MODULATION OF THE GUT MICROBIOTA–TMAO AXIS IN CARDIOVASCULAR RISK: MECHANISMS AND INTERVENTION STRATEGIES
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202510091205
Leandresson Pires Reis¹; Tatiane Kely Nascimento Cajado²; Mateus Gomes de Barros³; Vinicius Freitas Bieger⁴; Brenda de Oliveira Carvalho do Vale⁵; Bárbara Queiroz Fernandes⁶; Co-orientadora: Cleilce Regina Souza Albuquerque⁷; Orientadora: Ana Cristina dos Santos⁸.
Resumo
O estudo discorre sobre o o papel do microbioma intestinal na formação do óxido de trimetilamina (TMAO) e sua relação com as doenças cardiovasculares (DCVs). Investiga a influência de fatores dietéticos, intervenções nutricionais e estratégias terapêuticas destinadas à modulação da microbiota para redução de TMAO e riscos cardiometabólicos. Baseado em uma revisão integrativa da literatura, contemplando estudos publicados entre 2020 e 2024, selecionados nas bases PubMed, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Scielo. Concentrações elevadas de TMAO associam-se a inflamação sistêmica, aterosclerose, disfunção endotelial e maior propensão a trombose. A redução do consumo de carnes vermelhas, aliada ao incremento de fibras, frutas, vegetais e compostos bioativos, mostra-se eficaz na contenção de sua formação. A suplementação com probióticos e prebióticos, bem como o transplante de microbiota fecal, surge como estratégia promissora para restabelecer o equilíbrio microbiano e atenuar a produção de TMAO. Além disso, a prática regular de exercícios físicos e o acompanhamento nutricional especializado potencializam os efeitos protetores sobre a composição microbiana. Conclui-se que o manejo adequado da microbiota intestinal representa via promissora para a prevenção de doenças cardiovasculares, permitindo intervenções mais efetivas na redução do TMAO, com repercussões benéficas para a saúde geral e o prognóstico clínico. Este conjunto de estratégias aponta para a necessidade de pesquisas futuras de maior duração e abrangência, a fim de consolidar os benefícios das abordagens relacionadas ao microbioma intestinal no controle dos níveis de TMAO e na redução da morbimortalidade cardiovascular. Enfatiza-se que a personalização dessas intervenções pode ampliar mais sua eficácia.
Palavras-chave: Microbioma intestinal. TMAO. Doenças cardiovasculares. Intervenções nutricionais.
1 INTRODUÇÃO
As doenças cardiovasculares (DCVs) representam a principal causa de morte no mundo, sendo responsáveis por aproximadamente 18,6 milhões de óbitos anualmente, segundo dados da American Heart Association (2021). No Brasil, as DCVs são responsáveis por cerca de 30% das mortes, de acordo com a Estatística Cardiovascular–Brasil 2023 (OLIVEIRA, Gláucia Maria Moraes deet al., 2023). Essa alta taxa de mortalidade está relacionada a fatores de risco como sedentarismo, alimentação inadequada, tabagismo e condições metabólicas, como diabetes e obesidade (MESQUITAet al., 2021). Diante desse panorama, compreender os mecanismos fisiopatológicos envolvidos no desenvolvimento das DCVs é essencial para a implementação de estratégias preventivas eficazes.
Entre as formas de alimentação que contribuem para o aumento do risco cardiovascular, destacam-se o alto consumo de gorduras saturadas e trans, associado à formação de placas ateroscleróticas, a ingestão excessiva de açúcares refinados, que está relacionada ao desenvolvimento de diabetes tipo 2 e obesidade, e o baixo consumo de fibras, que prejudica a saúde intestinal e o metabolismo lipídico (IZAR, et al 2021). Além disso, dietas ricas em alimentos processados, com alto teor de sal, aumentam o risco de hipertensão arterial, fator de risco relevante para DCVs (BARROSO, et al. 2021).
A microbiota intestinal é composta por uma comunidade diversificada de microrganismos, incluindo bactérias, fungos, vírus e protozoários, que desempenham um papel fundamental na manutenção da saúde. Esses microrganismos contribuem para a digestão de nutrientes, a produção de vitaminas e a regulação do sistema imunológico (GOMAA. 2020). Desequilíbrios na microbiota, conhecidos como disbiose, estão associados a diversas condições, como doenças inflamatórias intestinais, obesidade, diabetes tipo 2 e DCVs (GOMAA. 2020).
O intestino é frequentemente referido como o “segundo cérebro” devido à presença do sistema nervoso entérico, uma rede de neurônios que se comunica com o sistema nervoso central por meio do eixo intestino-cérebro (GENG, Zi-Han et al. 2022). Estudos demonstram que a microbiota intestinal pode influenciar a produção de neurotransmissores, como a serotonina, e modular respostas inflamatórias sistêmicas. Essa interação pode impactar não apenas a saúde cardiovascular, mas também a saúde mental, contribuindo para o desenvolvimento de doenças neurológicas e psiquiátricas (GÓRALCZYKBIŃKOWSKA et al. 2022).
Dentre esses mecanismos, o microbioma intestinal tem sido amplamente estudado por seu impacto na saúde sistêmica. O equilíbrio da microbiota intestinal influencia diretamente a inflamação, metabolismo lipídico e produção de metabólitos bioativos que podem modular o risco cardiovascular (RAHMAN et al., 2022). Entre esses metabólitos, destaca-se o óxido de trimetilamina (TMAO), que tem sido associado a um maior risco de DCVs por meio de processos pró-inflamatórios e aterogênicos (CANYELLES et al., 2023).
