REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202411302143
Daniel Sossai Altoé1; André Louzada Colodette2; Heitor Buback Araujo2; Rodrigo Corrêa Silveira2; Luisa Schilmann Frisso2; Lucas Dalvi Armond Rezende3; Valquiria Garcia Dinis4
RESUMO. INTRODUÇÃO. A Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS) é uma síndrome autoinflamatória caracterizada por episódios prolongados e recorrentes de febre alta, dor abdominal, dor torácica, artralgia, mialgia e sintomas eritematosos. OBJETIVO. Relatar um caso de TRAPS atendido em um hospital-escola em uma cidade do Espírito Santo, Brasil. DESCRIÇÃO DO CASO. Descrevemos o caso de uma paciente do sexo feminino, 18 anos, em acompanhamento no ambulatório de reumatologia de um hospital universitário devido a episódios recorrentes de febre, mialgia, astenia, dispneia, edema peripalpebral, dor abdominal e urticária que pioraram no frio. Os sintomas começaram há 5 anos e duraram em média 10 dias. Foi lançado um painel genético que demonstrou a presença de uma variante heterozigótica no gene TNFRSF1A, confirmando o diagnóstico de TRAPS. Após tratamento com canacinumabe 300 mg subcutâneo mensalmente, os sintomas inflamatórios foram controlados e o paciente não apresentou mais sinais de atividade da doença.
Palavras-chave: doenças autoinflamatórias hereditárias; doenças do sistema imunológico; inibidores de interleucina; relatos de casos.
INTRODUÇÃO
As doenças autoinflamatórias sistêmicas (SAIDs) são um grupo de distúrbios imunodisregulatórios multissistêmicos causados majoritariamente pela disfunção do sistema imune inato. Atualmente as SAIDs são compostos por uma ampla gama de distúrbios com inflamação sistêmica e específica de órgãos, na ausência de infecções ou autoimunidade (CUDRICI et al., 2020; LACHMANN et al., 2013).
Dentre as SAIDs mediadas por interleucinas e fator de necrose tumoral (TNF) destaca-se a Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS). A TRAPS é uma doença autossômica dominante gerada por mutações no gene TNFRSF1A que codifica o receptor do TNF do tipo 1, possuindo como prevalência estimada de 1 a cada 1 milhão de pessoas, tendo o inicio de sintomas durante a fase infantil, por volta dos 4 anos de idade, com predomínio da população asiática e caucasiana. A prevalência dessa doença em território brasileiro ainda é incerta, necessitando de maiores estudos para tal (CUDRICI et al., 2020; LACHMANN et al., 2013).
O quadro clínico é caracterizado por sintomas inflamatórios notórios como a febre alta (>38ºC), erupções cutâneas, serosites, dor torácica, dor abdominal, artrite, meningite, uveíte, conjuntivite e mialgia. A dor abdominal tem caráter súbito e de forte intensidade, simulando um episódio de abdome agudo e levando a laparotomia branca em alguns casos. Em relação às manifestações oculares, os pacientes apresentaram com maior frequência conjuntivite não exsudativa e edema periorbital (CUDRICI et al., 2020; JESUS et al., 2010; LACHMANN et al., 2013).
Dessa forma, visando sua importância epidemiológica como uma doença rara e potencialmente fatal, com redução da qualidade de vida de maneira exponencial, esse artigo objetivou descrever um caso de uma mulher de 18 anos, com diagnóstico de Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral em acompanhamento no ambulatório de Reumatologia do Hospital Santa Casa de Misericórdia de Vitória.
Através do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), foi apresentado à paciente o projeto de pesquisa, os riscos e benefícios, a qual compreendeu e aceitou participar do estudo. A pesquisa foi submetida e aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP), sobre o Número do Parecer: 6.479.612.
DESCRIÇÃO DO CASO
Mulher de 18 anos foi admitida para o ambulatório de reumatologia para investigação de episódios febre recorrente com temperatura axilar maior que 38ºC, mialgia em membros superiores e inferiores, astenia, dispneia aos médios esforços, precordialgia, dor torácica ventilatório-dependente, edema peripalpebral, dor abdominal, náuseas, vômitos e urticária que pioravam ao frio, iniciados há 5 anos, com duração média de 10 dias e com intervalo assintomático de aproximadamente uma semana entre as crises.
A idade do início dos sintomas da paciente foi com 13 anos, desviando consideravelmente da média de 4,3 anos. Dessa forma, classificando-se na parcela dos portadores de TRAPS que manifestam o quadro mais tardiamente (LACHMANN et al., 2013).
