REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202510191836
Julia Ribeiro Picolotto1
Leticia Bezerra Cardoso2
Ruan Enrique Gracel Vieira3
Alexandre Batista Falqueti4
RESUMO
INTRODUÇÃO: O transplante renal é a principal alternativa terapêutica para pacientes com insuficiência renal crônica em estágio terminal, promovendo restauração da função renal e melhora da qualidade de vida. Entretanto, o êxito a longo prazo depende do uso de imunossupressores, indispensáveis para prevenir rejeição do enxerto, mas associados a estreita janela terapêutica, alta variabilidade e relevantes efeitos adversos, como nefrotoxicidade, dislipidemia, diabetes pós-transplante, complicações cardiovasculares, infecções e neoplasias. OBJETIVO: Sintetizar evidências sobre eficácia, efeitos colaterais, segurança, impacto nos fatores de risco cardiovasculares e influência da farmacogenética nos regimes imunossupressores pós-transplante. METODOLOGIA: Essa revisão bibliográfica integrativa foi sistematicamente conduzida em bases de dados eletrônicas como PubMed, SciELO e BVS, abrangendo uma seleção criteriosa de artigos publicados na última década (2014-2024), com foco nos inibidores de calcineurina (tacrolimus e ciclosporina), antiproliferativos (micofenolato e azatioprina) e inibidores da mTor (sirolimus e everolimus). CONCLUSÃO: Os achados destacam a importância da personalização da terapia, considerando risco imunológico e clínico. A incorporação de biomarcadores e testes farmacogenéticos mostra-se promissora para otimizar doses, reduzir toxicidades, minimizar rejeição aguda e melhorar a sobrevida do enxerto e do paciente, contribuindo para avanços na prática clínica.
Palavras chaves: imunossupressão; transplante renal; farmacogenética; Tacrolimus; rejeição.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Kidney transplantation is the main therapeutic alternative for patients with end-stage chronic renal failure, promoting restoration of renal function and improving quality of life. However, long-term success depends on the use of immunosuppressants, which are essential to prevent graft rejection but are associated with a narrow therapeutic window, high variability, and significant adverse effects, such as nephrotoxicity, dyslipidemia, post-transplant diabetes, cardiovascular complications, infections, and neoplasms. OBJECTIVE: To synthesize evidence on the efficacy, side effects, safety, impact on cardiovascular risk factors, and influence of pharmacogenetics on post-transplant immunosuppressive regimens. METHODOLOGY: This integrative literature review was systematically conducted in electronic databases such as PubMed, SciELO, and BVS, covering a careful selection of articles published in the last decade (2014-2024), focusing on calcineurin inhibitors (tacrolimus and cyclosporine), antiproliferatives (mycophenolate and azathioprine), and mTor inhibitors (sirolimus and everolimus). CONCLUSION: The findings highlight the importance of personalizing therapy, considering immunological and clinical risk. The incorporation of biomarkers and pharmacogenetic testing shows promise for optimizing doses, reducing toxicities, minimizing acute rejection, and improving graft and patient survival, contributing to advances in clinical practice.
Keywords: immunosuppression; kidney transplantation; pharmacogenetics; Tacrolimus; rejection.
1. INTRODUÇÃO
O transplante renal é, inquestionavelmente, a terapia de escolha para pacientes com doença renal crônica em estágio terminal, oferecendo uma restauração significativa da função renal e uma melhoria substancial na qualidade de vida dos indivíduos receptores (ARRUDA; RENOVATO, 2012). A capacidade de reinserir esses pacientes na sociedade, livres das restrições e complicações inerentes à diálise crônica, evidencia a relevância socioeconômica e sanitária desse procedimento. Dados epidemiológicos reforçam essa importância: o Brasil, por exemplo, destaca-se mundialmente, ocupando a segunda posição em número absoluto de transplantes renais realizados e com o maior programa público de transplantes do mundo (SANDERS-PINHEIRO et al., 2018). Em 2021, o país realizou mais de 23,5 mil transplantes totais, sendo aproximadamente 4,8 mil de rim. Entre 2001 e 2017, observou-se um crescimento de cerca de 150% no número absoluto de transplantes renais no Brasil, passando de 3.520 para 8.669 procedimentos, com cerca de 96% financiados pelo Sistema Único de Saúde (SUS) (SOARES, 2020).
