REGISTRO DOI:10.5281/zenodo.11223025
Giovana Caroline Martins Santos
Julia Cristina Martins Dantas
Prof° orientador: Pedro Henrique Peres Roriz
RESUMO
Introdução: A flora intestinal abriga uma diversidade extensa de bactérias no trato gastrointestinal, desempenhando papéis essenciais como a regulação da absorção de nutrientes, a modulação do sistema imune e a gestão da ingestão nutricional. A interação entre a microbiota intestinal e o sistema nervoso central é mediada pelo eixo cérebro-intestino-microbiota, o que significa que qualquer desequilíbrio nessa microbiota pode levar a várias consequências patológicas. A disbiose, em particular, pode desencadear a ativação do sistema imunológico e promover processos neuroinflamatórios associados à doença de Alzheimer. Objetivo: Analisar se existe a relação da disbiose intestinal com o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Metodologia: O presente estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura, foi realizado um levantamento bibliográfico de caráter descritivo e exploratório, através das bases de dados: Medline e Lilacs, utilizando os descritores: “doença de alzheimer OR “enfermedad de alzheimer” OR “alzheimer disease”, através do operador booleano “AND”. A catalogação dos artigos foi realizada, tendo como critérios de inclusão artigos nos idiomas: espanhol, inglês e português, dos anos de 2016 a 2024 e de exclusão, textos com apenas o resumo disponível. Após essa filtragem foram selecionados 25 artigos. Resultados e Discussão: A análise dos estudos revelou que a microbiota intestinal exerce uma influência significativa na conexão entre o intestino e o cérebro, estabelecendo uma ligação entre o desequilíbrio da microbiota e o desenvolvimento do Alzheimer. A disbiose impacta adversamente a saúde do hospedeiro, indicando que o emprego de probióticos pode mitigar a neurodegeneração. Além disso, uma dieta adequada focada na saúde intestinal pode trazer benefícios notáveis para o manejo dessas doenças, destacando-se como uma potencial abordagem terapêutica para melhorar a saúde desses pacientes. Considerações finais: A partir da análise dos estudos disponíveis, pode-se afirmar que há uma interconexão significativa entre o eixo intestino-cérebro que pode influenciar o surgimento da DA. No contexto das doenças neurodegenerativas, essa influência é mediada pelo nervo vago e pelos neurotransmissores produzidos pela microbiota intestinal. Portanto, é crucial conduzir mais pesquisas para explorar essa interação e expandir nosso entendimento sobre o assunto no âmbito da saúde. Compreender os mecanismos que ligam a disbiose intestinal ao início e avanço do Alzheimer pode abrir caminho para novas estratégias preventivas e terapêuticas.
Palavras-chave: Alzheimer; Disbiose; Microbioma gastrointestinal.
ABSTRACT
Introduction: The gut flora harbors an extensive diversity of bacteria in the gastrointestinal tract, playing essential roles such as regulating nutrient absorption, modulating the immune system and managing nutritional intake. The interaction between the intestinal microbiota and the central nervous system is mediated by the brain-intestine-microbiota axis, which means that any imbalance in this microbiota can lead to various pathological consequences. Dysbiosis, in particular, can trigger activation of the immune system and promote neuroinflammatory processes associated with Alzheimer’s disease. Objective: To analyze whether there is a relationship between intestinal dysbiosis and the development of Alzheimer’s disease. Methodology: This study is an integrative literature review. A descriptive and exploratory bibliographic survey was carried out using the Medline and Lilacs databases, using the descriptors: “alzheimer’s disease OR “enfermedad de alzheimer” OR “alzheimer disease”, using the Boolean operator “AND”. The articles were catalogued using the following inclusion criteria: articles in Spanish, English and Portuguese, from 2016 to 2024, and exclusion criteria: texts with only the abstract available. After this filtering, 25 articles were selected. Results and Discussion: The analysis of the studies revealed that the intestinal microbiota exerts a significant influence on the connection between the intestine and the brain, establishing a link between the imbalance of the microbiota and the development of Alzheimer’s disease. Dysbiosis adversely impacts the health of the host, indicating that the use of probiotics can mitigate neurodegeneration. In addition, a proper diet focused on intestinal health can bring remarkable benefits to the management of these diseases, standing out as a potential therapeutic approach to improve the health of these patients. Final considerations: From the analysis of the available studies, it can be affirmed that there is a significant interconnection between the gut-brain axis that can influence the onset of AD. In the context of neurodegenerative diseases, this influence is mediated by the vagus nerve and the neurotransmitters produced by the gut microbiota. It is therefore crucial to conduct further research to explore this interaction and expand our understanding of the subject in the health sphere. Understanding the mechanisms linking gut dysbiosis to the onset and progression of Alzheimer’s could pave the way for new preventive and therapeutic strategies.
