THE ROLE OF SERUM FIBRINOGEN IN THE PATHOGENESIS OF ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION: A LITERATURE REVIEW
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.11137989
Gabriela Maria Brito Ramos1; Amanda Flávia Brito Ramos2; Camilla Maria Pedrosa Vieira3; Carolline de Almeida Nievinski4; Daniela Dourado Bezerra5; João Conegundes Siqueira Neto6; Maria Laura Marques Silva7; Mariana Meira Vieira8; Yasmin Fausto de Oliveira9
Resumo
Introdução: As doenças cardiovasculares (DCV) estão entre as principais causas de morbimortalidade, representando 31% das mortes globais. O infarto do miocárdio ocorre quando os cardiomiócitos sofrem morte devido a uma isquemia prolongada, geralmente causada por trombose ou vasoespasmo em uma placa aterosclerótica. Este processo começa no subendocárdio e se estende para o subepicárdio. A restauração do fluxo sanguíneo para o músculo cardíaco afetado é crucial para limitar a extensão da lesão e preservar a função cardíaca. A reperfusão, seja por meio de intervenção coronariana percutânea (ICP) ou terapia farmacológica trombolítica, visa restabelecer o fluxo sanguíneo coronariano o mais rápido possível depois do início dos sintomas. Objetivo: Avaliar a relação entre o fibrinogênio sérico e o infarto agudo do miocárdio. Metodologia: de início, o presente estudo constitui uma revisão integrativa de literatura, tendo sido produzido segundo as diretrizes estabelecidas na declaração PRISMA 2020 (PAGE et al, 2020). Nesse contexto, o primeiro passo foi a definição da pergunta de pesquisa segundo o protocolo PICO, de modo que a determinação foi feita da seguinte forma: pacientes com ou sem doença coronariana estabelecida (p); sem intervenção definida (i); níveis de fibrinogênio (c); desfechos cardiovasculares e gerais (o). Quanto à pesquisa na base de dados, utilizou-se as palavras-chave fibrinogênio e infarto agudo do miocárdio, com a restrição de que os artigos tivessem sido publicados nos últimos 10 anos. Além disso, foram excluídos artigos incompletos e estudos que não tinham relação com a pergunta de pesquisa após avaliação por texto completo. Resultados: após ajuste para fatores de confusão, a razão fibrinogênio-albumina ainda estava independentemente relacionada à presença e gravidade de SCA (OR de IM 2,097, IC95% 1,430-3,076; OR de GS alto 2,335, IC95% 1,567-3,479; OR de doença de múltiplos vasos 2,088, IC95% 1,439-3,030; P < 0,05). Na análise multivariada, os riscos relativos (HRs; intervalo de confiança [CI] de 95%) por 1 aumento de desvio padrão para fibrinogênio em relação à incidência de doença coronariana foi de 1,30 (1,20, 1,42; p < 0,001), enquanto no caso da mortalidade por todas as causas foi de 1,22 (1,13, 1,31; p < 0,001). Para neopterina, os HRs (95% CI) foram de 1,31 (1,23, 1,40; p < 0,001) e 1,24 (1,15, 1,34; p < 0,001), respectivamente. Conclusão: conclui-se que os níveis de fibrinogênio sérico estão relacionados com a presença e a gravidade da síndrome coronariana aguda, associando-se a doença multiarterial. Apesar disso, o caráter observacional da literatura disponível não permite inferir causalidade na relação entre o fibrinogênio e a síndrome coronariana aguda, de modo que é possível afirmar apenas que há correlação entre esses dois eventos.
Palavras-chave: fibrinogênio; infarto agudo do miocárdio.