Contudo, o sucesso a longo prazo do transplante não reside apenas na cirurgia em si, mas fundamentalmente na prevenção da rejeição do órgão transplantado. O sistema imunológico do receptor, ao identificar o enxerto como um corpo estranho, desencadeia uma resposta imune que, se não controlada, pode levar à perda do enxerto (HART et al., 2021). Essa complexa interação imunológica envolve tanto a imunidade inata quanto a adaptativa, com destaque para a ativação de linfócitos T e a produção de anticorpos que reconhecem antígenos do doador, culminando em diferentes tipos de rejeição: hiperaguda, aguda e crônica (JEONG, 2020; MANFRO, 2011; MUJTAHEDI et al., 2021; VILLANI; SARKIZOVA; HACOHEN, 2018).
Para contornar essa resposta imunológica, a imunossupressão pós-transplante é indispensável. Essa abordagem terapêutica envolve a administração contínua de medicamentos que diminuem a atividade do sistema imunológico, buscando um equilíbrio delicado entre a prevenção da rejeição e a minimização dos efeitos adversos (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2021). Os imunossupressores, no entanto, são fármacos de estreita janela terapêutica, caracterizados por uma considerável variabilidade farmacocinética interindividual e associados a uma gama de efeitos colaterais. Dentre esses, destacam-se a nefrotoxicidade, dislipidemia, diabetes mellitus pós-transplante (PTDM), hipertensão, complicações cardiovasculares, além de um aumento na suscetibilidade a infecções oportunistas e ao desenvolvimento de neoplasias (PACCAGNELLA et al., 2025; SZUMILAS et al., 2023). A escolha do regime imunossupressor, suas doses e o monitoramento tornam-se, portanto, fatores críticos para garantir a sobrevida do enxerto e a qualidade de vida do paciente (BESTARD; CRAVEDI, 2017).
Neste cenário de complexidade, surge a problemática central de como otimizar a terapia imunossupressora para maximizar a eficácia na prevenção da rejeição e, simultaneamente, minimizar os efeitos adversos, que podem comprometer a saúde e o bem-estar do paciente a longo prazo. A individualização do tratamento é apontada como um caminho promissor, considerando-se não apenas as características clínicas do receptor e do doador, mas também fatores genéticos que influenciam o metabolismo e a resposta aos fármacos (URZÌ BRANCATI et al., 2022).
Diante do exposto, o presente artigo tem como objetivo central reunir e organizar o conhecimento científico disponível acerca dos regimes imunossupressores empregados em pacientes submetidos ao transplante renal. Para isso, busca-se dar ênfase aos principais imunossupressores utilizados, aos diferentes tipos de rejeição que podem ocorrer e aos múltiplos fatores que exercem influência sobre a resposta ao tratamento. Nesse contexto, pretende-se sistematizar as evidências relacionadas à eficácia dessas terapias, aos efeitos colaterais associados, à segurança do uso em longo prazo, ao impacto nos fatores de risco cardiovasculares, bem como à relevância da farmacogenética na determinação e no ajuste dos regimes imunossupressores após o transplante renal. Para tanto, buscou-se identificar as condutas terapêuticas predominantes, as principais complicações associadas ao uso de imunossupressores, e a contribuição da farmacogenética para a individualização da terapia. Embora existam diversas revisões sobre o tema, a integração de aspectos de eficácia, segurança cardiovascular e farmacogenética em uma única abordagem sistemática ainda apresenta lacunas na literatura, especialmente considerando a complexidade e as peculiaridades da população de transplantados brasileiros, que se beneficiam de um sistema público de saúde de grande escala (SANDERS-PINHEIRO et al., 2018). A justificativa para esta revisão reside, portanto, na necessidade de consolidar informações que possam subsidiar a tomada de decisão clínica, aprimorar os resultados do transplante e, consequentemente, melhorar a qualidade de vida dos pacientes, oferecendo uma perspectiva mais completa sobre esses desafios.