TMAO: Formação e Implicações para a Saúde Cardiovascular
O óxido de trimetilamina (TMAO) é um metabólito produzido a partir da conversão da trimetilamina (TMA) pelo fígado, sendo a TMA originada da fermentação de compostos dietéticos, como colina, Lcarnitina e betaína, presentes em alimentos de origem animal (ZHANG, Yixin et al., 2020). Estudos recentes indicam que níveis elevados de TMAO no plasma estão fortemente correlacionados com maior risco de aterosclerose, hipertensão arterial e disfunção endotelial, favorecendo o desenvolvimento de DCVs (GUNGOR et al., 2023). Além disso, evidências sugerem que o TMAO contribui para processos pró-trombóticos e inflamatórios, agravando o prognóstico de pacientes com doenças cardiovasculares preexistentes (GUNGOR et al., 2023).
Apesar dos avanços na elucidação da relação entre microbioma, TMAO e DCVs, ainda existem lacunas na literatura sobre estratégias eficazes para modulação do microbioma visando a redução dos riscos cardiovasculares. Assim, torna-se essencial investigar de que forma a saúde intestinal pode ser utilizada como um alvo terapêutico para prevenir eventos cardiovasculares, explorando intervenções nutricionais e terapêuticas.
Dessa forma, este estudo tem como objetivo analisar como a saúde intestinal, mediada pelo microbioma e por intervenções direcionadas, influencia os níveis de TMAO e o risco de DCVs. Especificamente, busca-se: identificar a relação entre a composição do microbioma intestinal e a produção de TMAO; revisar os mecanismos pelos quais o TMAO contribui para o desenvolvimento de DCVs; e avaliar estratégias voltadas para a promoção da saúde intestinal com vistas à redução dos riscos cardiovasculares associados.
A relevância desta pesquisa reside em sua contribuição tanto teórica quanto prática, ampliando o conhecimento sobre os mecanismos que interligam o microbioma intestinal à saúde cardiovascular e oferecendo subsídios para o desenvolvimento de intervenções inovadoras. Ao desvendar as conexões entre a saúde intestinal, os níveis de TMAO e os eventos cardiovasculares, este trabalho visa fornecer bases para o aprimoramento de estratégias preventivas, beneficiando tanto a comunidade científica quanto a sociedade em geral.
2 METODOLOGIA
Tipo de pesquisa
Este estudo configura-se como uma revisão integrativa da literatura. A revisão será conduzida com base nas diretrizes de Mendes, Silveira & Galvão (2008), compreendendo as seguintes etapas: (1) identificação do tema e definição da questão de pesquisa; (2) estabelecimento de critérios para inclusão e exclusão de estudos; (3) busca nas bases de dados selecionadas; (4) avaliação crítica e extração dos dados; (5) análise e interpretação dos resultados; e (6) apresentação da síntese do conhecimento produzido.
Etapas da revisão integrativa
A definição do tema e a seleção da questão de pesquisa foram baseadas na relevância epidemiológica das doenças cardiovasculares (DCVs) e na crescente evidência sobre o papel do microbioma intestinal na produção de TMAO e no aumento do risco cardiovascular. Seguindo as diretrizes de Mendes, Silveira & Galvão (2008), partiu-se da observação de que as DCVs constituem a principal causa de mortalidade mundial e que o desequilíbrio do microbioma pode influenciar o surgimento e a progressão dessas doenças. Assim, o tema surgiu da necessidade de compreender de que forma a modulação da saúde intestinal pode impactar os níveis de TMAO e, consequentemente, o desenvolvimento de DCVs. A partir dessa constatação, foi formulada a seguinte questão de pesquisa: De que maneira a saúde intestinal, mediada pelo microbioma e por intervenções direcionadas, influencia os níveis de TMAO e o risco de DCV’s?
A busca pelos estudos foi realizada nas bases PubMed, Scielo e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), utilizando descritores em português, inglês e espanhol. Os descritores controlados utilizados na estratégia de busca foram selecionados no Descritores em Ciências da Saúde (DeCS), para o idioma português, e no Medical Subject Headings (MeSH), para o idioma inglês. A estratégia de busca foi adaptada às bases de dados pesquisadas, seguindo seus critérios de pesquisa. Os termos de busca incluirão combinações como “intestinal microbiome”, “TMAO”, “cardiovascular health”, “dysbiosis”, “microbiome” e “probiotics”.
Estabelecimento dos critérios de inclusão e exclusão
Os critérios de inclusão abrangerão estudos de coorte, revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, estudos prospectivos, estudos transversais e observacionais, e estudos quase-experimentais realizados com pacientes adultos saudáveis, com risco de desenvolver DCV’s ou com cardiopatia já instalada, publicados entre 2020 a 2024, conduzidos em populações humanas, nos idiomas português, inglês ou espanhol, e que explorem a relação entre o microbioma intestinal, os níveis de TMAO e a saúde cardiovascular.
Serão excluídos estudos realizados exclusivamente em modelos animais, estudos que não abordem a temática proposta, estudos que não apresentem análise estatística clara e consistente e que não avaliem diretamente os desfechos ligados à TMAO e às DCVs. Também serão excluídos estudos realizados exclusivamente com crianças, tendo em vista que o foco da revisão recai sobre pacientes adultos, e a inclusão de populações pediátricas acarretaria heterogeneidade à amostra. Da mesma forma, serão excluídos trabalhos incompletos, estudos de graduação, bem como editoriais, pois não fornecem dados empíricos suficientes e não estão sujeitos ao mesmo rigor metodológico ou revisional. Por fim, serão descartados artigos que não se relacionem com a temática pretendida, artigos repetidos nas diferentes bases de dados, aqueles que não apresentem relevância para o presente estudo.
Identificação dos estudos pré-selecionados e selecionados
Os estudos foram pré-selecionados e selecionados segundo os critérios de inclusão e exclusão e de acordo com a estratégia de funcionamento e busca de cada base de dados, conforme a figura 1.
Categorização dos estudos selecionados
Para obter as informações dos artigos selecionados, foi utilizada uma matriz de síntese, ferramenta largamente empregada em diversas áreas para extrair e organizar dados de revisão de literatura. Ela se destaca por sua capacidade de resumir aspectos complexos do conhecimento e por auxiliar na prevenção de erros durante a análise. (Botelho; Cunha; Macedo, 2011).