Abstract
Introduction: Cardiovascular diseases (CVD) are among the leading causes of morbidity and mortality, accounting for 31% of global deaths. Myocardial infarction occurs when cardiomyocytes undergo death due to prolonged ischemia, usually caused by thrombosis or vasospasm in an atherosclerotic plaque. This process begins in the subendocardium and extends to the subepicardium. Restoration of blood flow to the affected myocardial muscle is crucial to limit the extent of the injury and preserve cardiac function. Reperfusion, whether through percutaneous coronary intervention (PCI) or thrombolytic pharmacological therapy, aims to restore coronary blood flow as quickly as possible after symptom onset. Objective: To evaluate the relationship between fibrinogen and acute myocardial infarction. Methodology: Initially, this study constitutes an integrative literature review, produced according to the guidelines established in the PRISMA 2020 statement (PAGE et al, 2020). In this context, the first step was to define the research question according to the PICO protocol, so the determination was as follows: patients with or without established coronary disease (p); no defined intervention (i); fibrinogen levels (c); cardiovascular and general outcomes (o). Regarding database research, the keywords fibrinogen and acute myocardial infarction were used, with the restriction that articles had been published in the last 10 years. Additionally, incomplete articles and studies unrelated to the research question were excluded after full-text evaluation. Results: After adjustment for confounding factors, the fibrinogen-albumin ratio was still independently related to the presence and severity of ACS (MI OR 2.097, 95% CI 1.430-3.076; high GS OR 2.335, 95% CI 1.567-3.479; multiple vessel disease OR 2.088, 95% CI 1.439-3.030; P < 0.05). In multivariate analysis, the relative risks (HRs; 95% confidence interval [CI]) per 1 standard deviation increase for fibrinogen regarding coronary disease incidence were 1.30 (1.20, 1.42; p < 0.001), while for all-cause mortality, it was 1.22 (1.13, 1.31; p < 0.001). For neopterin, HRs (95% CI) were 1.31 (1.23, 1.40; p < 0.001) and 1.24 (1.15, 1.34; p < 0.001), respectively. Conclusion: It is concluded that serum fibrinogen levels are related to the presence and severity of acute coronary syndrome, being associated with multi-arterial disease. However, the observational nature of the available literature does not allow inference of causality in the relationship between fibrinogen and acute coronary syndrome, so it can only be stated that there is a correlation between these two events.
Keywords: fibrinogen; acute myocardial infarction.
1. Introdução
As doenças cardiovasculares (DCV) estão entre as principais causas de morbimortalidade, representando 31% das mortes globais. Estas doenças levam a complicações, incapacidade e produtividade reduzida. No Brasil, dentre as doenças cardiovasculares, o infarto agudo do miocárdio (IAM) é responsável pela primeira causa de morte no país (BETT et al., 2022).
O infarto do miocárdio ocorre quando os cardiomiócitos sofrem morte devido a uma isquemia prolongada, geralmente causada por trombose ou vasoespasmo em uma placa aterosclerótica. Este processo começa no subendocárdio e se estende para o subepicárdio. A maioria dos casos é desencadeada pela ruptura súbita e a formação de trombo sobre placas inflamadas, ricas em lipídios e com capa fibrosa delgada. Consequentemente, o Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) é uma condição grave, com alta mortalidade e custos significativos para tratamento e assistência médica (SILVA et al., 2020).
Nesse contexto, a ativação dos fatores de coagulação parece ser fundamental na patogênese do infarto do miocárdio, em especial o fibrinogênio. Isso ocorre devido à ação pró-trombótica desses fatores quando da ruptura da placa de ateroma, aumentando a chance de oclusão completa e piorando o prognóstico do evento coronariano agudo (UNDAS, 2008).
Os pacientes com infarto do miocárdio geralmente apresentam características epidemiológicas distintas, com prevalência no sexo masculino (63,6%) e na faixa etária entre 60 e 69 anos (30,2%). A idade avançada é um fator de risco não modificável significativo para o desenvolvimento do IAM, associada ao declínio da função cardiovascular devido ao envelhecimento, além de um maior período de exposição aos fatores de risco, dificuldades na adesão aos tratamentos preventivos e acesso aos serviços de saúde. Além disso, os idosos frequentemente apresentam comorbidades como diabetes mellitus e hipertensão arterial sistêmica, que desencadeiam estresse oxidativo, contribuindo para a complexidade e prognóstico desfavorável do quadro clínico (MUNIZ et al., 2023).
A partir de uma simples análise do eletrocardiograma (ECG), essas síndromes podem ser classificadas em Síndromes Coronarianas Agudas (SCA) com supradesnível de segmento ST (infarto com supra-ST) ou sem supradesnível de segmento ST (infarto sem supra-ST). O supradesnivelamento de ST ocorre em virtude de uma alteração de polaridade na região de isquemia, o que altera o fluxo natural das cargas elétricas logo após a despolarização ventricular. No caso dos infartos sem supradesnivelamento de ST, a oclusão coronariana costuma ser parcial, gerando padrões eletrocardiográficos específicos como os descritos na síndrome de Wellens (onda T bifásica em V2 ou V3) e na lesão de tronco de coronária esquerda (infradesnivelamento difuso e supradesnivelamento de avR). Além disso, alterações em outras fases da condução elétrica também podem indicar isquemia, como a inversão de onda T, ainda que o diagnóstico diferencial nesses casos seja mais extenso (NICOLAU et al., 2021).