Durante a consulta, a paciente negou comorbidades prévias conhecidas, vícios, medicações de uso contínuo, história de consanguinidade ou parentes com sintomas semelhantes. Ao exame físico, apresentava-se em regular estado geral, hipocorada (+/4+), afebril, eupneica em ar ambiente, normotensa, normocárdica, com presença de linfonodomegalia única em cadeia cervical esquerda e redução discreta de força em membros inferiores e superiores proximais (grau IV). Para confirmação diagnóstica e avaliação de gravidade, solicitaram-se exames complementares. Seus resultados/interpretações estão descritos na tabela 1 abaixo.
Tabela 1 – Resultado dos laboratoriais complementares para rastreio diagnóstico
| EXAME COMPLEMENTAR | RESULTADO/INTERPRETAÇÃO |
| Hemograma | Anemia normocrômica e normocítica |
| Leucograma | Normal |
| Plaquetograma | Normal |
| Perfil sorológico para HIV, hepatite B, hepatite C e sífilis | Negativo |
| Reação da cadeia da polimerase | 12,5mg/dL – Aumentado |
| Velocidade de Hemossedimentação | 39mm/h – Aumentado |
| Dosagem sérica de IgD | 8,5mg/dL – Aumentado |
| Fator reumatóide | Negativo |
| Fator antinúcleo | 1:320 – Aumentado |
| Anticorpos Anti-RO, Anti-LA, Anti-SM, Anti-DNA e Anti-JO1 | Negativos |
| Sistema complementar C3 e C4 | Normal |
| Eletroforese de proteínas | Normal |
| Ácido mevalônico | Negativa |
Fonte: Autoral (2023).
Além de um aumento da proteína imunoglobulina D acima dos valores de referência, a paciente queixava-se sintomas gastrointestinais recorrentes como vômitos e dor abdominal, sugerindo a possibilidade de uma sobreposição com a síndrome de hiperimunoglobulinemia D com febre periódica, habitualmente conhecida como deficiência de mevalonato-quinase (MKD). Todavia, os níveis de IgD foram baixos quando comparados com os pacientes portadores desta síndrome, nos quais os valores ultrapassam de 100 U/mL. A dosagem de mevalonato urinário foi negativa e não foram encontradas mutações no gene MVK. Além disso, sabe-se que a elevação dos níveis de IgD não é específica para MKD, pois também pode ser observada em outras doenças autoinflamatórias como a TRAPS (JESUS et al., 2010).
Outrossim, a paciente apresentava urticária desencadeada pelo frio, sendo uma característica clínica das criopirinopatias, que ocorrem devido a mutações no gene NLPR3 e resultam num aumento de secreção de IL-1, em especial a síndrome auto inflamatória familiar associada ao frio (FCAS) (KUEMMERLE-DESCHNER et al., 2020). Apesar desta semelhança, a paciente não apresentou mutações no gene NLRP3 e não apresentou pontuação suficiente nos critérios classificatórios para cripirinopatias propostos por Gattorno et al., 2019 (GATTORNO et al.,2019).
No que diz respeito aos exames de imagem, solicitou-se um ecocardiograma que evidenciou pequeno derrame pericárdico, tomografia computadorizada de abdome total com pequeno cisto renal simples à direita com 0,7cm em seu maior eixo (Bosniak I) e tomografia computadorizada de tórax com bandas parenquimatosas residuais nos lobos inferiores e micronódulos não calcificados subpleurais nos lobos inferiores esquerdo e médio, possivelmente residuais.
Com base na história clínica da paciente e no resultado dos exames laboratoriais supracitados, solicitou-se um painel genético para síndromes auto inflamatórias, o qual demonstrou presença de variante em heterozigose no gene TNFRSF1A, confirmando o diagnóstico de TRAPS.
A paciente iniciou tratamento com prednisona 40 mg/dia com ausência de resposta, sendo, portanto, optado por associação de canaquinumabe 150 mg mensal. Entretanto, devido à redução parcial dos sintomas, foi optado por ajuste da dose para 300mg/mês. Após esta alteração, houve desaparecimento dos sintomas inflamatórios e a paciente evoluiu bem sem sinais de atividade de doença e sem amiloidose.
DISCUSSÃO
O interesse pelas doenças raras aumentou nas últimas décadas, resultando no seu reconhecimento global como problema de saúde pública, com importante fardo biopsicossocial para os pacientes e suas redes de apoio. Dessa forma, políticas públicas de saúde têm sido desenvolvidas e atribuídas para diversos sistemas de saúde ao redor do mundo para atender as demandas e necessidades desses pacientes, dessa forma, melhorando o acesso a saúde (LOPES-JÚNIOR et al., 2022).