Análise e interpretação dos resultados
Nessa fase, foram avaliadas as informações obtidas nos artigos científicos, observando cuidadosamente os critérios éticos de citação, de modo a respeitar a autoria das ideias, conceitos e definições trazidos pelos estudos incluídos na revisão. As evidências científicas foram classificadas conforme os níveis de evidência propostos por Souza, Silva e Carvalho (2010), que classifica os estudos em seis níveis: conforme apresentado no quadro 1 a seguir.
Quadro 1. Níveis de evidências científicas.
| NÍVEL | DESCRIÇÃO |
| Nível 1 | Evidências resultantes da meta-análise de múltiplos estudos clínicos controlados e randomizados. |
| Nível 2 | Evidências obtidas em estudos individuais com delineamento experimental. |
| Nível 3 | Evidências de estudos quase-experimentais. |
| Nível 4 | Evidências de estudos descritivos (não-experimentais) ou com abordagem qualitativa. |
| Nível 5 | Evidências provenientes de relatos de caso ou de experiência. |
| Nível 6 | Evidências baseadas em opiniões de especialistas. |
Apresentação da revisão/síntese do conhecimento
As informações obtidas dos estudos selecionados foram sintetizadas e apresentadas qualitativamente em um quadro comparativo, contemplando o(s) autor(es), o ano de publicação, o tipo de estudo, o objetivo e as conclusões.
3 RESULTADOS
A busca sistemática da literatura identificou registros potenciais, porém somente 27 artigos foram incluídos nesta revisão, todos no idioma inglês, conforme figura 1. No que se refere ao delineamento da pesquisa, o maior número foi revisões sistemáticas e ensaio clínico randomizado. A maioria dos estudos obteve nível de evidência 1 (95%), como descrito na Quadro 2.
As principais estratégias abordadas pelos estudos incluem mudanças dietéticas (redução de carnes vermelhas e aumento de alimentos ricos em fibras), suplementação com probióticos e prebióticos, transplante de microbiota fecal, uso de compostos bioativos (p. ex. resveratrol, alicina e curcumina) e abordagens multimodais (dieta equilibrada, exercício físico e acompanhamento nutricional). Todas essas medidas visam melhorar a composição da microbiota intestinal, reduzindo a produção de TMAO e, consequentemente, o risco de doenças cardiovasculares.
Quadro 2. Estudos incluídos segundo as características metodológicas.
| Autor(es) | Título | Objetivo | Delineamento da pesquisa / Amostra | Metodologia | Conclusão |
| ERICKSON, Melissa L. et al., 2019 | Effects of lifestyle intervention on plasma trimethylamine N-oxide in obese adults. | Investigar o impacto da intervenção no estilo de vida sobre níveis plasmáticos de TMAO em adultos obesos. | Ensaio clínico randomizado; 16 participantes distribuídos em dois grupos. | Programa de restrição calórica aliado a exercício; comparação entre grupos. | Restrição calórica + exercício pode reduzir TMAO; são necessários estudos maiores para confirmação. |
| AHMAD, Adilah F. et al., 2023 | Insights into the associations between the gut microbiome, its metabolites, and heart failure. | Investigar a relação entre microbioma intestinal, metabólitos e insuficiência cardíaca (IC). | Estudo observacional; 73 pacientes com IC (FE ≤45%) e 59 controles; baseline e 6 meses. | Coleta de sangue e fezes; análise longitudinal dos perfis microbianos e metabólitos. | Alterações na microbiota e metabólitos podem contribuir para progressão da IC; sugerem alvos terapêuticos. |
| MOLUDI, Jalal et al., 2020 | Probiotics supplementation on cardiac remodeling following myocardial infarction: a single-center double-blind clinical study. | Avaliar efeitos da suplementação probiótica na remodelação cardíaca pós-IM. | Ensaio clínico randomizado, duplo-cego; ~44 pacientes pós-PCI (grupos probiótico vs. controle). | Suplementação probiótica controlada; mensuração de marcadores inflamatórios e estruturais. | Probióticos podem atenuar remodelação cardíaca, reduzindo TNF-α, TMAO e CRP. |
| MOLLAR, Anna et al., 2021 | Bacterial metabolites TMAO and butyrate as surrogates of SIBO in patients with recent decompensated heart failure. | Avaliar TMAO/butirato e SIBO em IC descompensada recente. | Observacional; 60 pacientes. | Teste de hidrogênio expirado com lactulose e dosagens séricas. | Metabólitos alterados podem indicar disbiose, inflamação e piora da IC. |
| LEMAITRE, Rozenn N. et al., 2023 | Plasma TMAO and incident ischemic stroke: CHS & MESA. | Associar TMAO plasmático ao risco de AVC isquêmico. | Estudo prospectivo; 11.785 participantes. | Coortes populacionais com seguimento e adjudicação de eventos. | TMAO pode ter papel no desenvolvimento de AVC; associação além da gravidade do evento. |
| PAPANDREOU, Christopher et al., 2021 | Choline metabolism and risk of atrial fibrillation and heart failure in the PREDIMED study. | Relacionar metabólitos da colina (colina, betaína, DMG, TMAO, L-carnitina) a FA e IC. | Estudo caso-controle prospectivo. | Análises de metabólitos em coorte de alto risco cardiovascular. | Colina, betaína e DMG associadas a maior risco de FA/IC; TMAO e L-carnitina sem associação significativa. |
| BELLI, Martina et al., 2023 | Gut microbiota composition and cardiovascular disease: a potential new therapeutic target? | Discutir a relação microbiota–DCV (ênfase em IC). | Revisão científica. | Síntese de evidências sobre composição microbiana e intervenções. | Probióticos, prebióticos e dieta podem modular microbiota e melhorar desfechos em DCV/IC. |