A restauração do fluxo sanguíneo para o músculo cardíaco afetado é crucial para limitar a extensão da lesão e preservar a função cardíaca. A reperfusão, seja por meio de intervenção coronariana percutânea (ICP) ou terapia farmacológica trombolítica, visa restabelecer o fluxo sanguíneo coronariano o mais rápido possível depois do início dos sintomas. Consequentemente, irá reduzir o tamanho do infarto, preservar a função cardíaca e melhorar os resultados clínicos a longo prazo para os pacientes com IAM (FERRAZ et al., 2024).
Nesse sentido, o objetivo deste estudo é avaliar a relação entre o fibrinogênio sérico e o infarto agudo do miocárdio.
2. Metodologia
2.1 Protocolo e registro
De início, o presente estudo constitui uma revisão integrativa de literatura, tendo sido produzido segundo as diretrizes estabelecidas na declaração PRISMA 2020 (PAGE et al, 2020). Nesse contexto, o primeiro passo foi a definição da pergunta de pesquisa segundo o protocolo PICO, de modo que a determinação foi feita da seguinte forma: pacientes com ou sem doença coronariana estabelecida (p); sem intervenção definida (i); níveis de fibrinogênio (c); desfechos cardiovasculares e gerais (o).
2.2 Fonte de dados
Em seguida, procedeu-se à escolha da fonte de dados que seria utilizada para selecionar os artigos pertinentes a esta revisão. Nesse sentido, definiu-se a plataforma MEDLINE como fonte de dados e informação, de modo que a pesquisa foi realizada neste banco de dados no dia 22 de abril de 2024.
2.3 Pesquisa na base de dados
Quanto à pesquisa na base de dados, utilizou-se as palavras-chave fibrinogênio e infarto agudo do miocárdio, com a restrição de que os artigos tivessem sido publicados nos últimos 10 anos. Além disso, foram excluídos artigos incompletos e estudos que não tinham relação com a pergunta de pesquisa após avaliação por texto completo.
Desse modo, foram encontrados 133 artigos, a partir do seguinte mecanismo de pesquisa:
2.4 Critérios de seleção
Quanto ao processo de seleção, os artigos foram inicialmente avaliados por título e resumo, de modo que aqueles sem correlação com a pergunta de pesquisa foram excluídos. Posteriormente, os artigos que permaneciam selecionáveis foram avaliados por texto completo, de modo que cada estudo foi analisado por pelo menos dois autores. Nesse momento, foram excluídos artigos sobre os quais não era possível identificar o texto completo e estudos com graves conflitos de interesse, de modo que subsistiram à análise e foram selecionados cinco estudos.
2.5 Sumarização dos resultados
Quanto às medidas de sumarização, os seis estudos foram relatados com foco na metodologia, objetivo e resultados, de modo que uma tabela foi criada com informações relevantes acerca dos estudos incluídos nesta revisão.
3. Resultados e Discussão
Quadro 1: Resultados
| Título do Artigo | Ano de Publicação | Objetivo | Resultados |
| Association between fibrinogen-to-albumin ratio and the presence and severity of coronary artery disease in patients with acute coronary syndrome. | 2021 | Avaliar a relação entre a razão fibrinogênio-albumina e a severidade da doença coronariana em pacientes com síndrome coronariana aguda | Após ajuste para fatores de confusão, a razão fibrinogênio-albumina ainda estava independentemente relacionada à presença e gravidade de SCA (OR de IM 2,097, IC95% 1,430-3,076; OR de GS alto 2,335, IC95% 1,567-3,479; OR de doença de múltiplos vasos 2,088, IC95% 1,439-3,030; P < 0,05). |
| Mendelian randomization evaluation of causal effects of fibrinogen on incident coronary heart disease. | 2019 | Avaliar a possível relação causal entre os níveis de fibrinogênio e a incidência de doença coronariana | Na análise multivariada usando casos incidentes de doença coronariana, o efeito causal estimado (HR) de uma concentração de fibrinogênio acima de 1 g/L foi de 1,62 (CI = 1,12, 2,36) para incidência de doença coronariana. |
| Fibrinogen and Neopterin Is Associated with Future Myocardial Infarction and Total Mortality in Patients with Stable Coronary Artery Disease. | 2018 | Avaliar a relação do fibrinogênio e da neopterina com o risco de infarto do miocárdio e a mortalidade por todas as causas em pacientes com doença coronariana estável | Na análise multivariada, os riscos relativos (HRs; intervalo de confiança [CI] de 95%) por 1 aumento de desvio padrão para fibrinogênio em relação à incidência de doença coronariana foi de 1,30 (1,20, 1,42; p < 0,001), enquanto no caso da mortalidade por todas as causas foi de 1,22 (1,13, 1,31; p < 0,001). Para neopterina, os HRs (95% CI) foram de 1,31 (1,23, 1,40; p < 0,001) e 1,24 (1,15, 1,34; p < 0,001), respectivamente. |