De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), uma doença rara é definida como uma condição que se apresenta em menos de 65 em cada 100.000 pessoas. Cerca de mais de 7.000 doenças raras estão listadas pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Organização Nacional de Doenças Raras (OMS, 2021; NORD 2022). Na medida em que os países emergentes como o Brasil reduzem causas de mortalidade como a desnutrição e outras doenças infecto-parasitárias, as doenças raras ganham destaque no cenário de saúde pública (LOPES-JUNIOR, LIMA 2019).
A TRAPS é a segunda SAID mais prevalente, sendo descrita inicialmente em 1999. Até o momento foram descritas 93 mutações relacionadas ao TRAPS, localizadas principalmente nos éxons 2, 3, 4 e 6, e também no íntron 4 do gene formado por 10 éxons (STOJANOV, KASTNER 2005; SIMON, VAN DER MEER 2007).
O receptor TNFR1 é um importante mediador da sinalização por TNF-alfa, uma citocina importante para resposta inflamatória. A fisiopatologia da TRAPS é dita como multifatorial. Alguns indivíduos com esta doença apresentam defeito no desprendimento do receptor mutante da superfície da célula. Tal desprendimento é considerado necessário para o bloqueio da ação do TNF-gama e prevenção de uma resposta inflamatória exacerbada (SIMON, VAN DER MEER 2007; JESUS et al., 2008). Outra hipótese do mecanismo fisiopatológico da TRAPS se dá através do defeito na apoptose de neutrófilos que ocorre em alguns pacientes com TRAPS, gerando dessa forma, uma perpetuação da resposta inflamatória (D’OSUALDO et al., 2006).
Com relação à manifestação clínica da TRAPS, o sintoma mais frequente que comumente acompanha a febre é a dor abdominal, caracterizada por um início súbito e de forte intensidade, podendo ser confundida com abdome agudo (CUDRICI et al., 2020). O segundo sintoma mais comum é a mialgia localizada e migratória, que acomete cerca de 64% dos doentes, e é causada por uma fasciíte monocítica, demonstrável por biópsia e ressonância nuclear magnética. As manifestações oculares também são comuns, podendo haver conjuntivite e uveíte, dor ocular e/ou edema periorbitário (JESUS et al., 2010; JESUS et al., 2012).
Os exames laboratoriais são essenciais, principalmente durante as crises. A elevação de marcadores de atividade de inflamação, como VHS, PCR, leucocitose e plaquetose moderada poderão ser encontradadas. A depender da gravidade da doença, as provas inflamatórias podem permanecer elevadas até durante o período intercrítico febril. O diagnóstico de certeza é dado através do sequenciamento do gene TNFRSF1A em DNA genômico (HAAS et al., 2006; JESUS et al., 2010; CUDRICI et al., 2020).
Para o tratamento, o imunobiológico inibidor de TNF, etanercepte é uma das terapias que podem apresentar melhora do quadro de TRAPS. O etanercepte reduz significativamente o número de novas crises e gravidade dos surtos, entretanto, a eficácia da droga pode reduzir com seu uso prolongado (JESUS et al., 2008; JACOBELLI et al., 2007). O uso do canaquinumabe pode ser eficiente visto que ele reduz a expressão gênica de TNFRSF1A, IL-1β, MAPK14 e NFΚB1 (TORENE et al., 2016). Para tratamento de dor durante as crises, os anti-inflamatórios não esteroidais não costumam oferecer alívio, podendo ser utilizado apenas para tratamento da febre (JESUS et al., 2010).
CONCLUSÃO
No caso que apresentamos, a paciente foi diagnosticada com TRAPS com início de sintomas tardio, aos 13 anos de idade. Seu tratamento foi realizado apenas 5 anos após o início dos sintomas, com a escolha da canquinumabe, um imunobiológico que possui eficiência na redução da expressão gênica da TNFRSF1A e IL-1 β.
Dessa forma, visando o intervalo de abertura de sintomas e início do tratamento e, apesar de ser uma doença rara, a suspeita diagnóstica da TRAPS deve ser sempre considerada pelos profissionais de saúde após exclusão de doenças infecciosas, neoplásicas e autoimunes em pacientes que desenvolvem o quadro clínico, principalmente na infância, de febre recorrente de origem indeterminada associada a qualquer um dos sintomas inflamatórios crônicos expostos.