2. MATERIAL E MÉTODOS
O presente estudo foi delineado como uma revisão bibliográfica integrativa, uma abordagem que visa sintetizar o conhecimento científico existente sobre o tema, oferecendo uma compreensão abrangente das evidências, permitindo a combinação de dados provenientes de diversas metodologias de pesquisa e proporcionando uma perspectiva completa sobre a eficácia e segurança dos regimes imunossupressores em pacientes pós-transplante renal.
A formulação da questão norteadora guiou todo o processo de busca e análise: “Qual a eficácia e segurança dos imunossupressores, incluindo sua farmacogenética e impacto em comorbidades, para o sucesso e qualidade de vida de pacientes pós-transplante renal?”. Para a seleção dos estudos, foram estabelecidos critérios rigorosos de inclusão e exclusão. Incluíram-se artigos primários (ensaios clínicos randomizados, estudos de coorte, estudos observacionais) e secundários (revisões sistemáticas, meta-análises), publicados majoritariamente nos últimos dez anos (2014-2024), disponíveis em acesso completo e nos idiomas português, inglês e espanhol. Foi dada especial atenção à relevância para o transplante renal, seus desfechos (rejeição, sobrevida do enxerto e do paciente), comorbidades (especialmente cardiovasculares) e aspectos farmacogenéticos. Artigos com data de publicação anterior a 2014 foram incluídos apenas se representassem estudos clássicos, seminais ou de grande relevância e qualidade para o tema central, cujos achados ainda são plenamente válidos e fundamentais para a contextualização do problema. Excluíram-se materiais não científicos e aqueles sem aplicabilidade direta ao contexto do transplante renal.
A busca sistemática foi conduzida em bases de dados eletrônicas de proeminência internacional na área da saúde: PubMed, SciELO e BVS. Termos controlados (MeSH/DeCS) e termos livres, combinados estrategicamente com operadores booleanos (AND, OR), foram adaptados para cada plataforma, garantindo a abrangência da pesquisa. As palavras-chave principais incluíram “transplante renal”, “imunossupressão”, “farmacogenética”, “qualidade de vida”, “efeitos adversos”, “rejeição” e “doenças cardiovasculares”, com seus respectivos equivalentes em inglês.
O processo de seleção dos artigos ocorreu em etapas criteriosas para assegurar a confiabilidade dos resultados. Inicialmente, a busca resultou em 150 artigos que foram submetidos à triagem por título e resumo, resultando na exclusão de 89 estudos por não atenderem aos critérios de relevância ou tipo de publicação. Os 61 artigos restantes foram avaliados na íntegra. Desse total, 30 foram excluídos por não abordarem diretamente a questão de pesquisa, apresentarem qualidade metodológica insuficiente ou não estarem disponíveis em texto completo. Ao final do processo de seleção, 31 estudos foram incluídos na revisão integrativa para análise detalhada, conforme ilustra um fluxograma de seleção.
A extração de dados foi realizada por meio de uma planilha padronizada, coletando informações essenciais como tipo de estudo, objetivos, metodologia e achados. A análise dos dados foi qualitativa, fundamentada em uma síntese narrativa e agrupamento temático. Esta abordagem sistemática garante a robustez e a transparência da revisão, fundamentando as conclusões apresentadas.
3. RESULTADOS
Os achados principais são categorizados e apresentados a seguir, refletindo a complexidade inerente ao manejo pós-transplante e alinhando-se aos objetivos propostos pela pesquisa.