Keywords: Alzheimer’s disease; Disbiose; Gastrointestinal microbiome.
1 INTRODUÇÃO
A doença de Alzheimer (DA) representa a forma mais comum de demência. Seus sinais patológicos distintivos incluem placas senis extracelulares formadas por peptídeo beta-amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares dentro das células, feitos de proteína tau fosforilada (pTau) (AGAHI, et al. 2018) Essas observações fundamentaram a “hipótese beta-amilóide”, sugerindo que o Aβ desempenha um papel central no desenvolvimento da DA ( FULOP, Tamas et al. 2018). Em 2019, a Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia (SBGG) calculou que existiam mais de 45 milhões de indivíduos em todo o mundo afetados por demências (SOCIEDADE BRASILEIRA DE GERIATRIA E GERONTOLOGIA, 2019).
A flora intestinal desempenha um papel crucial oferecendo vários benefícios, destacando-se sua função reguladora no eixo cérebro-intestino-microbiota, conforme indicado por ZHANG, et al. (2021). Pesquisas apontam para uma interação entre o sistema gastrointestinal, a microbiota nele presente e o sistema nervoso central, onde, em condições de saúde, prevalece uma sinergia que permite que cada um desses sistemas desempenhe suas funções e seja influenciado pelos demais (AISEN, et al. 2017). Essa interação é facilitada pelo sistema nervoso entérico (SNE), que se encontra na parede intestinal e estabelece conexões com os sistemas endócrino, autônomo e imune, conforme descrito por WANG, et al. (2019). A conexão intestino-cérebro descreve a interação de mão dupla entre o sistema nervoso central e o trato gastrointestinal. Esta interação ocorre através de diversas rotas, incluindo o sistema imune, o metabolismo do triptofano, o nervo vago, e o sistema nervoso entérico (BILLMANN, et al. 2020). Envolve o intercâmbio de metabólitos microbianos, tais como ácidos graxos de cadeia curta, aminoácidos de cadeia ramificada e peptidoglicanos.
O peptidoglicano, um componente chave na parede celular de bactérias, é um heteropolissacarídeo ligado a peptídeos, composto por dois tipos de açúcares e alguns aminoácidos, destacando a complexidade e a importância dessa comunicação (CRYAN et al. 2018).Acredita-se que o intestino de um adulto contenha mais de 500 milhões de neurônios, sendo o SNE fundamental para as variadas funções intestinais (DO CANTO PESENTI, et al. 2020). Portanto, qualquer desequilíbrio nesses sistemas interconectados pode afetar os outros, potencialmente levando ao surgimento de patologias, como observado por FAVERO et al. (2022). Acredita-se que o intestino de um adulto contém mais de 500 milhões de neurônios, responsáveis por diversas funções intestinais essenciais. Assim, qualquer desequilíbrio neste sistema pode afetar outros eixos, resultando no surgimento de doenças, conforme apontado por Favero, et al. (2022).
Pesquisas atuais revelaram a importância significativa da microbiota intestinal, um conjunto de microrganismos que habitam o intestino, na evolução ou avanço da Doença de Alzheimer (DA). Existe uma interação multifacetada entre a microbiota intestinal e o sistema nervoso central (SNC), criando uma via de comunicação de mão dupla conhecida como o eixo intestino-microbiota-cérebro (DE OLIVEIRA, et al. 2019). Observou-se que indivíduos com DA apresentam uma diversidade microbiótica inferior em comparação com pessoas saudáveis (Hung et al. 2022).
Nessa perspectiva, o presente estudo buscou entender a associação entre o papel da microbiota intestinal e o desenvolvimento da doença de Alzheimer.
2 METODOLOGIA
Trata-se de revisão integrativa da literatura realizada no mês de fevereiro de 2024, que se utiliza de uma metodologia exploratória e descritiva (PEREIRA, et al., 2018). Engloba etapas, como, estabelecimento do tema e dos critérios para a seleção das fontes que serão utilizadas, análise de dados, seleção de material temático, interpretação de resultados e apresentação dos aspectos relevantes obtidos com a revisão.