| Serum fibrinogen and cardiovascular events in Chinese patients with type 2 diabetes and stable coronary artery disease: a prospective observational study. | 2017 | Avaliar a relação entre o fibrinogênio sérico e a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com doença coronariana estável | Em comparação com os pacientes sem eventos cardiovasculares, aqueles que desenvolveram tiveram níveis mais altos de fibrinogênio. A regressão univariada revelou uma relação significativa do fibrinogênio com eventos cardiovasculares (HR 1,25, IC95% 1,06 a 1,47, p=0,010) por aumento de um desvio padrão de fibrinogênio no início do estudo. Após ajuste para múltiplos fatores de risco cardiovascular estabelecidos, a associação persistiu (HR 1,30, IC95% 1,02 a 1,66, p=0,037). Além disso, após o ajuste para os fatores de risco cardiovascular, os HRs para concentração de fibrinogênio médio e alto no soro, usando o grupo ‘baixo’ como referência, foram de 1,23 (IC95% 0,69 a 2,20) e 2,20 (IC95% 1,11 a 3,36, p=0,049). |
| Effect of Serum Fibrinogen, Total Stent Length, and Type of Acute Coronary Syndrome on 6-Month Major Adverse Cardiovascular Events and Bleeding After Percutaneous Coronary Intervention. | 2016 | Avaliar a relação entre o fibrinogênio sérico e os eventos cardiovasculares maiores (MACE) após intervenção coronária percutânea. | O fibrinogênio (368,8 ± 144,1 vs 316,8 ± 114,3 mg/dl; p = 0,001), o comprimento total do stent (TSL; 44,5 ± 25,0 vs 32,2 ± 20,1 mm; p <0,001) e a apresentação de SCA (40,6% vs 23,9%; p = 0,005) estavam independentemente associados com as taxas de MACE de 6 meses (17,8% infarto do miocárdio, 9,8% rehospitalização por SCA, 3,6% revascularização urgente, 3,6% acidente vascular cerebral, 0,5% morte). |
Fonte: autores
Vários fatores estão envolvidos na patogênese do infarto, entre os quais o mais comumente lembrado costuma ser o LDL-c (DE LIMA et al., 2015). Acerca disso, sabe-se que a partícula de LDL pode transpassar as camadas do endotélio vascular por meio de um processo chamado de transcitose, além de facilitar a passagem de outras moléculas por essa mesma barreira. Esse processo depende não só da concentração sérica de LDL, mas também de outros fatores que alteram o perfil destas partículas, como a oxidação, que torna o LDL pequeno e denso, o que está relacionado à maior aterogenicidade. Nesse contexto, é indiscutível que o LDL-c constitui o fator de risco mais tradicionalmente relacionado ao infarto do miocárdio.
Além disso, sabe-se que a síndrome coronariana aguda advém, frequentemente, da ruptura de uma placa de ateroma, capaz de evoluir com trombose e oclusão parcial ou completa do lúmen de uma das artérias coronárias (MARCHESAN et al.,2022). Nesse contexto, o paciente apresenta-se com dor torácica em pressão retroesternal, que pode melhorar ou não ao repouso ou ao uso de nitrato sublingual. O diagnóstico diferencial desse evento pode ser estabelecido classicamente pelo eletrocardiograma, de modo que a observação de supradesnivelamento do segmento ST em duas ou mais derivações que compõem uma mesma “parede” é altamente sugestiva de infarto agudo do miocárdio. A lesão pode ser proximal ou distal, multiarterial ou de uma única artéria, o que também se manifesta com padrões eletrocardiográficos diferentes, de maneira que é possível fazer essa distinção a partir da análise não só, mas especialmente das derivações nas quais há ou não supradesnivelamento do segmento ST.
Acerca da fisiopatologia inicialmente discutida, o processo aterotrombótico está sempre presente na patogênese do infarto, de modo que a análise das placas de ateroma costuma mostrar não só a presença de LDL-c, mas também de plaquetas, fibrina, entre outras moléculas. Nesse sentido, postula-se que os fatores de coagulação exercem papel importante na patogênese da oclusão coronariana aguda, mas a magnitude desse efeito não é completamente compreendida, de modo que é importante avaliar a literatura revisada a esse respeito (DE ASSIS et al., 2021).