O transplante renal, como tratamento de escolha para a doença renal terminal, demonstra um crescimento significativo em números globais e no Brasil (SOARES, 2020), reforçando sua eficácia na restauração da função renal e melhoria da qualidade de vida (ARRUDA; RENOVATO, 2012). Contudo, a sustentabilidade desse sucesso está intrinsecamente ligada à supressão da resposta imunológica do receptor, que, ao reconhecer o enxerto como corpo estranho, pode desencadear rejeição hiperaguda, aguda ou crônica (HART et al., 2021; JEONG, 2020; MANFRO, 2011).
A terapia imunossupressora é a pedra angular desse manejo, buscando um equilíbrio delicado entre a prevenção da rejeição e a minimização de efeitos adversos (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2021). Regimes de manutenção tipicamente envolvem inibidores de calcineurina (ICN), como tacrolimus (TAC) e ciclosporina A (CsA), em combinação com antiproliferativos (micofenolato ou azatioprina) ou inibidores de mTOR (sirolimus e everolimus), frequentemente acompanhados de corticosteroides (ECKARDT; KASISKE; ZEIER, 2009; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2021).
A análise dos estudos revela que, embora os ICNs sejam altamente eficazes na prevenção da rejeição, eles estão associados a perfis de segurança distintos e a efeitos adversos significativos que impactam a sobrevida e a qualidade de vida do paciente (PACCAGNELLA et al., 2025). A vasta maioria dos estudos incluídos na revisão apontaram para a eficácia dos ICNs na prevenção da rejeição aguda, sendo o TAC considerada superior à CsA na redução de rejeição/perda do enxerto e infecções graves (KAMEL et al., 2016; LIU et al., 2016). No entanto, o TAC acarreta um risco significativamente maior de diabetes pós-transplante (DMPT), um achado presente em aproximadamente 70% das comparações diretas entre os ICNs (BELLINI et al., 2024; SZUMILAS et al., 2023). A nefrotoxicidade crônica é uma preocupação comum a ambos os ICNs, manifestada por lesões histológicas irreversíveis, conforme detalhado em quase todos os estudos que abordaram a toxicidade a longo prazo (NANKIVELL et al., 2016; ROWSHANI et al., 2016).
Comorbidades cardiovasculares representam a principal causa de mortalidade em pacientes transplantados renais (SZUMILAS et al., 2023), sendo consistentemente abordadas em cerca de 90% dos artigos que discutiram desfechos a longo prazo. A literatura destaca que a imunossupressão desempenha um papel significativo na exacerbação de fatores de risco cardiovasculares (CV) preexistentes e na indução de novas complicações metabólicas em pacientes transplantados (GELPI et al., 2025; IANNUZZO et al., 2022). O uso a longo prazo de imunossupressores como os inibidores de calcineurina (ICNs), ciclosporina A (CsA) e tacrolimus (TAC), está associado à hipertensão pós-transplante, afetando aproximadamente 80% dos receptores, com a CsA geralmente tendo um impacto mais pronunciado na pressão arterial (GELPI et al., 2025; IANNUZZO et al., 2022). A dislipidemia, com prevalência de até 80%, também é uma consequência comum, sendo a CsA mais severa que o TAC nas alterações lipídicas (GELPI et al., 2025; IANNUZZO et al., 2022). Além disso, o diabetes mellitus pós-transplante (DMPT) é uma complicação relevante, com maior incidência associada ao TAC em comparação com a CsA, devido à resistência à insulina e danos nas células beta pancreáticas (RODRIGUEZ-RODRIGUEZ; PORRINI; TORRES, 2021). Os inibidores de mTOR, por sua vez, apresentam o maior potencial para induzir dislipidemia, elevando significativamente o colesterol e os triglicerídeos (GELPI et al., 2025; IANNUZZO et al., 2022).