Inicialmente, foram pesquisados estudos nas bases de dados eletrônicas: Literatura Latino – Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs) e Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline). Inicialmente foram selecionados os seguintes descritores: “doença de alzheimer OR “enfermedad de alzheimer” OR “alzheimer disease”. Utilizando o operador booleano “AND”. Os dados foram organizados durante a revisão de literatura de forma a elencar os estudos relacionados à temática em questão, a filtragem dos artigos encontrados teve como critério de inclusão, artigos nos últimos 10 anos (2014 a 2024), nos idiomas: inglês, espanhol e português, sendo os tipos de documentos: estudo observacional; estudo de etiologia, estudo diagnóstico, estudo prognóstico, estudo de fatores de risco; estudo de rastreamento e ensaio clínico controlado; e como critério de exclusão, foram descartados os artigos que não contemplassem a pergunta de pesquisa, publicações de teses e dissertações, artigos em outros idiomas, textos antes de 2014, e artigos de revisão. Após essa filtragem ficou disponível 80 artigos, sendo que após leitura dos títulos e resumos, foram selecionados 25 artigos que mais se encaixavam na proposta desse estudo para compor a presente revisão, ademais foi realizado e excluído textos em duplicação.
O estudo dispensou submissão ao Comitê de Ética em Pesquisa, por tratar-se de uma pesquisa com dados secundários e de domínio público, assim, não envolvendo nenhuma pesquisa clínica com seres humanos e animais.
Figura 1: Fluxograma esquematizando a metodologia do estudo
Fonte: Autores, 2024.
3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
QUADRO 1. Quadro sinóptico
| Estudo | Ano | Autores | Objetivos | Resultados |
| Artigo de revisão | 2019 | ANGELUCCI, Francesco et al. | Analisar o papel dos antibióticos em relação à microbiota intestinal e à DA. | Ao examinar o sangue de pacientes que apresentam comprometimento cognitivo e amiloidose cerebral, observou-se um aumento nos níveis de Escherichia e Shigella, enquanto os níveis de Escherichia retale mostraram-se diminuídos. |
| Artigo de revisão | 2019 | KOWALSKI, Karol; MULAK | Entender o papel da desregulação do eixo cérebro-intestino-microbiota na patogênese da DA | A desequilíbrio da microbiota intestinal está fortemente associado à composição da flora intestinal e ao desenvolvimento da doença de Alzheimer. |
| Artigo de revisão | 2018 | FULOP, Tamas et al. | Com o envelhecimento, a microbiota tende a se desequilibrar e com isso ocorre o aumento da permeabilidade intestinal, que pode originar uma neuroinflamação. | |
| Coleta de amostras fecais de 43 pacientes com DA e 43 controles cognitivamente normais, pareados por idade e sexo. Foi utilizado a técnica de sequenciamento do RNA ribossômico 16S para analisar a composição da microbiota nas fezes. | 2018 | ZHUANG, Zhen-Qian et al. | Investigar a influência da microbiota intestinal no desenvolvimento cerebral e, como a modulação nutricional poderia influenciar no tratamento de doenças neurológicas. | Houve uma distinção na composição da microbiota intestinal entre os dois grupos estudados. Em pacientes com DA, diversos táxons bacterianos, incluindo Bacteroides, Actinobacteria, Ruminococcus, Lachnospiraceae e Selenomonadales, diferiram significativamente dos encontrados nos indivíduos controle em diversos níveis taxonômicos. Esses resultados indicam uma alteração na microbiota intestinal de pacientes com DA, sugerindo um possível envolvimento na origem e desenvolvimento da doença. |
| Estudo quali-quantitativo, longitudinal prospectivo intervencionista do tipo ensaio clínico não controlado. | 2023 | QUEIROZ, Sarha Andrade Lobo de | Investigar a relação causal entre a suplementação probiótica de uma formulação específica em cápsula via oral com Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175 na atenuação do dano cognitivo e sintomas neuropsiquiátricos de pacientes com Doença de Alzheimer. | Observou-se uma melhoria notável em várias áreas cognitivas, incluindo memória, capacidades visuo-espaciais, abstração, atenção, linguagem, habilidades de construção e execução. Adicionalmente, a intervenção resultou em uma significativa atenuação na intensidade dos sintomas neuropsiquiátricos do paciente e reduziu o estresse experimentado pelo cuidador, impactando positivamente em aspectos como apetite, apatia, agitação, ansiedade, delírios, distúrbios motores e comportamento noturno. Uma redução considerável nos níveis de produtos proteicos oxidativos avançados foi igualmente verificada. |
| Caso controle | 2021 | Zhou et al. | Investigar a composição da microbiota intestinal em pacientes com DA e sua associação com função cognitiva e sintomas neuropsiquiátricos | Na análise de amostras fecais de pacientes com Doença de Alzheimer, observou-se uma elevação nos níveis de certos gêneros bacterianos, incluindo Bifidobacterium (pertencente ao filo Actinobacteria), Sphingomonas (do gênero Sphingobium), Lactobacillus (do filo Firmicutes) e Blautia (também do filo Firmicutes), ao passo que houve uma redução nas populações de Odoribacter, Anaerobacterium e Papilibacter. |