No contexto da hipercolesterolemia familiar, condição que sabidamente está relacionada ao aumento da incidência de síndrome coronariana aguda, observa-se que níveis mais elevados de LDL-c não predizem maior risco cardiovascular nesse subgrupo. Em contrapartida, os níveis séricos de fibrinogênio e fator VIII, importantes moléculas implicadas na coagulação, estão diretamente associados à maior mortalidade cardiovascular (RAVNSKOV et al, 2022). Postula-se, então, que o efeito de níveis cada vez mais elevados de LDL-c na mortalidade cardiovascular pode não ser linear e a ação sinérgica de níveis altos de LDL-c em um ambiente pró-trombótico pode ser determinante na predição de eventos cardiovasculares. Nesse sentido, observou-se efeito estatisticamente significativo do fibrinogênio no aumento da mortalidade cardiovascular e da mortalidade por todas as causas.
Na literatura revisada, observou-se que a razão fibrinogênio-albumina esteve diretamente relacionada com a incidência e uma maior gravidade da síndrome coronariana aguda, inclusive relacionando-se com doença multiarterial. Esse achado pode indicar que o desequilíbrio nos fatores de coagulação é importante na patogênese do IAM, na medida em que uma razão fibrinogênio-albumina alta sugere duas possibilidades, a saber: um aumento no fibrinogênio sérico, que tem efeito pró-trombótico; ou uma redução na albumina, que está relacionada à inflamação, hemostasia e inibição de plaquetas. Nesse contexto, é válido ressaltar que o fibrinogênio é considerado um preditor independente de eventos cardiovasculares, enquanto a relação com a albumina não é consensual. Apesar disso, o achado de que um desequilíbrio da razão fibrinogênio-albumina aumenta o risco cardiovascular suscita a discussão acerca do possível efeito independente da albumina sérica nesse efeito.
A natureza observacional dos estudos selecionados não permite estabelecer uma relação de causalidade entre o fibrinogênio e o infarto agudo do miocárdio, apesar das análises de randomização mendeliana terem indicado essa associação. Nesse contexto, a avaliação do efeito de intervenções capazes de reduzir os níveis de fibrinogênio sérico na redução dos eventos cardiovasculares em ensaios clínicos randomizados seria fundamental para melhor compreensão da questão imposta.
4. Conclusão
Em suma, conclui-se que os níveis de fibrinogênio sérico estão relacionados com a presença e a gravidade da síndrome coronariana aguda, associando-se à doença multiarterial. Foi observado também que aumentos no fibrinogênio estavam associados a maior mortalidade cardiovascular e por todas as causas. Ademais, identificou-se uma associação entre a razão fibrinogênio-albumina e não só a incidência, mas também a gravidade da síndrome coronariana aguda. A significância estatística e a magnitude de efeito foram relevantes para todos esses achados.
Apesar disso, o caráter observacional da literatura disponível não permite inferir causalidade na relação entre o nível sérico de fibrinogênio e o infarto agudo do miocárdio, de modo que é possível afirmar apenas que há correlação entre esses dois eventos. Nesse sentido, é fundamental que ensaios clínicos sejam conduzidos a esse respeito a fim de compreender melhor a natureza dessa relação, na medida em que somente assim será razoável definir uma relação de causalidade.
5. Referências
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DE ASSIS, Layandra Vittória et al. Influência de fatores emocionais no desenvolvimento de doenças cardiovasculares: uma revisão narrativa. Revista Eletrônica Acervo Saúde, v. 13, n. 2, p. e6457-e6457, 2021.
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MAHMUD, Ehtisham et al. Effect of serum fibrinogen, total stent length, and type of acute coronary syndrome on 6-month major adverse cardiovascular events and bleeding after percutaneous coronary intervention. The American journal of cardiology, v. 117, n. 10, p. 1575-1581, 2016.
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1Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO). gabriela@soll.eng.br
2Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO). amanda.fbramos2@gmail.com
3Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO). camillamariapedrosa@gmail.com
4Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO). cacanievinski@hotmail.com
5Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO). dannidourado4@gmail.com
6Graduando em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO). siqueiraacone@gmail.com
7Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO). mlaurams@hotmail.com
8Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO). marimvieira@icloud.com
9Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO). Yasmin_fausto@hotmail.com