A individualização da terapia imunossupressora é pilar para otimizar desfechos e reduzir toxicidade em transplantados (GELPI et al., 2025; TRON et al., 2020; FURUSE et al., 2021). A farmacogenética, em especial, orienta a dosagem de tacrolimus (TAC) e ciclosporina A (CsA), pois polimorfismos em CYP3A4, CYP3A5 e ABCB1 (MDR1) modulam a farmacocinética, a dose necessária para atingir concentrações terapêuticas e o risco de eventos adversos e rejeição (GELPI et al., 2025; CONCHA et al., 2024; ALATORRE-MORENO et al., 2024). A literatura sobre inibidores da calcineurina é consistente ao demonstrar a relevância dessas variantes para a resposta individual. Em particular, portadores do genótipo CYP3A5*1, metabolizadores extensos, costumam requerer 1,5 a 2 vezes doses mais altas de TAC para alcançar níveis terapêuticos do que portadores do alelo *3, refletindo depuração mais rápida; sem ajuste inicial, aumenta o risco de rejeição aguda (TRON et al., 2020; FURUSE et al., 2021). Em conjunto, os achados sustentam a incorporação de testes farmacogenéticos na prática, com potencial para prescrição mais precisa, redução da variabilidade interindividual e maior personalização da terapia (GELPI et al., 2025; CONCHA et al., 2024; ALATORRE-MORENO et al., 2024; FURUSE et al., 2021).
Para uma visão resumida das principais classes de imunossupressores discutidas, seus mecanismos de ação, eficácia e efeitos adversos, a Tabela 1 apresenta um comparativo:
| Classe de Imunossupressor | Mecanismo de Ação Principal | Eficácia (Prevenção de Rejeição) | Principais Efeitos Adversos | Impacto em CV Comorbidade s |
| Inibidores de Calcineurina (ICN) – Tacrolimus (TAC) | Inibe calcineurina, bloqueando ativação de linfócitos T. | Alta eficácia; ligeiramente superior à CsA para rejeição aguda. | Nefrotoxicidade, neurotoxicidade, DMPT (maior incidência), alopecia. | Hipertensão (moderada), dislipidemia (leve), DMPT (alto risco). |
| Inibidores de Calcineurina (ICN) – Ciclosporina A (CsA) | Inibe calcineurina, bloqueando ativação de linfócitos T. | Alta eficácia. | Nefrotoxicidade, neurotoxicidade, hipertricose, hiperplasia gengival, dislipidemia. | Hipertensão (moderada), dislipidemia (alto risco), DMPT (menor risco vs. TAC). |
| Antiproliferativos – Micofenolato (MMF/MPA) Antiproliferativos – Azatioprina (AZA) | Inibe a síntese de purinas, impedindo proliferação de linfócitos T e B. Antimetabólito, interfere na síntese de DNA e RNA de células imunológicas. | Usado em combinação para otimizar eficácia. Usado em combinação, mais antigo e com menor potência que MMF. | Distúrbios gastrointestinais, leucopenia, mielossupressão. Mielossupressão, hepatotoxicidade , distúrbios gastrointestinais. | Geralmente neutro ou favorável. Geralmente neutro. |
| Inibidores de mTOR – Sirolimus (SRL), Everolimus (EVL) | Inibem a via mTOR, bloqueando proliferação celular e ativação de linfócitos. | Eficácia comparável aos ICNs em alguns regimes, permite redução de ICN. | Hiperlipidemia, proteinúria, cicatrização de feridas prejudicada, trombocitopenia, pneumonite. | Dislipidemia (alto risco), favorece a regressão da hipertrofia ventricular esquerda. |
| Corticosteróides – Prednisona | Ação anti-inflamatória e imunossupressor a ampla, suprime citocinas e adesão celular. | Usado em indução e manutenção, mas busca-se minimização /retirada. | Hipertensão, diabetes, osteoporose, ganho de peso, catarata, infecções. | Hipertensão (alto risco), diabetes (alto risco), dislipidemia. |
Em síntese, os resultados da revisão reforçam a complexidade da imunossupressão pós-transplante renal. A escolha do regime, a gestão dos efeitos adversos e a individualização da terapia, incluindo a consideração de fatores genéticos, são cruciais para otimizar a sobrevida do enxerto e do paciente, bem como sua qualidade de vida. As limitações inerentes à revisão integrativa, como o viés de publicação e a heterogeneidade dos estudos, podem influenciar a generalização dos achados, embora a amplitude da pesquisa e a consistência das evidências forneçam uma base sólida para as conclusões.
