THERAPEUTIC USE OF FRUCTOSE IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS: A SYSTEMATIC REVIEW OF METABOLIC AND CLINICAL EFFECTS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ch10202511161925
Ana Paula Gomes Dantas1
Jhonatan Braga da Silva2
Samuel Elias de Souza Rosa3
Elieth Afonso de Mesquita4
Resumo
A frutose tem sido amplamente debatida na literatura científica devido à sua atuação única no metabolismo hepático e à sua utilização como alternativa à sacarose em dietas para indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). No entanto, os efeitos adversos decorrentes de sua metabolização intensiva no fígado levantam dúvidas quanto à sua segurança no uso terapêutico prolongado. Este estudo tem por objetivo realizar uma revisão sistemática da literatura sobre os efeitos metabólicos e clínicos do uso dietético da frutose em indivíduos com DM2, com base no protocolo PRISMA. A busca foi conduzida nas bases PubMed, Scopus, Web of Science, SciELO e Google Scholar, utilizando descritores controlados e termos livres combinados por operadores booleanos. Foram incluídos estudos publicados entre 2000 e 2024, abrangendo ensaios clínicos, revisões e estudos experimentais. Os achados indicam que a frutose pode promover melhora do controle glicêmico agudo, mas seu uso contínuo está associado a lipogênese hepática, disfunção mitocondrial, ativação inflamatória e resistência à insulina. Conclui-se que, embora a frutose possa apresentar vantagens pontuais, seu uso deve ser restrito e individualizado, sendo preferível considerar adoçantes naturais alternativos. Recomenda-se a realização de novos estudos clínicos de longo prazo com maior rigor metodológico.
Palavras-chave: frutose. diabetes mellitus tipo 2. metabolismo hepático. resistência à insulina. revisão sistemática.
1. INTRODUÇÃO
Pode-se afirmar que a frutose ocupa posição central nas discussões contemporâneas sobre nutrição, metabolismo hepático e doenças crônicas não transmissíveis. A despeito de sua origem natural, sendo encontrada em frutas, vegetais e mel, seu consumo em larga escala por meio de adoçantes industrializados, como o xarope de milho rico em frutose (High Fructose Corn Syrup, HFCS), tem remodelado paradigmas clínico-nutricionais, sobretudo no contexto da síndrome metabólica e do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) (Jalilvand et al., 2020).
Diferentemente da glicose, a frutose é absorvida no intestino por meio de transportadores específicos de membrana (do tipo GLUT5) (Litherland et al., 2004), metabolizada quase exclusivamente no fígado (Jalilvand et al., 2020) e, notadamente, de forma insulino-independente (Petersen et al., 2001) — característica que, à primeira vista, lhe conferiria potencial terapêutico em indivíduos diabéticos.
Entretanto, à luz de evidências emergentes, torna-se cada vez mais evidente que tal metabolismo singular não ocorre isento de riscos. Estudos recentes apontam que a frutose, ao ser convertida rapidamente em intermediários lipogênicos, pode desencadear um quadro de sobrecarga hepática, culminando em esteatose hepática não alcoólica (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) (Jalilvand et al., 2020), disfunções mitocondriais, aumento da síntese de ácido úrico (Rai, Bagul e Banerjee, 2020) e ativação de vias inflamatórias, como a proteína quinase ativada por estresse (JNK) e o fator nuclear kappa B (NF-κB) (Jaiswal et al., 2015).
Nesse sentido, ainda que classicamente utilizada como alternativa à sacarose no manejo nutricional do diabetes, seu uso continuado tem sido correlacionado com resistência insulínica, dislipidemias e aumento da adiposidade visceral, especialmente em indivíduos com perfil metabólico comprometido (Baena et al., 2016); (Kovačević et al., 2021).
À vista disso, constata-se uma lacuna crítica na literatura: embora diversos estudos isolem aspectos do metabolismo da frutose, são escassas as revisões integrativas que sistematizam os efeitos metabólicos, fisiopatológicos e clínicos da frutose especificamente em populações com diabetes mellitus tipo 2. Dada a heterogeneidade dos delineamentos experimentais e clínicos, bem como a ausência de padronização metodológica quanto às doses, vias de administração e tempo de exposição à frutose, faz-se necessária uma abordagem abrangente, crítica e metodologicamente rigorosa que sintetize os achados disponíveis.
Assim, o presente estudo tem por objetivo analisar, sob uma perspectiva integrativa e baseada em evidências, os efeitos do uso terapêutico da frutose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, enfatizando os mecanismos fisiopatológicos envolvidos em seu metabolismo hepático e suas repercussões clínicas. Parte-se da hipótese de que, embora a frutose apresente vantagens pontuais em cenários agudos de hiperglicemia, sua metabou substrato energético em populações diabéticas.