| YANG, Ping et al., 2024 | The predictive value of NGF, TMAO, SIRT1 and APOA1 in patients with ischemic heart failure. | Avaliar valor prognóstico de TMAO, NGF, SIRT1 e APOA1 em IC isquêmica. | Observacional retrospectivo; 87 pacientes (3 grupos) + 42 controles. | Medições de biomarcadores e análise de desfechos. | Biomarcadores atuam como fatores de risco independentes e predizem desfechos adversos. |
| ZHEN, Jing et al., 2023 | The gut microbial metabolite TMAO and cardiovascular diseases. | Explorar relação TMAO–DCV. | Revisão científica. | Síntese sobre vias de colina/L-carnitina → TMAO e efeitos cardiovasculares. | TMAO interfere no metabolismo do colesterol, agrega plaquetas, promove células espumosas e disfunção endotelial → aterosclerose, IC, HAS e arritmias. |
| ZHAO, Suhong et al., 2023 | Prognostic value of gut microbiota-derived metabolites in STEMI patients. | Associar metabólitos da microbiota a eventos cardiovasculares maiores. | Coorte retrospectiva; 1004 pacientes com STEMI. | Dosagem de PAGln, IS, DCA, TML, TMAO e modelagem de risco. | Esses metabólitos podem aprimorar a estratificação de risco no STEMI. |
| KONIECZNY, R.A.; KULICZKOWSKI, W., 2020 | Trimethylamine N-oxide in cardiovascular disease. | Revisar papel do TMAO em DCV. | Revisão científica. | Compilação de estudos clínicos e mecanísticos. | Níveis elevados de TMAO associam-se a maior risco de IM, AVC e IC. |
| TRØSEID, M.; ANDERSEN, G.Ø.; BROCH, K.; HOV, J.R., 2023 | The gut microbiome in coronary artery disease and heart failure: current knowledge and future directions. | Discutir microbioma em DAC e IC. | Revisão científica. | Análise de evidências clínicas e dietéticas. | Dieta com menos carne vermelha (↓TMAO) e mais fibras melhora saúde intestinal e possivelmente desfechos. |
| LUQMAN, Ameer et al., 2020 | Role of the intestinal microbiome and its therapeutic intervention in cardiovascular disorder. | Revisar microbioma e DCV; intervenções. | Revisão científica. | Discussão de dieta mediterrânea, probióticos, prebióticos e TFM. | Intervenções mostram potencial em lipídios, inflamação e pressão arterial. |
| ZHOU, Wenyi et al., 2020 | Implication of gut microbiota in cardiovascular diseases. | Explorar impacto de TMAO e microbiota nas DCV. | Revisão científica. | Estratégias como TFM e probióticos (Lactobacillus, Bifidobacterium); compostos como resveratrol/curcumina. | Modular o eixo microbiota–metabolismo–imunidade pode ter efeito cardioprotetor. |
| QIAN, Buyun; ZHANG, Kaiyu; LI, Yuan; SUN, Kangyun, 2019 | Update on gut microbiota in cardiovascular diseases. | Revisar papel da microbiota em DCV. | Revisão científica. | Ênfase em TMAO, AGCC e ácidos biliares. | TMAO associa-se a disfunções metabólicas/inflamatórias e risco CV; estratégias terapêuticas baseadas na microbiota são discutidas. |
| ZHANG, Yixin et al., 2021 | TMAO: how gut microbiota contributes to heart failure. | Examinar contribuição do TMAO na progressão da IC. | Revisão científica. | Síntese de mecanismos e intervenções dietéticas. | Dieta mediterrânea e rica em fibras reduzem TMAO e podem beneficiar IC. |
| DA FONSECA, Emilly Neiva et al., 2022 | O estudo do eixo intestino-cérebro e sua influência em doenças neurodegenerativas — revisão de literatura. | Investigar relação microbiota–SNC e intervenções nutricionais. | Revisão narrativa; 40 estudos (últimos 11 anos). | Levantamento em múltiplas bases de dados. | Há conexão relevante entre microbiota e doenças neurodegenerativas; estratégias alimentares podem prevenir/controlar. |
| LOH, Jian Sheng et al., 2024 | Microbiota–gut–brain axis and its therapeutic applications in neurodegenerative diseases. | Revisar comunicação bidirecional microbiota–cérebro e terapias. | Revisão científica. | Ênfase em regulação de células gliais e intervenções (probióticos, prebióticos, TFM). | Entendimento do eixo pode viabilizar intervenções inovadoras para retardar progressão de doenças neurodegenerativas. |
| LI, Wensheng et al., 2020 | Gut microbiota-derived TMAO is associated with poor prognosis in heart failure patients. | Testar se TMAO elevado prediz pior evolução em IC. | Meta-análise; 7 estudos prospectivos (principalmente IC crônica), ~5 anos de seguimento. | Extração padronizada e análise de efeitos. | TMAO elevado associado a eventos graves e óbito independentemente da função renal. |
| SIMÓ, C. et al., 2020 | Dietary bioactive ingredients to modulate TMAO: new opportunities for functional food development. | Revisar como dieta modula TMAO via precursores e microbiota. | Revisão científica. | Análise de nutrientes/ingredientes bioativos e estratégias dietéticas. | Ingredientes bioativos e controle de precursores podem reduzir TMAO; mais ensaios clínicos são necessários. |
| CHAIKIJURAJAI, Thanat et al., 2021 | Gut Microbiome and Precision Nutrition in Heart Failure: Hype or Hope? | Descrever microbiota e vias metabólicas na IC e potenciais intervenções de nutrição de precisão. | Revisão científica. | Síntese de evidências clínicas e metabólicas (inclui TMAO). | Metabólitos microbianos têm valor prognóstico e como alvos terapêuticos; nutrição de precisão é promissora. |
| COUTINHO-WOLINO, Karen Salve et al., 2021 | Can diet modulate trimethylamine N-oxide (TMAO) production? What do we know so far? | Discutir como nutrientes/compostos bioativos influenciam a produção de TMAO. | Revisão científica. | Integração de evidências sobre dieta, microbiota e TMAO. | Compostos fenólicos, fibras, vitaminas e probióticos podem reduzir TMAO; faltam estudos clínicos definindo doses, tempo de intervenção e populações-alvo. |