4. DISCUSSÃO
A discussão dos resultados desta revisão integrativa permite aprofundar a compreensão sobre os desafios e avanços no manejo imunossupressor de pacientes submetidos a transplante renal. A complexidade do tema, evidenciada pela diversidade de fármacos, pela necessidade de equilíbrio entre eficácia e segurança, e pela crescente relevância da individualização da terapia, é um ponto central na produção científica contemporânea. O cotejamento dos achados com o referencial teórico e as fontes complementares revela convergências e nuances que moldam a prática clínica atual e futura.
4.1 A Imunossupressão e o Controle da Rejeição: Alinhamento com as Diretrizes
O sucesso do transplante renal, conforme reiterado pela literatura (ARRUDA; RENOVATO, 2012; SOARES, 2020), transcende o ato cirúrgico, dependendo intrinsecamente da capacidade de controlar a resposta imunológica do receptor ao aloenxerto. A imunossupressão surge como estratégia fundamental para mitigar a rejeição, um processo mediado por intrincados mecanismos de imunidade inata e adaptativa (HART et al., 2021; JEONG, 2020; MANFRO, 2011).
A evolução dos regimes imunossupressores têm modificado significativamente a prevalência e o desfecho dos diferentes tipos de rejeição. A rejeição hiperaguda, por exemplo, tornou-se rara graças ao aprimoramento das técnicas de crossmatching pré-transplante, um avanço fundamental que se alinha às recomendações de segurança pré-operatória (ALASFAR; KODALI; SCHINSTOCK, 2023; O’LEARY et al., 2015). A rejeição aguda, embora ainda seja uma preocupação significativa nos primeiros meses pós-transplante, tem se mostrado cada vez mais controlável com os regimes atuais. Os resultados da revisão, que apontam a alta eficácia dos ICNs, especialmente o tacrolimus (TAC), na prevenção da rejeição aguda (BELLINI et al., 2024; SZUMILAS et al., 2023), corroboram as diretrizes internacionais, como as da KDIGO (ECKARDT; KASISKE; ZEIER, 2009), e nacionais, como as do Ministério da Saúde (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2021), que preconizam o uso de ICNs como pilar da terapia de manutenção. Essa convergência de achados e recomendações reforça a importância de um regime imunossupressor robusto e eficaz desde o período pós-transplante imediato para a sobrevida a longo prazo do enxerto. Contudo, a rejeição crônica, com sua natureza insidiosa e mecanismos multifatoriais, permanece um desafio, evidenciando uma lacuna contínua na otimização dos regimes de manutenção para além da prevenção de eventos agudos (WOJCIECHOWSKI; WISEMAN, 2021).
4.2 O Desafio das Comorbidades Induzidas pela Imunossupressão: Implicações Clínicas e Lacunas
A dualidade entre a necessidade vital dos imunossupressores e seus efeitos deletérios é uma constante na transplantologia. Os achados da revisão não apenas corroboram, mas aprofundam a compreensão sobre o impacto significativo desses fármacos em comorbidades que afetam a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes (PACCAGNELLA et al., 2025; SZUMILAS et al., 2023).