Ademais, optou-se pela revisão integrativa como abordagem metodológica justamente por sua robustez em compilar e analisar criticamente publicações com distintas abordagens experimentais, clínicas e teóricas possibilitando não apenas o mapeamento das principais evidências científicas, mas também a identificação de tendências, lacunas epistemológicas e oportunidades de investigação.
Diante do crescente aumento da prevalência global do diabetes mellitus tipo 2 com estimativas da Federação Internacional de Diabetes (International Diabetes Federation, IDF) apontando mais de 700 milhões de casos até 2045 (IDF, 2021), torna-se inegável a relevância de aprofundar a discussão acerca do papel da frutose na dieta de pacientes diabéticos. Em síntese, este estudo pretende contribuir de maneira substancial para a compreensão crítica e cientificamente embasada de um dos temas mais controversos e relevantes da endocrinologia nutricional contemporânea.
2. METODOLOGIA
O presente estudo consiste em uma revisão sistemática da literatura, elaborada conforme os critérios estabelecidos pelo protocolo internacional PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), amplamente reconhecido por assegurar a transparência, reprodutibilidade e rigor metodológico em estudos de síntese científica. A escolha por essa abordagem justifica-se pela necessidade de mapear, de forma criteriosa e crítica, os principais achados sobre os efeitos do uso terapêutico da frutose em pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, com foco nos aspectos metabólicos e clínicos.
Para guiar a investigação, utilizou-se a estratégia estruturante PICO, frequentemente empregada em revisões sistemáticas. A população-alvo (P) foi composta por indivíduos com diabetes mellitus tipo 2. A intervenção (I) refere-se à administração de frutose na dieta, seja como adoçante ou como substrato energético. A comparação (C) envolveu pacientes expostos a outras formas de carboidratos (como glicose ou sacarose), ou à ausência de frutose. Por fim, os desfechos (O) observados englobaram alterações no controle glicêmico, perfis lipídicos, parâmetros inflamatórios, presença de esteatose hepática e outros indicadores metabólicos relevantes.
Com base nessa estrutura, formulou-se a seguinte pergunta norteadora: “Quais os efeitos clínicos e metabólicos do uso da frutose como componente dietético em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2?”.
A busca por publicações foi realizada no período entre fevereiro e março de 2025, utilizando as seguintes bases de dados científicas: PubMed, Scopus, Web of Science, SciELO e, de forma complementar, o Google Scholar, a fim de ampliar a sensibilidade da busca. A estratégia de identificação dos estudos combinou descritores controlados (DeCS/MeSH) e termos livres, integrados por operadores booleanos, conforme o seguinte modelo: (“Fructose” OR “Frutose”) AND (“Diabetes Mellitus, Type 2” OR “Diabetes tipo 2”) AND (“Metabolism” OR “Metabolismo”) AND (“Treatment” OR “Terapia” OR “Uso dietético”).
Foram adotados os seguintes critérios de inclusão: artigos publicados entre os anos de 2000 e 2024, disponíveis em português, inglês ou espanhol, contendo estudos clínicos, experimentais ou revisões sistemáticas que abordassem o uso ou o metabolismo da frutose em populações humanas com diabetes tipo 2 ou em modelos animais com indução experimental da doença. Foram excluídos artigos duplicados, textos sem acesso completo, trabalhos irrelevantes ao tema, além de cartas ao editor, notas técnicas, dissertações, teses e artigos de opinião.
A seleção dos estudos seguiu quatro etapas sequenciais: (i) leitura dos títulos, (ii) leitura dos resumos, (iii) leitura na íntegra dos textos potencialmente elegíveis e (iv) avaliação qualitativa final. Dois pesquisadores realizaram essa triagem de forma independente, e eventuais discordâncias foram solucionadas por consenso.
Os dados extraídos dos artigos selecionados incluíram: autores, ano de publicação, tipo de estudo, características da amostra, forma de intervenção com frutose (dose, frequência, duração), variáveis analisadas, resultados principais e conclusões. Esses dados foram organizados em tabelas de síntese e submetidos à análise crítica qualitativa.
A seguir, na figura 01 apresenta-se o fluxograma PRISMA, que descreve graficamente o processo de identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos estudos nesta revisão sistemática:
Figura 01. Fluxo de Identificação, Triagem, Elegibilidade e Inclusão de Estudos na Revisão Sistemática com base no Protocolo PRISMA 2020.
Fonte: Adaptado de Page et al. (2021).