O sistema nervoso central (SNC) e a microbiota intestinal interagem por meio do nervo vago, das células enteroendócrinas, do sistema nervoso entérico, do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e de metabólitos produzidos pela microbiota intestinal (PENKE, et al. 2017). Zhou et al. (2021) e Wang et al. (2019) destacam que a evolução da doença de Alzheimer (DA) está ligada a mudanças na microbiota intestinal e à infiltração de células imunitárias. Eles sugerem que intervenções dietéticas com probióticos, focadas no intestino, podem ser benéficas para indivíduos afetados pela doença, resultando em uma redução na produção de citocinas pró-inflamatórias. Segundo esses pesquisadores, o avanço da DA coincide com uma diminuição na diversidade de microrganismos comensais presentes no trato gastrointestinal (TGI), levando a um desequilíbrio conhecido como disbiose. Tal desequilíbrio pode aumentar a permeabilidade da barreira intestinal, afetando negativamente as vias de comunicação do eixo intestino-cérebro e elevando os níveis de citocinas pró-inflamatórias, o que favorece a neuroinflamação. Os resultados de numerosos estudos confirmam o efeito benéfico dos probióticos, melhorando a integridade epitelial intestinal, protegendo contra a ruptura da barreira, reduzindo a resposta pró-inflamatória e inibindo o início ou propagação da neuroinflamação e neurodegeneração (KOWALSKI & MULAK, 2019). Os estudos realizados por Pedram Honarpisheh em 2020 indicam que a disfunção intestinal, caracterizada pela acumulação de amiloide, ocorre antes da disfunção cerebral. Esta pesquisa aponta que a desregulação da barreira epitelial do intestino leva à formação de agregados de amiloide, os quais não são observados em exames de autópsia intestinal de pacientes sem Doença de Alzheimer (DA) (RIEDER, et al. 2017). A microbiota intestinal tem a capacidade de produzir lipopolissacarídeos, que normalmente são neutralizados por um sistema imunológico funcional. No entanto, falhas nesse sistema de defesa podem levar a uma produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias, que se acredita estarem associadas ao desenvolvimento da Doença de Alzheimer. Esses compostos inflamatórios podem então ser transportados para o cérebro, afetando áreas como o córtex e o hipocampo, através da conexão cérebro-intestino (QUEIROZ, 2023). Em todos os estudos analisados, identificou-se uma conexão entre a inflamação do trato intestinal e do Sistema Nervoso Central (SNC). Pacientes com Doença de Alzheimer mostraram um aumento nos táxons bacterianos associados à produção de citocinas pró-inflamatórias, levando à inflamação intestinal. Este processo inflamatório contribui diretamente para a progressão da doença e o exacerbamento dos sintomas neurodegenerativos (FERNÁNDEZ, et al. 2019).
Conforme destacado nos estudos anteriormente mencionados, Shen et al. (2020) elucidam os processos envolvidos na neuroinflamação e no papel das proteínas amiloides na patogênese da Doença de Alzheimer. Eles explicam que o acúmulo de peptídeos beta-amiloides (Aβ) desencadeia a ativação da micróglia, que então começa a liberar fatores inflamatórios. Isso resulta na apoptose inflamatória das células neuronais, contribuindo para o declínio da memória e da capacidade cognitiva.
4 CONCLUSÃO
Os estudos que buscam entender a interação recíproca entre a microbiota intestinal e o cérebro indicam que a disbiose tem um papel fundamental no desenvolvimento, na função e nos transtornos do sistema nervoso central. Hipócrates, frequentemente citado, afirmou que “a morte reside no intestino” e que “uma digestão ruim é a origem de todos os males” em 400 a.C. Com o passar dos séculos, estudos científicos confirmam que a condição do intestino é um dos indicativos mais precisos para determinar o estado de saúde de um indivíduo. A integridade das barreiras hematoencefálica e gastrointestinal, juntamente com a composição da microbiota intestinal, são consideradas fundamentais para a neuroproteção.Existem indícios de que a composição da microbiota presente nas fezes de pacientes com Doença de Alzheimer (DA) se altera, e a presença elevada de bactérias pró-inflamatórias pode estar relacionada a um estado inflamatório sistêmico em indivíduos com declínio cognitivo e amiloidose cerebral. Assim, a nutrição assume um papel crucial na preservação da saúde intestinal de idosos com Alzheimer, visando a prevenção da disbiose e a proteção da homeostase em indivíduos afetados por essa condição. Desta forma, ela se torna uma ferramenta vital na prevenção e no tratamento dessa doença. As visões emergentes dessa teoria sublinham a importância de avançar nas investigações sobre medicamentos, probióticos e regimes alimentares capazes de prevenir ou tratar a disbiose, e assim, contribuir para a prevenção ou o atraso do desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA).
REFERÊNCIAS
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