Apresentamos o caso clínico sobre a temática em busca de conscientizar e contribuir com a literatura científica para o melhor entendimento fisiopatológico, distribuição epidemiológica e para que hajam novas medidas de políticas públicas em saúde, enfatizando na educação dos profissionais de saúde, principalmente enfermeiro e médicos, para o melhor raciocínio clínico diante das doenças raras, em especial as SAIDs.
CONSENTIMENTO DO PACIENTE
REFERÊNCIAS
ALSPACH, E. et al. Interferon γ and Its Important Roles in Promoting and Inhibiting Spontaneous and Therapeutic Cancer Immunity. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2019. Disponível em:https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028480. Acesso em: 09 set. 2023.
CANTARINI, L. et al. The expanding spectrum of low-penetrance TNFRSF1A gene variants in adultspresenting with recurrent inflammatory attacks: Clinical manifestations and long-term follow-up. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2014. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2013.12.002. Acesso em: 09 set. 2023.
CUDRICI, C.; DEUITCH, N.; AKSENTIJEVICH, I. Revisiting TNF
Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS): Current Perspectives. International Journal ofMolecular Sciences, 2020. Disponível em: https://doi.org/10.3390/ijms21093263. Acesso em: 09 set. 2023.
GATTORNO, M. et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Annals of theRheumatic Diseases, 2019. Disponível em: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215048. Acesso em:09 set. 2023.
GRIMWOOD, C. et al. On-demand treatment with anakinra: a treatment option for selected TRAPS patients.Rheumatology (Oxford Acad.). 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kev111. Acesso em: 09 set. 2023.
HULL, K. M. et al. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine, 2002. Disponível em: https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2002/09000/the_tnf_receptor_associated_ periodic_syndrome.2.aspx. Acesso em: 09 set. 2023.
HUR, P. Reasons for canakinumab initiation among patients with periodic fever syndromes: a retrospectivemedical chart review from the United States. Pediatric Rheumatology. 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1186/s12969-021-00605-2. Acesso em: 09 set. 2023.
JESUS, A. A. et al. Síndromes autoinflamatórias hereditárias na faixa etária pediátrica. Jornal de Pediatria,2010. Disponível em: https://doi.org/10.1590/S0021-75572010000500003. Acesso em: 09 set. 2023.
JESUS, A. A. Hereditary Autoinflammatory Syndromes: A Brazilian Multicenter Study. Journal Clinical Immunology. 2012. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s10875-012-9688-x. Acesso em: 09 set. 2023.
KUEMMERLE-DESCHNER, J. B. et al. Systematic literature review of efficacy/effectiveness and safety of current therapies for the treatment of cryopyrin-associated periodic syndrome, hyperimmunoglobulin Dsyndrome and tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Rheumatic &Musculoskeletal Diseases. 2020. Disponível em:https://doi.org/10.1136/rmdopen-2020-001227. Acesso em: 09 set. 2023.
LACHMANN, H. J. et al. The phenotype of TNF receptor-associated autoinflammatory syndrome (TRAPS) at presentation: a series of 158 cases from the Eurofever/EUROTRAPS international registry. Annals of Rheumatic Diseases, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204184. Acesso em:09 set. 2023.
LAZEAR, H. M. et al. Shared and Distinct Functions of Type I and Type III Interferons. Immunity. 2019. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.025. Acesso em: 09 set. 2023.
MARCENARO, E. et al. Bridging Innate NK Cell Functions with Adaptive Immunity. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2011. Disponível em: https://doi.org/10.1007/978-1-4419-5632-3_5. Acesso em: 09 set. 2023.
MCDERMOTT, M. F. et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor,TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell, 1999. Disponível em:https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80721-7. Acesso em: 09 set. 2023.
MEDZHITOV, R. et al. Innate Immunity: The Virtues of a Nonclonal System of Recognition. Cell.1997. Disponível em: https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80412-2. Acesso em: 09 set. 2023.
NIGROVIC, P. A. et al. Monogenic autoinflammatory disorders: Conceptual overview, phenotype, and clinical approach. The Journal do Allergy and Clinical Immunology. 2020. Disponível em:https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.08.017. Acesso em: 09 set. 2023.
PADEH, S. Periodic Fever Syndromes. Pediatric Clinics of North America, 2005. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.pcl.2005.01.005. Acesso em: 09 set. 2023.
RAMADAN, A. et al. Editorial: Danger Signals Triggering Immune Response and Inflammation. Front Immunol. 2017. Disponível em:https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00979. Acesso em: 09 set. 2023.
SIMON, A. et al. Beneficial response to interleukin 1 receptor antagonist in traps. The American Journal of Medicine. 2004. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2004.02.039. Acesso em: 09 set. 2023.