| HOCHSTRASSER, Seraina R. et al., 2020 | TMAO predicts short- and long-term mortality and poor neurological outcome in out-of-hospital cardiac arrest. | Avaliar valor prognóstico do TMAO em PCR extrahospitalar. | Observacional prospectivo; 258 pacientes consecutivos em UTI. | Dosagem sérica de TMAO e acompanhamento de desfechos. | TMAO elevado associou-se a maior mortalidade e piores desfechos neurológicos. |
| ISRAR, Muhammad Zubair et al., 2021 | Association of gut-related metabolites with outcome in acute heart failure. | Avaliar se metabólitos da via TMAO–colina/carnitina ajudam na estratificação de risco em IC aguda. | Observacional; 806 pacientes com IC aguda (University Hospitals of Leicester, UK). | Dosagens plasmáticas de múltiplos metabólitos e integração com escores de risco. | Metabólitos ligados à carnitina associam-se a desfechos de curto prazo; TMAO correlaciona-se mais a longo prazo. |
| SALZANO, Andrea et al., 2022 | The Gut Axis Involvement in Heart Failure: Focus on TMAO. | Revisar interação trato gastrointestinal–IC e papel de TMAO. | Revisão científica. | Síntese do “intestino como órgão-alvo” na IC e metabolismo de colina/carnitina. | TMAO é marcador de risco relevante; alterações hemodinâmicas/metabólicas na IC favorecem maior geração de TMAO. |
| WEI, Haoran et al., 2022 | FMO3–TMAO axis modulates outcome in chronic HFrEF: evidence from an Asian population. | Avaliar associação de TMAO e polimorfismos FMO3 com evolução clínica em ICFER. | Prospectivo, longo seguimento; 955 pacientes chineses com FE < 40%. | Medições de TMAO/colina/carnitina e genótipo FMO3 E158K (rs2266782). | TMAO mais elevado associou-se a maior risco de morte CV ou transplante, independentemente de confundidores (incl. função renal). |
4 RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS
Relação entre a composição do microbioma intestinal e a produção de TMAO
Estudos recentes indicam que um desequilíbrio na composição do microbioma intestinal está fortemente associado ao aumento da produção de trimetilamina-N-óxido (TMAO), metabólito que desempenha papel-chave no desenvolvimento de eventos cardiovasculares (Trøseid et al., 2020; Belli et al., 2023). O TMAO é formado a partir de precursores como colina e L-carnitina, presentes principalmente em carnes vermelhas e ovos, pela ação de bactérias intestinais (Zhen et al., 2023).
Em modelos de doença arterial coronariana (DAC) e insuficiência cardíaca (IC), verificou-se que alterações na microbiota podem levar tanto a redução na produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), como o butirato, que por sua vez diminui a integridade da barreira intestinal facilitando a translocação de endotoxinas para a circulação, o que desencadeia uma resposta inflamatória sistêmica levando ao aumento da concentração de TMAO (Trøseid et al., 2020; Belli et al., 2023). Essa elevação está associada à inflamação, disfunção endotelial e maior risco de aterosclerose (Zhen et al., 2023). Resultados de meta-análises apontam a correlação entre níveis elevados de TMAO e a incidência de eventos cardiovasculares maiores, como infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca (Belli et al., 2023; Zhao et al., 2023).
É importante salientar que, embora o TMAO seja o metabólito mais frequentemente relacionado ao risco cardiovascular, outros compostos derivados da microbiota também podem influenciar o prognóstico de pacientes com doenças cardiometabólicas. Em um estudo de coorte retrospectivo com 1004 pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), concentrações elevadas de metabólitos como PAGln, IS, DCA, TML e TMAO correlacionaram-se a maior risco de eventos cardiovasculares (Zhao et al., 2023). Já em uma investigação caso-controle prospectiva no estudo PREDIMED, metabólitos da colina (colina, betaína, dimetilglicina) mostraram associação significativa com maior risco de fibrilação atrial (AF) e insuficiência cardíaca (HF), enquanto TMAO e L-carnitina não apresentaram relevância estatística (Papandreou et al., 2021).
Por fim, ressalta-se que o TMAO também é capaz de predizer desfechos adversos em pacientes com IC isquêmica. Níveis elevados desse metabólito, bem como alterações em outros biomarcadores (NGF, SIRT1 e apoA1), foram associados a pior prognóstico após um ano de acompanhamento (Yang et al., 2024). Tais evidências reforçam a importância de compreender como a composição microbiana influencia a concentração de TMAO e de outros metabólitos associados ao risco cardiovascular.
Mecanismos pelos quais o TMAO contribui para o desenvolvimento de DCV
O TMAO tem sido amplamente estudado devido à sua capacidade de modular vias inflamatórias e metabólicas, facilitando processos aterogênicos e contribuindo para a progressão de diferentes doenças cardiovasculares (Ahmad et al., 2023; Zhou et al., 2020). Esse metabólito ativa, por exemplo, caminhos de sinalização relacionados ao estresse oxidativo e à inflamação (p. ex.: via MAPK/NF-κB), promovendo disfunção endotelial, maior deposição de lipídios na parede vascular e formação de células espumosas (Zhou et al., 2020; Konieczny & Kuliczkowski, 2022).
Além disso, níveis elevados de TMAO aumentam a agregação plaquetária e influenciam o metabolismo do colesterol, intensificando o risco de trombose e aterosclerose (Zhen et al., 2023). A participação desse metabólito em patologias como insuficiência cardíaca, hipertensão e arritmias também está relacionada a alterações no metabolismo mitocondrial e ao estímulo de respostas pró-inflamatórias (Lemaitre et al., 2023).
Estudos de coorte prospectivos e observacionais reforçam o papel do TMAO como marcador independente de risco, não apenas para doenças coronarianas, mas também para acidente vascular cerebral (AVC). Lemaitre et al. (2023) observaram que o aumento nos níveis de TMAO se correlacionou a maior probabilidade de AVC isquêmico, reforçando sua importância como biomarcador na prática clínica. Já investigações específicas em pacientes com insuficiência cardíaca indicam que a presença de SIBO (small intestinal bacterial overgrowth) e maior concentração de TMAO podem agravar o processo inflamatório sistêmico, favorecendo a progressão da doença (Mollar et al., 2021).
Estratégias para melhorar a saúde intestinal e reduzir riscos cardiovasculares associados ao TMAO
Diante das evidências que relacionam o TMAO ao aumento do risco cardiovascular, diversas abordagens terapêuticas têm sido propostas para modular a microbiota intestinal e, consequentemente, reduzir a produção desse metabólito (Trøseid et al., 2020; Konieczny & Kuliczkowski, 2022). Entre as estratégias, destacam-se:
- Modificações dietéticas: A adoção de padrões alimentares ricos em fibras, vegetais, frutas e grãos integrais – como a dieta mediterrânea – tem demonstrado potencial para diminuir os níveis de TMAO (Erickson et al., 2019). A redução do consumo de carnes vermelhas, principais fontes de colina e L-carnitina, também é recomendada (Trøseid et al., 2020; Konieczny & Kuliczkowski, 2022). Em ensaio clínico randomizado, a restrição calórica associada à prática de exercícios resultou em redução de 31% nos níveis de TMAO em adultos obesos (Erickson et al., 2019).
- Suplementação com probióticos e prebióticos: O uso de probióticos (p. ex.: Lactobacillus e Saccharomyces boulardii) e prebióticos (fibras solúveis) mostrou influência positiva na modulação da microbiota intestinal, favorecendo a produção de ácidos graxos de cadeia curta e reduzindo marcadores inflamatórios (Trøseid et al., 2020; Zhang et al., 2021). Em um ensaio clínico randomizado duplo-cego, a suplementação com Lactobacillus rhamnosus GG foi associada à diminuição de TGF-β e TMAO em pacientes que haviam sofrido infarto do miocárdio (Moludi et al., 2020).
- Transplante de microbiota fecal (FMT): Pesquisas iniciais sugerem que o FMT pode restaurar a diversidade microbiana e melhorar parâmetros como perfil lipídico, inflamação sistêmica e pressão arterial (Luqman et al., 2024; Zhou et al., 2020). Embora promissora, essa abordagem ainda demanda estudos adicionais para estabelecer sua eficácia e segurança em larga escala.
- Uso de compostos bioativos e fitoterápicos: Substâncias como resveratrol, alicina e curcumina podem inibir a produção de TMAO ao regular vias inflamatórias e oxidativas, além de promover alterações benéficas na microbiota (Zhou et al., 2020; Zhang et al., 2021). No entanto, são necessários ensaios clínicos de maior duração e amostras populacionais mais amplas para confirmar seus efeitos cardioprotetores.
- Outras intervenções multimodais: Combinações de dieta, exercício físico regular e acompanhamento nutricional especializado, incluindo aconselhamento sobre consumo de fibras e redução de carnes processadas, representam uma estratégia abrangente para controlar tanto a inflamação sistêmica quanto os níveis de TMAO (Erickson et al., 2019; Qian et al., 2022).
Além disso, a concepção do intestino como um “segundo cérebro” ressalta a complexa inter-relação entre o eixo intestino‐cérebro e a patogênese do Acidente Vascular Cerebral (AVC)(DA FONSECA et al., 2022). Evidências recentes indicam que a disbiose intestinal e o desequilíbrio na produção de neurotransmissores, processos mediados pelo nervo vago, podem exacerbar a inflamação sistêmica e favorecer alterações na função endotelial, contribuindo para a formação de placas ateroscleróticas e elevando o risco de eventos cerebrovasculares (LOH et al. 2024). Nesse contexto, a modulação terapêutica da microbiota por meio de intervenções nutricionais, probióticos e probióticos não apenas diminui a produção de metabólitos nocivos, mas também pode restaurar a homeostase neurovascular, oferecendo uma abordagem inovadora na prevenção do AVC. Assim, reconhecer o intestino como um “segundo cérebro” amplia as perspectivas terapêuticas e ressalta a necessidade de investigações longitudinais que aprofundem a compreensão dessa interação e seu impacto no prognóstico vascular (LOH, et al. 2024).
5 CONCLUSÃO/CONSIDERAÇÕES FINAIS
A pesquisa confirma que a modulação direcionada do microbioma intestinal reduz os níveis de TMAO e atenua o risco de DCVs. Ressalta-se, ainda, que o intestino exerce um papel central na homeostase do organismo, atuando quase como um “segundo cérebro” que integra as funções neurológicas e cardiovasculares, o que reforça a importância de abordagens integradas para o controle e prevenção dessas condições. O estudo comprova que os objetivos propostos são atingidos ao esclarecer a relação entre a composição microbiana, a produção de TMAO e o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. A investigação evidencia que intervenções nutricionais e terapêuticas voltadas à saúde intestinal contribuem para a prevenção e controle das DCVs. A pesquisa avança o conhecimento teórico ao demonstrar o papel central do TMAO na interface entre o microbioma e a inflamação vascular e fornece subsídios práticos para estratégias preventivas. A limitação principal reside na escassez de estudos de longa duração com populações diversas, indicando a necessidade de pesquisas longitudinais com amostras mais amplas.
REFERÊNCIAS.
AHMAD, Adilah F. et al. Insights into the associations between the gut microbiome, its metabolites, and heart failure. American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology, v. 325, p. H1325–H1336, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.1152/ajpheart.00436.2023. Acesso em: 21 nov. 2024.
AMERICAN HEART ASSOCIATION et al. 2021 Heart Disease and Stroke Statistics Update Fact Sheet At-a-Glance. 2021. Disponível em: https://encurtador.com.br/65sJ8. Acesso em: 23 nov. 2024.
BELLI, Martina et al. Gut Microbiota Composition and Cardiovascular Disease: A Potential New Therapeutic Target? International Journal of Molecular Sciences, v. 24, p. 11971, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.3390/ijms241511971. Acesso em: 27 nov. 2024.
BOTELHO, Louise Lira Roedel; DE ALMEIDA CUNHA, Cristiano Castro; MACEDO, Marcelo. O método da revisão integrativa nos estudos organizacionais. Gestão e Sociedade, v. 5, n. 11, p. 121-136, 2011. Disponível em: https://doi.org/10.21171/ges.v5i11.1220. Acesso em: 29 nov. 2024.
CANYELLES, Marina et al. Gut microbiota-derived TMAO: a causal factor promoting atherosclerotic cardiovascular disease?. International Journal of Molecular Sciences, v. 24, n. 3, p. 1940, 2023. Disponível em: https://www.mdpi.com/1422-0067/24/3/1940. Acesso em: 1 dez. 2024.
CHAIKIJURAJAI, Thanat; TANG, W. H. Wilson. Gut microbiome and precision nutrition in heart failure: hype or hope?. Current Heart Failure Reports, v. 18, p. 23-32, 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s11897-021-00503-4. Acesso em: 03 fev. 2025.
COUTINHO-WOLINO, Karen Salve et al. Can diet modulate trimethylamine N-oxide (TMAO) production? What do we know so far?. European Journal of Nutrition, p. 1-18, 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s00394-021-02491-6. Acesso em: 03 fev. 2025.
DA FONSECA, Emilly Neiva; PIEDADE, Ana Beatriz Tavares; DA SILVA, Maria Cláudia. O estudo do eixo intestino-cérebro e sua influência em doenças neurodegenerativasuma revisão de literatura. Research, Society and Development, v. 11, n. 16, p.
e281111638185-e281111638185, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.33448/rsdv11i16.38185. Acesso em: 08 fev. 2025.
ERICKSON, Melissa L. et al. Effects of lifestyle intervention on plasma trimethylamine Noxide in obese adults. Nutrients, v. 11, n. 1, p. 179, 2019. Disponível em: https://www.mdpi.com/2072-6643/11/1/179. Acesso em: 4 dez. 2024.
GENG, Zi-Han et al. Enteric nervous system: the bridge between the gut microbiota and neurological disorders. Frontiers in Aging Neuroscience, v. 14, p. 810483, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.810483. Acesso em: 08 fev. 2025.
GOMAA, Eman Zakaria. Human gut microbiota/microbiome in health and diseases: a review. Antonie Van Leeuwenhoek, v. 113, n. 12, p. 2019-2040, 2020. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s10482-020-01474-7. Acesso em: 08 fev. 2025.
GÓRALCZYK-BIŃKOWSKA, Aleksandra; SZMAJDA-KRYGIER, Dagmara; KOZŁOWSKA, Elżbieta. The microbiota–gut–brain Axis in psychiatric disorders. International Journal of Molecular Sciences, v. 23, n. 19, p. 11245, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.3390/ijms231911245. Acesso em: 08 fev. 2025.
GUNGOR, Ozkan; HASBAL, Nuri Baris; ALAYGUT, Demet. Trimethylamine N-oxide and kidney diseases: what do we know?. Brazilian Journal of Nephrology, v. 46, p. 85-92, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2023-0065en. Acesso em: 6 dez. 2024.
HOCHSTRASSER, Seraina R. et al. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) predicts short-and long-term mortality and poor neurological outcome in out-of-hospital cardiac arrest patients. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), v. 59, n. 2, p. 393-402, 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0159. Acesso em: 7 fev. 2025.
ISRAR, Muhammad Zubair et al. Association of gut-related metabolites with outcome in acute heart failure. American Heart Journal, v. 234, p. 71-80, 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2021.01.006. Acesso em: 05 abr. 2025.
IZAR, Maria Cristina de Oliveira et al. Posicionamento sobre o consumo de gorduras e saúde cardiovascular–2021. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 116, n. 1, p. 160-212, 2021. Disponível em: https://doi.org/10.36660/abc.20201340. Acesso em: 08 fev. 2025.
KONIECZNY, Radosław Andrzej; KULICZKOWSKI, Wiktor. Trimethylamine N-oxide in cardiovascular disease. Advances in Clinical and Experimental Medicine, v. 31, n. 8, p. 913-925, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.17219/acem/147666. Acesso em: 9 dez. 2024.
LEMAITRE, Rozenn N. et al. Plasma trimethylamine‐N‐oxide and incident ischemic stroke: The Cardiovascular Health Study and The Multi‐Ethnic Study of Atherosclerosis. Journal of the American Heart Association, v. 12, e029230, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.1161/JAHA.122.029230. Acesso em: 11 dez. 2024.
LI, Wensheng et al. Gut microbiota‐derived trimethylamine N‐oxide is associated with poor prognosis in patients with heart failure. Medical Journal of Australia, v. 213, n. 8, p. 374-379, 2020. Disponível em: https://doi.org/10.5694/mja2.50781. Acesso em: 03 fev. 2025.
LOH, Jian Sheng et al. Microbiota–gut–brain axis and its therapeutic applications in neurodegenerative diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy, v. 9, n. 1, p. 37, 2024. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s41392-024-01743-1. Acesso em: 08 fev. 2025.
LUQMAN, Ameer et al. Role of the intestinal microbiome and its therapeutic intervention in cardiovascular disorder. Frontiers in Immunology, v. 15, 2024. Disponível em: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1321395. Acesso em: 13 dez. 2024.
MENDES, Karina Dal Sasso; SILVEIRA, Renata Cristina de Campos Pereira; GALVÃO, Cristina Maria. Revisão integrativa: método de pesquisa para a incorporação de evidências na saúde e na enfermagem. Texto & Contexto-Enfermagem, v. 17, p. 758-764, 2008. Disponível em: https://doi.org/10.1590/S0104-07072008000400018. Acesso em: 15 dez. 2024.
MESQUITA, Claudio Tinoco; KER, Wilter dos Santos (Ed.). Fatores de Risco Cardiovascular em Cardiologistas Certificados pela Sociedade Brasileira de Cardiologia: Lições a serem Aprendidas. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 116, n. 4, p. 782-783, 2021. Disponível em: https://doi.org/10.36660/abc.20210153. Acesso em: 17 dez. 2024.
MOLLAR, Anna et al. Bacterial metabolites trimethylamine N-oxide and butyrate as surrogates of small intestinal bacterial overgrowth in patients with a recent decompensated heart failure. Scientific Reports, v. 11, p. 6110, 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s41598-021-85527-5. Acesso em: 20 dez. 2024.
MOLUDI, Jalal et al. Probiotics supplementation on cardiac remodeling following myocardial infarction: a single-center double-blind clinical study. Journal of Cardiovascular Translational Research, 2020. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s12265-020-10052-1. Acesso em: 21 dez. 2024.
OLIVEIRA, Gláucia Maria Moraes de et al. Estatística Cardiovascular–Brasil 2023. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 121, n. 2, p. e20240079, 2024. Disponível em: https://doi.org/10.36660/abc.20240079. Acesso em: 22 dez. 2024.
PAPANDREOU, Christopher et al. Choline Metabolism and Risk of Atrial Fibrillation and Heart Failure in the PREDIMED Study. Clinical Chemistry, v. 67, n. 1, p. 288-297, 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaa224. Acesso em: 23 dez. 2024.
QIAN, Buyun; ZHANG, Kaiyu; LI, Yuan; SUN, Kangyun. Update on gut microbiota in cardiovascular diseases. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, v. 12, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.1059349. Acesso em: 25 nov. 2024.
RAHMAN, Md Mominur et al. The gut microbiota (microbiome) in cardiovascular disease and its therapeutic regulation. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, v. 12, p. 903570, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.903570. Acesso em: 28 nov. 2024.
SALZANO, Andrea et al. The gut axis involvement in heart failure: focus on trimethylamine N-oxide. Cardiology Clinics, v. 40, n. 2, p. 161-169, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.hfc.2019.08.001. Acesso em: 05 abr. 2025.
SIMÓ, Carolina; GARCÍA-CAÑAS, Virginia. Dietary bioactive ingredients to modulate the gut microbiota-derived metabolite TMAO. New opportunities for functional food development. Food & Function, v. 11, n. 8, p. 6745-6776, 2020. Disponível em: https://doi.org/10.1039/D0FO01237H. Acesso em: 03 fev. 2025.
SOUZA, Marcela Tavares de; SILVA, Michelly Dias da; CARVALHO, Rachel de. Revisão integrativa: o que é e como fazer. Einstein (São Paulo), v. 8, p. 102-106, 2010. Disponível em: https://doi.org/10.1590/S1679-45082010RW1134. Acesso em: 30 nov. 2024.
TRØSEID, Marius et al. The gut microbiome in coronary artery disease and heart failure:
Current knowledge and future directions. EBioMedicine, v. 52, 2020. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.1026490. Acesso em: 2 dez. 2024.
WEI, Haoran et al. FMO3-TMAO axis modulates the clinical outcome in chronic heart-failure patients with reduced ejection fraction: evidence from an Asian population. Frontiers of Medicine, v. 16, n. 2, p. 295-305, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s11684-0210857-2. Acesso em: 05 abr. 2025.
YANG, Ping et al. The Predictive Value of NGF, TMAO, SIRT1 and apoA1 in Patients With Ischemic Heart Failure. Alternative Therapies in Health & Medicine, v. 30, n. 6, 2024. Disponível em: https://alternative-therapies.com/oa/pdf/9328.pdf?utm_source. Acesso em: 3 dez. 2024.
ZHANG, Yixin et al. TMAO: how gut microbiota contributes to heart failure. Translational Research, v. 228, p. 109-125, 2021. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32841736/. Acesso em: 7 dez. 2024.
ZHAO, Suhong et al. Prognostic value of gut microbiota-derived metabolites in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. The American Journal of Clinical Nutrition, v. 117, n. 3, p. 499-508, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.ajcnut.2022.12.013. Acesso em: 8 dez. 2024.
ZHEN, Jing et al. The gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide and cardiovascular diseases. Frontiers in Endocrinology, v. 14, p. 1085041, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1085041. Acesso em: 10 dez. 2024.
ZHOU, Wenyi et al. Implication of gut microbiota in cardiovascular diseases. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, v. 2020, n. 1, p. 5394096, 2020. Disponível em: https://doi.org/10.1155/2020/5394096. Acesso em: 12 dez. 2024.
¹Leandresson Pires Reis — residente do Programa Multiprofissional em Atenção Cardíaca, Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde (FEPECS). E-mail: leandresson-reis@fepecs.edu.br;
²Tatiane Kely Nascimento Cajado — residente do Programa Multiprofissional em Atenção Cardíaca, FEPECS. E-mail: tatiane-cajado@fepecs.edu.br;
³Mateus Gomes de Barros — residente do Programa Multiprofissional em Atenção Cardíaca, FEPECS. E-mail: mateus.gb@fepecs.edu.br;
⁴Vinicius Freitas Bieger — residente do Programa Multiprofissional em Atenção Cardíaca, FEPECS. E-mail: vinicius@fepecs.edu.br;
⁵Brenda de Oliveira Carvalho do Vale — residente do Programa Multiprofissional em Atenção Cardíaca, FEPECS. E-mail: oliveirabrenda1998@gmail.com;
⁶Bárbara Queiroz Fernandes — residente do Programa Multiprofissional em Atenção Cardíaca, FEPECS. E-mail: barbaraqf09@gmail.com;
⁷Cleilce Regina Souza Albuquerque — coorientadora e preceptora; especialista em Nutrição nas Doenças Cardiovasculares. E-mail: cleilce-albuquerque@fepecs.edu.br;
⁸Ana Cristina dos Santos — orientadora; Doutora em Ciências da Saúde e Epidemiologia. E-mail: anacristina@fepecs.edu.br.