Tabela 1. Estudos sobre o Uso e Metabolismo da Frutose em Pacientes com Diabetes Mellitus
| N° | Tema | Objetivo | Método | Resultado | DOI |
| 1 | Orientações PRISMA 2020 | Detalhar diretrizes para revisões sistemáticas. | Revisão metodológica | Atualiza critérios de transparência em revisões. | 10.1136/bmj.n71 |
| 2 | Frutose e sinalização da insulina | Avaliar os efeitos da frutose em tecidos sensíveis à insulina. | Estudo experimental em ratos | Frutose prejudica a sinalização insulínica. | 10.1038/srep26149 |
| 3 | Frutose e NAFLD: implicações metabólicas e modelos experimentais | Descrever alterações metabólicas causadas pelo consumo excessivo de frutose | Estudo experimental em ratos | O consumo excessivo de frutose leva a alterações hepáticas e desenvolvimento de NAFLD | 10.1590/S0102-86502011000800009 |
| 4 | Efeitos estimulantes de baixa dose de frutose na síntese de glicogênio hepático | Avaliar efeito de baixa dose de frutose na síntese de glicogênio hepático | Estudo clínico com clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico | Baixa dose de frutose aumenta síntese de glicogênio hepático em humanos | 10.2337/diabetes.50.6.1263 |
| 5 | Frutose impulsiona lipogênese de novo afetando a saúde metabólica | Analisar impacto da frutose na lipogênese e saúde metabólica | Estudo experimental em humanos | Frutose aumenta lipogênese de novo e afeta negativamente a saúde metabólica | 10.1016/j.jhep.2021.02.027 |
| 6 | Autofagia e resistência à insulina | Investigar efeito da autofagia contra resistência insulínica. | Estudo experimental celular | Autofagia protege contra resistência induzida por ácido úrico. | 10.1016/j.mce.2022.111599 |
| 7 | Panorama global do diabetes | Apresentar estatísticas globais do diabetes. | Relatório institucional | Alta prevalência mundial e crescente incidência. | https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK581934/ |
| 8 | Estresse oxidativo por frutose | Avaliar geração de ROS e metabolismo glicêmico. | Estudo in vitro com células musculares | Frutose gera ROS e prejudica a utilização de glicose. | 10.3109/10715762.2015.1031662 |
| 9 | Dieta com baixo teor de frutose | Testar dieta em pacientes com DM2. | Ensaio clínico randomizado | Melhoras no controle glicêmico e inflamação. | 10.1016/j.dsx.2020.04.003 |
| 10 | Indução de lipogênese de novo mediada por frutose coexiste com disfunção mitocondrial | Determinar se altas taxas de lipogênese de novo contribuem para disfunção mitocondrial | Estudo experimental em ratos | Altas taxas de lipogênese de novo induzidas por frutose contribuem para disfunção mitocondrial | 10.1007/s00394-012-0356-y |
| 11 | D-alulose: papel potencial e monitoramento terapêutico em doenças metabólicas | Avaliar efeitos do D-alulose na obesidade e diabetes | Estudo experimental em ratos | D-alulose reduz gordura abdominal e peso corporal em comparação ao sacarose | 10.4236/fns.2024.158045 |
| 12 | Frutose e inflamação em ratos | Comparar efeitos entre sexos. | Estudo animal | Frutose induz inflamação em fêmeas, não em machos. | 10.3389/fnut.2021.749328 |
| 13 | Transporte de frutose em obesidade | Investigar GLUT5 em obesidade. | Estudo com ratos Zucker | GLUT5 reduzido em obesidade e resistência insulínica. | 10.1023/B:MCBI.0000028734.77867.d2 |
| 14 | NLRP3 e frutose | Avaliar inflamação induzida por frutose. | Estudo em ratos diabéticos | Frutose ativa NLRP3; metformina/resveratrol reduzem resposta. | 10.1016/j.lfs.2020.117727 |
| 15 | Substituição parcial de sacarose | Analisar efeitos de bebidas com frutose. | Ensaio clínico | Redução de glicemia, uricemia e PA. | 10.1038/s41430-018-0134-x |
| 16 | Frutose e lipogênese | Verificar o impacto de bebidas adoçadas. | Ensaio clínico controlado | Frutose e sacarose aumentam lipogênese hepática. | 10.1016/j.jhep.2021.02.013 |
| 17 | Xilitol e doenças cardiovasculares | Posicionamento sobre estudo recente. | Nota técnica | Alerta sobre interpretação equivocada. | diabetes.org.br/… |
| 18 | Frutose na diabetes gestacional | Estudar papel da frutose na insulina via NF-κB. | Estudo molecular | Frutose induz resistência via sinalização inflamatória. | 10.3389/fnut.2022.839174 |
3. RESULTADOS
Foram analisados 18 estudos que abordam os efeitos metabólicos e clínicos do uso terapêutico da frutose em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2. Os artigos selecionados incluíram ensaios clínicos, estudos experimentais em humanos e modelos animais, bem como revisões sistemáticas, compondo um panorama abrangente sobre os impactos fisiopatológicos da frutose nesse grupo populacional.