TER HAAR, N. M. et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-207546. Acesso Em: 09 set. 2023.
VITALE, R. F. et al. O papel do Fator de Necrose Tumoral Alfa (TNF-alfa) no processo de erosão óssea presente no colesteatoma adquirido da orelha média. Revista Brasileira de Otorrinolaringologia. 2007.Disponível em: https://doi.org/10.1590/S0034-72992007000100020. Acesso em: 09 set. 2023.
VIVIER, E. et al. Innate or Adaptive Immunity? The Example of Natural Killer Cells. Science. 2011. Disponível em: https://doi.org/10.1126/science.1198687. Acesso em: 09 set. 2023.
WILLIAMSON, L. M.; HULL, D.; MEHTA, R.; REEVES, W. G.; ROBINSON, B. H.;
TOGHILL, P. J. Familial Hibernian fever.. The Quarterly Journal of Medicine, 1982. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7156325/. Acesso em: 09 set. 2023.
ZHENG, D. et al. Inflammasome activation and regulation: toward a better understanding of complex mechanisms. Cell Discovery. 2020. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s41421-020-0167-x. Acesso em: 09 set. 2023.
Organização Mundial da Saúde. Classificação Internacional de Doenças, Décima Primeira Revisão (CID-11) Organização Mundial da Saúde (OMS); Genebra, Suíça: 2021. [(acessado em 14 de julho de 2022)]. Disponível online: https://icd.who.int/browse11
National Organization for Rare Disorders (Nord) Rare Disease Database. 2022. [(accessed on 30 August 2022)]. Available online: https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/
Lopes-Júnior LC, et al., Health policies for rare disease patients: a scoping review. Int J Environ Res Public Health [Internet]. 17 nov 2022 [citado 11 fev 2024];19(22):15174. Disponível em: https://doi.org/10.3390/ijerph192215174
Lopes-Júnior LC, Lima RA. Cuidado com o câncer e a prática interdisciplinar. Cad Saúde Pública [Internet]. 2019 [citado 11 fev 2024];35(1). Disponível em: https://doi.org/10.1590/0102-311×00193218
Torene R, Nirmala N, Obici L, Cattalini M, Tormey V, Caorsi R, Starck-Schwertz S, Letzkus M, Hartmann N, Abrams K, Lachmann H, Gattorno M. Canakinumab reverses overexpression of inflammatory response genes in tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Ann Rheum Dis [Internet]. 29 jul 2016 [citado 11 fev 2024];76(1):303-9. Disponível em: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209335
Stojanov S, Kastner DL. Familial autoinflammatory diseases: genetics, pathogenesis and treatment. Curr Opin Rheumatol [Internet]. Set 2005 [citado 11 fev 2024];17(5):586-99. Disponível em: https://doi.org/10.1097/bor.0000174210.78449.6b
Simon A, van der Meer JW. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol [Internet]. Jan 2007 [citado 11 fev 2024];292(1):R86—R98. Disponível em: https://doi.org/10.1152/ajpregu.00504.2006
Jesus AA, et al., TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): Description of a novel TNFRSF1A mutation and response to etanercept. Eur J Pediatr [Internet]. 12 abr 2008 [citado 11 fev 2024];167(12):1421-5. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s00431-008-0685-2
D’Osualdo A, et al., Neutrophils from patients withTNFRSF1A mutations display resistance to tumor necrosis factor–induced apoptosis: pathogenetic and clinical implications. Arthritis Amp Rheum [Internet]. 2006 [citado 11 fev 2024];54(3):998-1008. Disponível em: https://doi.org/10.1002/art.21657
Haas SL, Lohse P, Schmitt WH, Hildenbrand R, Karaorman M, Singer MV, Böcker U. Severe TNF receptor–associated periodic syndrome due to 2 TNFRSF1A mutations including a new F60V substitution. Gastroenterology [Internet]. Jan 2006 [citado 11 fev 2024];130(1):172-8. Disponível em: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.09.014
Jacobelli S, Andre M, Alexandra JF, Dode C, Papo T. Failure of anti-TNF therapy in TNF Receptor 1-Associated Periodic Syndrome (TRAPS). Rheumatology [Internet]. 9 maio 2007 [citado 11 fev 2024];46(7):1211-2. Disponível em: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kel298
1Acadêmico de medicina da Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória
2Médico formado pela Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória
3Enfermeiro formado pela Universidade Federal do Espírito Santo
4Médica professora e preceptora da matéria de Reumatologia na Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória