda não existe um marcador molecular ou bioquímico específico para o autismo, no entanto, a ciência já disponibiliza testes essenciais para a compreensão do TEA (MENDELICS, 2024), alguns destes são:
– Hibridação cromossômica em microarray: é uma técnica que investiga milhares de regiões cromossômicas no genoma humano, identificando a presença de copynumbervariations, CNVs (variações no número de cópias) que abrange perda (micro deleções) ou ganho maiores que 1kb (micro duplicação). Conforme o Blog Mendelics, escrito por Nathalia Taniguti em 15 de agosto de 2013, existem dois tipos de hibridação cromossômica em microarrays: o CGH-array (Hibridização Genômica Comparativa – ComparativeGenomicHybridization, CGH) e o SNP-array (Polimorfismos de nucleotídeo único–Single NucleotidePolymorphisms, SNP).
– Expansão de FMR1: O FMR1 é o gene da síndrome do X-Frágil (SXF), considerado a principal causa genética de deficiência intelectual depois da Síndrome de Down. Em pessoas com a condição da SXF, o segmento CGG tem mais de 200 repetições. Esse exame possibilita analisar o número de repetições de trinucleotídeos CGG (DASAGENOMICA, 2020). Esse exame é realizado por meio da técnica de PCR, os quais são uma técnica de amplificação do DNA.
– Sequenciamento Sanger de MP2: esse gene é a principal causa da Síndrome de Rett, doença neurodegenerativa causada pelo gene MCP2 que codifica o repressor de transcrição da proteína ligante da metil CpGional 2. Em 85% dos casos, o sequenciamento é eficaz na detecção de Rett. (HAOMA, 2022) Nele é usada uma enzima DNA polimerase para sintetizar as cadeias de DNA, usando-se uma fita de molde para a fita pretendida se descobrir a sequência (BRITO, 2021).
– Sequenciamento de PTEN: é solicitado quando o portador de autismo tem as medidas do perímetro cefálico maiores que 2,5 acima da média para a idade (macrocefalia). O gene PTEN codifica uma proteína que suprime tumores e influência a conexão entre neurônios. O PTEN é constantemente associado à função mental prejudicada em autistas, incomum em pessoas não autistas que apresentam a condição do PTEN. (CHOY, 2021). Nesse acompanhamento, e se recorre à técnica de PCR quantitativa.
3.2 RELAÇÃO ENTRE SÍNDROME DE DOWN E AUTISMO.
A deficiência intelectual (DI) pode ser considerada um fator comum entre a síndrome e o transtorno. A comorbidade da DI é característica de ambos os casos. Na síndrome referida à DI, ocorre devido aos genes que comandam o processo de formação de enzimas que podem estar relacionadas a alterações neurológicas, como, por exemplo, o gene SOD -1 (superóxido dismutase) que está localizado na região proximal da banda 21 q22 e que se expressa em neurônios e neurologias do sistema nervoso central (GUSMÃO et al., 2000).
No autismo, a DI é geralmente associada a outras comorbidades como a Síndrome do X-Frágil, Rett entre outras.
Tabela 1 – Genes Relacionados ao Autismo e Deficiência Intelectual.
| GENES RELACIONADOS AO AUTISMO E DEFICIÊNCIA INTELECTUAL | |
| CNTNAP2 | Codifica um membro da família neurexina que funciona no sistema nervoso dos vertebrados como moléculas de adesão celular e receptores. Esta proteína, como outras proteínas neurexina, contém repetições do fator de crescimento epidérmico e domínios de laminina G, Além disso, inclui um domínio F5/8 tipo C, domínios semelhantes a discoidina/neuropilina e fibrinogênio, domínios semelhantes a trombospondina N-terminal e um suposto sítio de ligação PDZ. Esta proteína está localizada nos justaparanodos dos axônios mielinizados e medeia interações entre neurônios e glia durante o desenvolvimento do sistema nervoso e também está envolvida na localização de canais de potássio em axônios em diferenciação. |
| SHANK3 | Proteínas de andaimes multidomínio da densidade pós-sináptica que conectam proteínas de receptores de neurotransmissores, canais iônicos membrana do citoesqueleto de actina e as vias de sinalização acoplada à proteína G. As proteínas Shank também desempenham um papel na formação de sinapses e na maturação da espinha dendrítica |
| NRN1 | Codifica a proteína de membrana tipo 1 de passagem única pertencente a família neurexinas, as quais são receptores de superfície celular que liga neuroliginas formando complexo de neuroxina/neuroligina, necessário para uma neurotransmissão eficiente e está envolvido na formação de contatos sinápticos. |
| NLGN4 | Este gene codifica um membro da família de proteínas carboxilesterase/lipase tipo B. A proteína codificada pertence a uma família de proteínas de superfície celular neuronal. Membros desta família podem atuar como ligantes específicos do sítio de splicing para beta-neurexinas e podem estar envolvidos na formação e remodelação de sinapses do sistema nervoso central. A proteína codificada interage com o grande homólogo 4 dos discos (DLG4). Mutações neste gene foram associadas ao autismo e à síndrome de Asperger. O splicing alternativo resulta em múltiplas variantes de transcrição. |
4 CONCLUSÃO
Supõe-se que até o momento não foi estabelecida pela ciência, provocando a Síndrome de Down e Autismo juntos, ou o que favorece essa comorbidade. Todos os estudos abordam a deficiência intelectual como fator comum entre a síndrome e o transtorno. Por mais que a síndrome de Down tenha uma etiologia bem estabelecida e a DI seja uma característica da própria síndrome, ao ter o duplo diagnóstico (Down e Autismo) a DI irá apresentar-se em grau mais elevado e isso dificulta a vida do portador da síndrome, por ter que lidar com as peculiaridades da mesma tanto no aspecto social quanto no biológico.
Existem atualmente alguns testes genéticos que possibilitam o diagnóstico laboratorial da DI (sequenciamento do exoma: Sanger) e Down (cariótipo), o diagnóstico do autismo é clinico, mas em alguns casos podem ser solicitados exames que investigam comorbidades que provocam a deficiência intelectual.
Hoje existe uma grande deficiência entre os profissionais da saude sobre a coexistência da SD e TEA, muitos profissionais não têm ideia desse possível diagnóstico, mas não só os profissionais, mas também os familiares, refletindo em inúmeros diagnósticos tardios e outros não diagnosticados.
REFERÊNCIAS
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Curso: BIOMEDICINA (TURMA BBI1198)–TCC 08/11/2024