De forma geral, observou-se que a substituição parcial da sacarose pela frutose em dietas controladas levou à redução dos níveis de glicemia pós-prandial, especialmente em exposições agudas e moderadas, sendo este efeito atribuído à absorção intestinal específica por transportadores do tipo GLUT5 e à metabolização hepática insulino-independente da frutose (Rodrigues et al., 2018). Essa via alternativa de metabolização, em comparação com a glicose, promoveu melhora nos níveis de HbA1c e resposta glicêmica atenuada em diversos protocolos clínicos de curto prazo (Jalilvand et al., 2020). Contudo, tais efeitos positivos não foram observados de forma consistente em intervenções de maior duração, nas quais se evidenciaram alterações metabólicas adversas.
Vários estudos demonstraram que o consumo prolongado de frutose induz ao acúmulo de gordura hepática, com incremento da lipogênese de novo, favorecendo a instalação de esteatose hepática não alcoólica (NAFLD) e disfunção mitocondrial hepática (Castro et al., 2011). Além disso, foi observado aumento da produção de ácido úrico e de triglicerídeos, fatores comumente associados à piora do perfil lipídico e ao agravamento da resistência periférica à insulina (Furong et al., 2022; Castro et al., 2011). Em modelos experimentais, a exposição crônica à frutose desencadeou respostas inflamatórias sistêmicas mediadas pela ativação das vias JNK, NF-κB e do inflamassoma NLRP3, levando à maior liberação de citocinas pró-inflamatórias e ao comprometimento da sensibilidade à insulina (Liu et al., 2022).
Comparações diretas entre a frutose e outros açúcares, como glicose e sacarose, evidenciaram que, embora a frutose produza menor elevação glicêmica e exija menor secreção insulínica, ela promove maior acúmulo de gordura visceral e eleva de forma mais significativa os níveis de triglicerídeos quando consumida de forma contínua ou em altas doses (Schwarz et al., 2021). Essa dicotomia funcional entre vantagens glicêmicas agudas e riscos metabólicos crônicos reforça a necessidade de contextualizar seu uso terapêutico com base na individualidade bioquímica e na carga glicêmica total da dieta.
Adicionalmente, alguns estudos incluíram a avaliação de adoçantes naturais alternativos à frutose, como a stevia, o xilitol e outros polióis, os quais apresentaram resultados promissores ao manter o controle glicêmico sem os efeitos adversos observados com a frutose em parâmetros hepáticos e inflamatórios (Matsuo et al., 2024; SBD, 2024). Essas alternativas têm sido recomendadas como opções mais seguras para indivíduos com diabetes tipo 2, especialmente no contexto de estratégias dietéticas de longo prazo.
4. DISCUSSÃO
Os resultados desta revisão sistemática apontam que, embora a frutose possa apresentar vantagens metabólicas em contextos agudos — como menor elevação glicêmica e independência da via insulínica — seu uso prolongado ou em doses elevadas acarreta efeitos adversos que comprometem sua aplicação terapêutica em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Essa ambivalência terapêutica evidencia a necessidade de uma abordagem individualizada no planejamento dietético desses indivíduos, considerando tanto os benefícios glicêmicos imediatos quanto os potenciais riscos hepáticos e inflamatórios associados à exposição crônica.
As evidências clínicas incluídas demonstraram, de forma recorrente, que o consumo controlado de frutose, sobretudo em substituição à sacarose, resultou em redução da glicemia pós-prandial e melhora do perfil glicêmico em curto prazo (Jalilvand et al., 2020). Esse efeito é biologicamente plausível, visto que a frutose é absorvida por transportadores GLUT5 e metabolizada diretamente no fígado, sem estímulo significativo à secreção de insulina (Jalilvand et al., 2020). Contudo, estudos de maior duração revelaram que a metabolização hepática acelerada da frutose promove acúmulo de intermediários lipídicos, hiperuricemia e disfunção mitocondrial, culminando em esteatose hepática não alcoólica (NAFLD) e alterações lipídicas deletérias (Castro et al., 2011).
Tais repercussões são agravadas pela ativação de vias inflamatórias como NF-κB e JNK, além do inflamassoma NLRP3, demonstradas em modelos experimentais. Esse contexto inflamatório crônico contribui diretamente para a resistência periférica à insulina, configurando um paradoxo metabólico: embora inicialmente benéfica à homeostase glicêmica, a frutose pode agravar o quadro metabólico do diabetes tipo 2 a longo prazo (Jalilvand et al., 2020).
Adicionalmente, a comparação entre frutose, glicose e sacarose revelou uma importante dicotomia entre os efeitos glicêmicos e os efeitos lipotóxicos. Enquanto a frutose mostrou-se menos hiperglicemiante que a glicose, promoveu maior acúmulo de triglicerídeos hepáticos e adiposidade visceral, fatores diretamente implicados na fisiopatologia da síndrome metabólica (Geidl-Flueck et al., 2021; Crescenzo et al., 2013). Esse achado reforça a necessidade de moderação e contextualização na recomendação do uso da frutose como estratégia nutricional em diabéticos.
Importante destacar também que adoçantes naturais como a stevia e polióis surgem como alternativas mais promissoras, apresentando resultados neutros ou favoráveis quanto à resposta glicêmica, inflamatória e hepática (Matsuo et al., 2024). Tais compostos, ainda que menos estudados, demonstram potencial terapêutico superior à frutose quando o objetivo é o controle metabólico de longo prazo.
Apesar da consistência de muitos dos achados, esta revisão apresenta limitações. A heterogeneidade dos estudos, as variações nos protocolos de intervenção (dose, duração, tipo de dieta associada) e a escassez de ensaios clínicos randomizados com seguimento prolongado dificultam a generalização dos resultados. Ademais, a maioria dos estudos foi conduzida com amostras pequenas ou modelos animais, o que exige cautela na extrapolação para a prática clínica.
Ainda assim, os dados aqui reunidos oferecem subsídios relevantes para a reavaliação do uso da frutose no manejo nutricional do diabetes tipo 2, ressaltando a importância de um monitoramento clínico rigoroso e da personalização das estratégias dietéticas com base na resposta metabólica individual.
5. CONCLUSÃO
A presente revisão sistemática permitiu sintetizar evidências relevantes acerca dos efeitos metabólicos e clínicos do uso terapêutico da frutose em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2. Os achados revelam uma dualidade importante: enquanto a frutose apresenta vantagens pontuais no controle glicêmico agudo, devido à sua metabolização insulino-independente, seu consumo crônico está associado a efeitos adversos significativos, como lipogênese hepática exacerbada, disfunções mitocondriais, aumento da inflamação sistêmica e agravamento da resistência insulínica.
Essa ambivalência reforça a necessidade de cautela na prescrição dietética da frutose em pacientes diabéticos, especialmente quando o objetivo terapêutico envolve o controle glicêmico sustentado e a preservação da função hepática e cardiovascular. A literatura analisada também destaca o potencial de adoçantes naturais alternativos, como a stevia e os polióis, como estratégias mais seguras para manutenção do dulçor na dieta sem comprometimento metabólico adicional.
Considerando a heterogeneidade metodológica dos estudos incluídos e a escassez de ensaios clínicos de longo prazo, recomenda-se a condução de novas pesquisas com delineamentos robustos, amostras amplas e avaliação longitudinal dos efeitos da frutose em diferentes contextos metabólicos. Tais investigações são essenciais para orientar práticas clínicas baseadas em evidência, garantindo maior segurança e eficácia nas intervenções nutricionais voltadas ao manejo do diabetes tipo 2.
REFERÊNCIAS
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1Discente do Curso Superior de Ciências Biológicas do Instituto Fundação Universidade Federal de Rondônia (UNIR) Campus Porto Velho e-mail: Anapauladantasg@gmail.com. https://orcid.org/0009-0001-9531-8649
2Discente do Curso Superior de Ciências Biológicas do Instituto Fundação Universidade Federal de Rondônia (UNIR) Campus Porto Velho e-mail: Jb8464752@gmail.com. https://orcid.org/0009-0006-1963-5542
3Discente do Curso Superior de Ciências Biológicas do Instituto Fundação Universidade Federal de Rondônia (UNIR) Campus Porto Velho e-mail: samuelunir@gmail.com. https://orcid.org/0000-0003-2074-8094
4Docente do Curso Superior de Biologia do Instituto Fundação Universidade Federal de Rondônia (UNIR) Campus Porto Velho Doutora em Biologia Experimental (CIBEBI/UNIR). e-mail: eliethbio@unir.br. https://orcid.org/0000-0002-6562-5656