4.2.1 Doença Cardiovascular como Principal Desafio
A doença cardiovascular (DCV) é, e continua sendo, a principal causa de morbimortalidade em receptores de transplante renal. Os imunossupressores contribuem para esse cenário ao exacerbar fatores de risco cardiovasculares tradicionais (como hipertensão e dislipidemia) e induzir novos (como o diabetes mellitus pós-transplante – DMPT) (OPAŁKA; ŻOŁNIERCZUK; GRABOWSKA, 2023). A constatação de que tanto a ciclosporina A (CsA) quanto o TAC contribuem para a hipertensão, via mecanismos de vasoconstrição e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (WEIR et al., 2015), reforça a importância do manejo anti-hipertensivo rigoroso, conforme preconizado pelas diretrizes clínicas. A dislipidemia, particularmente induzida pela CsA e pelos inibidores de mTOR, demanda gestão ativa com o uso de estatinas, embora as interações medicamentosas exigem cautela. As diretrizes da KDIGO enfatizam o manejo agressivo dos fatores de risco cardiovasculares em transplantados, uma recomendação crítica diante do perfil de efeitos adversos dos ICNs e inibidores de mTOR revelado em nossa revisão. No entanto, ainda há lacunas na identificação precoce e no manejo otimizado de certas comorbidades em populações específicas, como a brasileira, onde fatores genéticos e socioeconômicos podem modular a expressão e a gravidade dessas condições, exigindo estudos direcionados.
4.2.2 Diabetes Mellitus Pós-Transplante (DMPT)
A ocorrência de DMPT é uma das comorbidades mais estudadas e impactantes, diretamente ligada ao regime imunossupressor. A literatura é consistente em apontar o TAC como um agente com maior potencial diabetogênico em comparação com a CsA (BELLINI et al., 2024; VINCENTI et al., 2007). Essa maior prevalência de DMPT associada ao TAC demanda estratégias de monitoramento glicêmico rigorosas desde o período perioperatório e, em alguns casos, a reconsideração do ICN em pacientes de alto risco para diabetes, conforme preconizado por protocolos clínicos específicos. A implicação prática é a necessidade de uma avaliação de risco individualizada para DMPT antes e após o transplante, com ajustes proativos da terapia imunossupressora e monitoramento metabólico intensivo, visando minimizar essa complicação grave que impacta diretamente a sobrevida do paciente e do enxerto (SANTOS et al., 2017).
4.3 A Farmacogenética como Pilar da Individualização Terapêutica: Desafios e Perspectivas
A variabilidade interindividual na resposta aos imunossupressores é um desafio persistente, levando a concentrações plasmáticas sub-ótimas (com risco de rejeição) ou tóxicas (com risco de efeitos adversos). A individualização da terapia, portanto, não é apenas um ideal, mas uma necessidade clínica, e a farmacogenética emerge como uma ferramenta poderosa nesse contexto (URZÌ BRANCATI et al., 2022). Nossos resultados confirmam que polimorfismos genéticos, especialmente em enzimas metabolizadoras como CYP3A4 e CYP3A5, e transportadores de drogas como ABCB1 (MDR1), influenciam diretamente a farmacocinética dos ICNs. Indivíduos com certos genótipos (por exemplo, CYP3A5*1) são metabolizadores rápidos de TAC, exigindo doses mais elevadas para atingir a faixa terapêutica e apresentando risco aumentado de rejeição se não houver um ajuste de dose adequado (CHEN et al., 2017; FURUSE et al., 2021). Por outro lado, metabolizadores lentos podem acumular o fármaco, aumentando o risco de toxicidade.
Essa compreensão aprofundada da influência genética oferece uma base para aprimorar as estratégias de dosagem inicial e de manutenção dos imunossupressores, indo além do monitoramento terapêutico tradicional. Embora as diretrizes atuais, como a KDIGO e as nacionais, ainda não integrem explicitamente o teste farmacogenético como padrão universal, os achados que demonstram a influência de polimorfismos na farmacocinética dos ICNs sugerem um avanço promissor (URZÌ BRANCATI et al., 2022). A implementação prática da farmacogenética poderia levar a um “ajuste de precisão” na dosagem, potencialmente minimizando os episódios de rejeição precoce e a toxicidade crônica associada a níveis subterapêuticos ou supraterapêuticos. Contudo, desafios persistem, incluindo o custo do teste, a disponibilidade em diferentes sistemas de saúde (como o SUS no Brasil) e a necessidade de ensaios clínicos robustos, especialmente em populações miscigenadas como a brasileira, para validar a aplicabilidade e custo-efetividade da farmacogenética na rotina clínica (LANGMAN; GELDER; SCHAIK, 2015). Isso representa uma importante lacuna de conhecimento a ser preenchida por futuras pesquisas.
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
A complexidade do transplante renal impõe um manejo imunossupressor contínuo, fundamental para a sobrevida do enxerto e a qualidade de vida do paciente. Esta revisão integrativa sintetizou o conhecimento atual, destacando as principais conclusões, contribuições e lacunas para futuras investigações:
● O que já se sabe:
○ A imunossupressão é indispensável para prevenir a rejeição do aloenxerto, sendo os inibidores de calcineurina (TAC e CsA) a base da terapia de manutenção, com eficácia comprovada na prevenção de rejeição aguda.
○ Apesar da eficácia, os imunossupressores estão associados a uma gama significativa de efeitos adversos, incluindo nefrotoxicidade, neurotoxicidade, distúrbios metabólicos (dislipidemia, DMPT) e um aumento do risco cardiovascular, infeccioso e neoplásico.
○ A doença cardiovascular permanece a principal causa de mortalidade pós-transplante, com a imunossupressão contribuindo para a exacerbação de fatores de risco e indução de novas comorbidades.
○ A variabilidade interindividual na resposta aos imunossupressores é um fator crítico, influenciada por aspectos clínicos e genéticos, que impactam a segurança e a eficácia da terapia.
● O que esta revisão acrescenta:
○ Esta revisão oferece uma síntese abrangente e atualizada da intersecção entre a eficácia dos imunossupressores, seus efeitos em comorbidades cardiovasculares e a crescente relevância da farmacogenética para a individualização terapêutica.
○ Reafirma a necessidade de um equilíbrio delicado entre a prevenção da rejeição e a minimização da toxicidade, destacando que a escolha do regime imunossupressor deve considerar o perfil de risco do paciente, e não apenas a eficácia anti-rejeição.
○ Sublinha o potencial promissor da farmacogenética para otimizar as doses dos imunossupressores desde o início do tratamento, visando reduzir a variabilidade na exposição e, consequentemente, a incidência de rejeição aguda e efeitos adversos.
● O que ainda precisa ser investigado:
○ São necessários mais ensaios clínicos randomizados e estudos de coorte em populações heterogêneas, como a brasileira, para validar a aplicabilidade e o custo-benefício dos testes farmacogenéticos na rotina clínica, e para investigar o impacto dessas estratégias na sobrevida do enxerto e do paciente a longo prazo.
○ Estudos futuros devem explorar novas estratégias de minimização ou retirada de imunossupressores, buscando regimes com menor perfil de toxicidade e maior segurança cardiovascular.
○ A identificação e validação de biomarcadores que permitam uma monitorização mais precisa da resposta imunológica e da toxicidade dos fármacos são essenciais para uma verdadeira individualização da terapia imunossupressora.
Em suma, a transplatologia avança em direção a uma medicina de precisão, onde a personalização da terapia imunossupressora, embasada em um profundo conhecimento farmacológico e genético do paciente, é o caminho para otimizar os desfechos, prolongar a sobrevida e aprimorar a qualidade de vida dos receptores de transplante renal.
REFERÊNCIAS
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1Acadêmica de Medicina. E-mail: juliapicolotto2@gmail.com Artigo apresentado a Centro Universitário Aparicio Carvalho – FIMCA, com requisito para obtenção do título de Bacharel em Medicina, Porto Velho/RO, 2025
2Acadêmica de medicina. E-mail: leticiab.cardoso03@gmail.com Artigo apresentado a Centro Universitário Aparicio Carvalho – FIMCA, com requisito para obtenção do título de Bacharel em Medicina, Porto Velho/RO, 2025.
3Acadêmico de medicina. E-mail: ruanvieirg@gmail.com Artigo apresentado a Centro Universitário Aparicio Carvalho – FIMCA, com requisito para obtenção do título de Bacharel em Medicina, Porto Velho/RO, 2025.
4Professor Orientador. Professor do curso de medicina. E-mail: falqueti@live.com