REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.11133199
Msc. Cíntia de Castro Severiano¹;
Priscila Aparecida dos Santos².
Resumo
Diante das constantes exigências impostas pelos órgãos regulatórios, a indústria farmacêutica procura implementar ferramentas capazes de aprimorar seus produtos e processos com o intuito de garantir ao consumidor final medicamentos de qualidade, segurança e eficácia. O presente estudo tem como foco principal estudar como a abordagem Quality by Design (QbD) tem sido utilizada, quais elementos e ferramentas são aplicados, para quais produtos e/ou processos, e quais as vantagens práticas foram obtidas com esse tipo de abordagem. Sendo assim, visando abordar o tema, uma revisão integrativa foi realizada utilizando a base de dados Web of Science com o uso dos descritores: “TS=(“Quality by design” AND tool* AND approach AND development)” sendo levantados somente os artigos publicados nos últimos cinco anos. Após exclusão de documentos conforme critérios pré-estabelecidos, 59 artigos foram avaliados, categorizados e discutidos. Os resultados encontrados indicam que a abordagem QbD é ampla e contempla diversas áreas, produtos e processos, bem como utiliza variadas ferramentas estatísticas e probabilísticas. Conclui-se que o QbD quando aplicado de forma adequada e eficaz é considerado elemento chave no sucesso de desenvolvimento de produtos, e assim, torna-se cada dia mais indispensável na indústria farmacêutica.
Palavras-chave: Quality by Design. Delineamento de experimentos. Desenvolvimento de produtos farmacêuticos.
1. Introdução
A indústria farmacêutica possui um papel evidente no que diz respeito ao bem estar e aumento da expectativa de vida populacional (DESTRO; BAROLO, 2022), sendo os medicamentos um instrumento valioso na qualidade de vida da população como um todo (LOMBARDO; ESERIAN, 2017).
A qualidade de um medicamento por sua vez, é obrigação moral, ética e legal, uma vez que a comercialização de um medicamento com desvios de qualidade, pode gerar sérias consequências à saúde e até mesmo colocar em risco a vida de um paciente. Desta forma, um sistema de qualidade robusto por parte da indústria farmacêutica é crucial para alcançar um produto final que possua a segurança e eficácia desejada (LOMBARDO; ESERIAN, 2017).
O conceito de gerenciamento da qualidade envolve questões que determinam direta ou indiretamente a qualidade final exigida de um produto. As boas práticas de fabricação (BPF) fazem parte deste gerenciamento e abrangem todas as etapas do ciclo de vida de um produto, desde a fabricação dos medicamentos, até a descontinuação do produto, incluindo mais recentemente, a etapa do desenvolvimento farmacêutico (ANVISA, 2022a). A garantia de qualidade deve então garantir que os medicamentos estejam dentro dos padrões exigidos pelo mercado e também pelos órgãos reguladores de forma que a população tenha acesso a medicamentos seguros eficazes e de qualidade (BEZERRA; RODRIGUES, 2017).
A indústria farmacêutica passa permanentemente por reformas na regulamentação, o que as obriga a melhorar a qualidade de seus produtos constantemente (DESTRO; BAROLO, 2022). Contudo, apesar dos padrões regulatórios rígidos, ainda existem algumas lacunas a serem avaliadas (BEG; RAHMAN; KOHLI,2019) sendo algumas das maiores preocupações das indústrias farmacêuticas a conformidade regulatória, o custo dos produtos e o tempo de ciclo de vida desses produtos (GRANGEIA, et al. 2020). Além disso, com o retorno financeiro dos investimentos realizados em pesquisa e desenvolvimento diminuindo ao longo dos anos é necessário combater maiores prejuízos, buscado assim, cada vez mais a modernização, tanto técnica quanto tecnológica (DESTRO; BAROLO, 2022).
Uma das principais mudanças pela qual a regulamentação da indústria farmacêutica brasileira passou, ocorreu com a inclusão da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) como membro regular do Conselho Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos em produtos Farmacêuticos para uso Humano (ICH. do inglês International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) em meados de 2016 (ANVISA, 2022b). O ICH nasceu da necessidade de ampliação da comercialização de produtos em escala mundial, e tem como principal objetivo alcançar uma harmonização global, com o intuito de garantir que medicamentos seguros, eficazes e de alta qualidade sejam devidamente desenvolvidos e registrados. Essa harmonização é alcançada através da implementação de diretrizes ICH produzidas por consenso científico de especialistas regulatórios (ICH, 2022a). Tais diretrizes são categorizadas em quatro principais categorias: Diretrizes de qualidade, segurança, eficácia e multidisciplinares (ICH, 2022b). Dentro das diretrizes de qualidade, destacam-se as diretrizes, ICH Q8 relacionada ao desenvolvimento de produto farmacêutico; ICH Q9 relacionada a gestão de risco e ICH Q10 o sistema de qualidade farmacêutica (ICH, 2017).
A diretriz ICH Q8(R2) descreve abordagens científicas baseada em risco para o desenvolvimento e processos de fabricação de produtos farmacêuticos, apresenta conceitos de espaço de desenho (Design space – DS), Quality by Design (QbD), além de abordagens regulatórias flexíveis (ICH, 2017), enquanto que a diretriz ICH Q9 descreve processos sistemáticos para avaliação, controle e revisão dos riscos de qualidade aplicados ao longo do ciclo de vida do produto, além de incluir princípios, metodologias e exemplos de ferramentas utilizadas para a gestão de risco de qualidade. Vale ressaltar que a avaliação do risco para a qualidade deve-se basear sempre no conhecimento científico, na proteção do paciente e se estender ao longo do ciclo de vida do produto (ICH, 2005). Já a diretriz ICH Q10 detalha os principais sistemas que facilitam o estabelecimento e manutenção do estado de controle para o desempenho adequado do processo e qualidade do produto, facilitando a aplicação da melhoria contínua (ICH,2008). As diretrizes ICH Q8, Q9 e Q10 estão interligados com o intuito de fornecer uma abordagem sistemática, moderna e baseada em riscos e ciência para a fabricação e desenvolvimento de produtos farmacêuticos, desta forma, a utilização das três em conjunto é essencial para alcançar o padrão de qualidade ICH (ICH, 2022b).
A diretriz ICH Q8(R2), define Quality by design (QbD) como uma abordagem sistemática destinada ao desenvolvimento que se inicia através de objetivos pré-definidos e possui como prioridade a compreensão do produto, processo e controle com base científica e no gerenciamento de risco de qualidade (ICH, 2017a). O termo Quality by Design, pode ser traduzido no português como “Qualidade baseada no projeto” contudo, atualmente é mais conhecido por sua sigla QbD advinda do seu idioma original (BEZERRA; RODRIGUES, 2017).
O conceito de QbD não é recente, foi introduzido por Joseph M. Juran em meados da década de 1990 como uma abordagem revolucionária baseada na “trilogia da qualidade” que gira em torno de controle de qualidade, planejamento e melhoria (BEG; RAHMAN; KOHLI,2019). Segundo Juran, os problemas da qualidade estavam ligados com a forma de como os produtos foram concebidos, ou seja, um produto farmacêutico mal desenvolvido não alcançará a qualidade desejada, não importa o quanto ele seja testado posteriormente. Desta forma, Juran introduz um importante conceito de que a qualidade do produto deve ser prioritariamente construída desde sua concepção de forma consciente (FUKUDA, 2018; BEG; RAHMAN; KOHLI,2019).
Comparativamente as principais diferenças entre a abordagem da qualidade atual e aquela realizada por QbD são que, na atualidade, a qualidade de um produto é assegurada através de testes e inspeções, trabalha com geração de dados em excesso e acaba perdendo o “quadro geral”. Trata-se de um processo congelado e centralizado principalmente na reprodutibilidade, evitando variações. Enquanto que no QbD a qualidade é construída desde sua concepção, é baseada em conhecimento científico, inclui dados relevantes para o conhecimento do produto e compreensão do processo como um todo, é um processo flexível dentro do espaço de desenho (Design Space – DS) permitindo melhoria contínua, além de concentrar-se na robustez e no controle das variações (VENKATESH, et al., 2019).
A aplicação do QbD promove então o conhecimento e a compreensão científica necessária para dar suporte ao desenvolvimento farmacêutico e tem como objetivos atingir as especificações da qualidade do produto, aumentar a capacidade do processo reduzindo sua variabilidade, aumentar a eficiência dos processos de desenvolvimento e fabricação, e principalmente proporcionar flexibilidade regulatória (FUKUDA, 2018; BEG; RAHMAN; KOHLI,2019).
O QbD envolve diferentes fatores denominados “elementos” e “ferramentas”. É importante, neste contexto, ressaltar a diferença entre os “elementos” que compõem a abordagem QbD de suas “ferramentas”. Os “elementos” direcionam os objetivos do processo e demonstram como esse deve ser descrito com foco principalmente no paciente final e define os atributos que permitem uma investigação experimental, já as “ferramentas” buscam monitorar a qualidade por meio do controle sistemático das diversas variáveis envolvidas no processo (BEZERRA; RODRIGUES, 2017).
Os elementos chave necessários na definição dos atributos a serem avaliados são: Perfil de qualidade alvo do produto (Quality target product profile – QTPP) , atributos críticos da qualidade (Critical quality attributes – CQA), atributos críticos do material (Critical material attributes – CMA), parâmetros críticos do processo (Critical Process Parameters – CPP) e espaço de desenho (Design Space – DS). A implementação do QbD envolve, majoritariamente, cinco passos a serem seguidos. O primeiro passo é definir os objetivos do desenvolvimento do produto, seguido da identificação dos CMAs, CPPs e fazer a ligação com os CQAs. Posteriormente estabelece-se o DS e controle, seguidos do aumento de escala e validação do DS, e por último estabelece as estratégias de controle e melhoria contínua (BEG; RAHMAN; KOHLI,2019).
Algumas das ferramentas utilizadas na avaliação sistemática das variáveis envolvidas no processo são: planejamento experimental (Design of Experiments DoE), análise de risco (Risk Assessment – AR) e técnicas analíticas de processo (Process Analytical Techniques – PAT) (BEZERRA; RODRIGUES, 2017).
Diante do exposto, o presente trabalho tem como objetivo realizar uma revisão integrativa da literatura visando identificar quais elementos e ferramentas do QbD têm sido utilizadas, para quais produtos e/ou processos, e quais as vantagens práticas foram obtidas com o uso desse tipo de abordagem no desenvolvimento de produtos farmacêuticos.
2. Metodologia
A avaliação do tema proposto foi realizada através de uma revisão integrativa da literatura utilizando-se a plataforma Web of Science com o uso dos descritores: “TS=(“Quality by design” AND tool* AND approach AND development)”. A opção de busca “all databases” foi selecionada para a pesquisa. A pesquisa foi realizada na data 14 de novembro de 2022 sendo incluídos na pesquisa apenas artigos publicados nos últimos 5 anos. O software Zotero (versão 6.0.18) foi utilizado para exportar metadados da plataforma Web of Science para posterior análise individual e mais completa dos artigos encontrados. Os critérios de exclusão foram: (1) artigos em duplicidade, (2) língua estrangeira que não portuguesa ou inglesa, (3) artigos indisponíveis, (4) artigos sem relevância para o tema, (5) tipo de documento que não denominado “artigo”.
O resultado desta consulta levou a 126 documentos, dos quais foram excluídos n=31 artigos de revisão, n=2 livros e n=12 outros tipos de documentos, restando assim, nesta etapa 81 artigos para avaliação individual.
Após avaliação crítica individual de cada resumo dos 81 artigos encontrados, outros 6 trabalhos foram excluídos, sendo n=2 por serem ainda classificados como revisão, n=3 por tratarem de produtos alimentícios, e n=1 por não utilizar ferramenta de QbD. Além disso, outros n=16 estudos não foram incluídos por não estarem disponíveis. Desta forma, foram selecionados para o estudo final 59 artigos.
Outras fontes de dados adicionais como pubmed, scielo, google acadêmico e capítulos, guias e documentos oficiais também foram utilizadas apenas com o intuito de complementar o tema, não sendo incluídos na pesquisa principal.
3. Conceitos gerais e definições
3.1 Perfil alvo do produto e Perfil de Qualidade alvo do produto
O perfil alvo do produto (target product profile – TPP) descreve quais as características fundamentais do medicamento necessários ao seu uso terapêutico pretendido. É o elemento de inicialização do QbD e é construído com base na experiência prévia disponível do produto. O QTPP é um resumo das características principais que são capazes de garantir o efeito desejado de qualidade do produto, baseados principalmente na segurança e eficácia do mesmo. É considerado elemento essencial da abordagem QbD que vai conduzir o desenvolvimento do produto final, sendo o QTPP derivado do TPP definidos previamente (BEG; RAHMAN; KOHLI,2019).
3.2 Atributos críticos de qualidade
Os atributos críticos de qualidade ou CQAs são representados pelas propriedades físico-químicas, biológicas ou microbiológicas necessárias para alcançar a qualidade desejada e que possuem impacto significativo na segurança e eficácia do produto final. São critérios mensuráveis que deverão ser levados em consideração durante toda a abordagem QbD. Outras ferramentas como AR podem ser utilizadas para elencar os CQAs mais relevantes para posterior avaliação por planejamentos experimentais (BEZERRA; RODRIGUES, 2017).
3.3 Atributos críticos de materiais
Os atributos críticos de materiais ou CMAs são características das matérias primas e insumos farmacêuticos ativos (IFAs) capazes de impactar diretamente os CQAs e consequentemente a qualidade final do produto. Essas características devem possuir um limite de distribuição de modo a não afetar drasticamente a qualidade do produto, sua eficácia e segurança. As características que exercem maior influência nos CQAs são geralmente selecionadas para posterior avaliação (BEG; RAHMAN; KOHLI,2019).
3.3 Atributos críticos do processo
Assim como os CMAs, os parâmetros críticos do processo ou CPPs são definidos como os parâmetros do processo capazes de afetar diretamente os CQAs. Desta forma, tais parâmetros devem ser identificados e controlados com o intuito de reduzir as variáveis relacionadas (BEG; RAHMAN; KOHLI,2019).
3.4 Espaço de desenho
O espaço de desenho ou DS, pode ser definido como um conjunto de variáveis críticas do processo que, dentro dos limites aceitáveis e previamente definidos por uma abordagem racional, garantem a qualidade do produto final. Este deve ser determinado por pelo menos três variáveis, sendo o DoE geralmente recomendado para tal. A importância da definição prévia do DS reside na premissa de que os órgão regulatórios permitem modificações no processo dentro desse DS, não exigindo, desta forma, alterações de registro após sua concessão (BEZERRA; RODRIGUES, 2017), reduzindo atividades que podem ser onerosas as indústrias. Desta forma, após sua definição, é ideal trabalhar dentro do DS, uma vez que ultrapassados tais limites, requer-se uma nova aprovação regulatória (BEG; RAHMAN; KOHLI,2019).
3.5 Planejamento Experimental
O planejamento experimental ou DoE, é um método determinado matematicamente para avaliar e indicar as relações entre fatores de entrada (x) que afetam fatores de saída (y) previamente estabelecidos (FUKUDA, et al., 2018). A seleção de qual desenho experimental será utilizado deve ser baseada no objetivo, número de fatores de entrada, interações a serem estudadas e a validade estatística envolvida em cada projeto (BEZERRA; RODRIGUES, 2017; FUKUDA et al., 2018).
O desenvolvimento e a otimização de produtos farmacêuticos eram tradicionalmente realizados através da abordagem “um fator de cada vez” (One Factor at Time – OFAT), onde apenas um dos fatores envolvidos era alterado em um intervalo, enquanto outros eram mantidos constantes. Essa abordagem não permite avaliar as possíveis interações que podem ocorrer entre os fatores, induzindo possivelmente o desenvolvedor ao erro, podendo exigir também por muitas vezes, um número alto de experimentos. O DoE é uma ferramenta capaz de fornecer melhores resultados necessitando de um menor número de experimentos, levando a custo e tempo reduzidos (FUKUDA, 2018; BEG; RAHMAN; KOHLI,2019). Por esses motivos, o DoE é um método que tem sido utilizado de forma crescente, não apenas nas indústrias farmacêuticas, mas também tem sido de grande valor no meio acadêmico (RAMOS; et al., 2009).
Estes desenhos podem ser didaticamente divididos em planejamentos de triagem ou exploratórios e de otimização, podendo ser utilizados em fases diferentes do QbD (BEZERRA; RODRIGUES, 2017). O planejamento de experimento de triagem é geralmente utilizado nas primeiras etapas do DoE, permitindo a seleção dos fatores de entrada mais relevantes para o processo. Vale ressaltar que os delineamentos experimentais de triagem são capazes apenas de fornecerem superfície de resposta de 1ª ordem (linear), enquanto os de otimização utilizam de 3 a 5 níveis, permitindo superfície resposta de 2ª ordem (quadrática) (FUKUDA, et al., 2018).
Como exemplo de DoE mais utilizados na etapa de triagem temos o planejamento experimental de Plackett-Burman, fatorial fracionado e o fatorial completo de dois níveis, e aqueles majoritariamente utilizados para otimização são o Box-Behnken, projeto composto central (Central composite designs – CCD) e o fatorial de três níveis (FUKUDA, et al., 2018).
Quando comparados, dentre os planejamentos utilizados para triagem, o planejamento fatorial fracionado é o mais utilizado por permitir a avaliação de vários fatores de entrada com número reduzido de experimentos. Já o planejamento Plackett-Burman trata-se de uma variação do experimento fatorial fracionado de dois níveis. Já ao que se refere aos planejamentos experimentais de otimização, o planejamento fatorial completo de três níveis é frequentemente utilizado quando estuda-se somente dois ou três fatores de entrada, o CCD é utilizado com cinco níveis de entrada, enquanto o Box-Behnken é um tipo diferenciado de experimento fatorial fracionado que permite modelar superfície resposta sendo experimentos mais econômicos. O modelo matemático a ser utilizado é definido com base da Análise de Variância (ANOVA), onde o p-valor informará se os termos envolvidos (lineares, de interação ou quadráticos) serão ou não incluídos (FUKUDA, et al., 2018).
3.6 Análise de Risco
A AR é um processo que permite a identificação e organização das fontes potenciais de risco (FUKUDA, et al., 2018) podendo, desta forma, as principais serem elencadas para uma investigação posterior (BEZERRA; RODRIGUES, 2017). O ICH Q9 recomenda a utilização de alguns modelos de AR como: “Diagrama de Ishkawa”, a “Análise preliminar de perigo” (Preliminary Hazard Analysis, PHA), a “Análise da árvore de falhas” (Fault tree analysis, FTA), o mapeamento de risco, o “Estudo de perigo e operabilidade” (Hazard and operability study, HAZOP), a filtração e priorização de risco (Risk Ranking and Filtering) e, mais recentemente, a “Análise de criticidade e modo de efeito de falhas” (Failure Mode and Effects Analysis, FMEA). A AR utiliza como base o conhecimento prévio que se possui do produto ou processo, e desta forma, recomenda-se que a sua elaboração seja realizada de forma multidisciplinar, onde cada área poderá contribuir com conhecimentos específicos, tornando a AR mais completa e abrangente (BEZERRA; RODRIGUES, 2017).
3.7 Técnicas analíticas de processo
As técnicas analíticas de processo, ou PAT, são definidos como processos capazes de analisar e controlar parâmetros críticos de um processo produtivo através de medições em tempo real. Essas medições podem ser realizadas em matérias-primas, produtos intermediários e produtos acabados, podendo incluir análises químicas, físicas, microbiológicas, matemáticas e de risco de forma agregada. Para que seja possível o controle adequado dos processos e minimizar suas variações é fundamental sua completa compreensão, desta forma, o PAT é um elemento chave para que isso ocorra (SAGMEISTER, et al., 2021). Esse tipo de tecnologia trouxe grande inovação para a indústria farmacêutica, uma vez que essa etapa está inserida nos equipamentos em processo, modificando drasticamente a forma de como o controle de qualidade tradicionalmente é realizado, reduzindo as análises executadas ao fim do processo no produto acabado, além de diminuir o tempo necessário para sua liberação final. Dentre as análises utilizadas para esse fim estão a espectroscopia de infravermelho próximo (Near-infrared spectroscopy, NIR) e espectroscopia Raman que são denominadas técnicas não destrutivas geralmente empregadas na abordagem QbD (BEZERRA; RODRIGUES, 2017).
4 Avaliação do estudo
Dos artigos levantados no presente trabalho observa-se que 18,64% (n=11) foram publicados em 2018, 20,33% (n=12) em 2019, 28,81% (n=17) em 2020, seguidos de 13,55% (n=8) em 2021 e 18,64% (n=11) em 2022, último ano do levantamento realizado. Assim, verificou-se que o número de artigos publicados não cresce necessariamente de forma linear, entretanto, um levantamento realizado por Deidda e colaboradores (2018) entre os anos de 2007 à 2017 demonstra, através do aumento do número de publicações relacionados à área, que a adoção do QbD tem crescido ao longo dos anos.
Os artigos levantados durante o estudo foram categorizados, sendo a maioria desses 44,06% (n=26) relacionados ao desenvolvimento e otimização de métodos analíticos, seguidos por 15,25% (n=9) otimização de processo; 10,16% (n=6) relacionados a desenvolvimento de comprimidos; 10,16% (n=6) relacionados a desenvolvimento ou otimização de processos ligados a bioprodutos, 10,16% (n=6) relacionados a produtos nanoestruturados; 6,77% (n=4) desenvolvimento de produtos diversos; 1,70% (n=1) relacionado a um modelo matemático e 1,70% (n=1) que realiza uma avaliação de submissões de formas farmacêuticas sólidas orais.
Diversas foram as formas farmacêuticas estudadas, envolvendo tanto o desenvolvimento da formulação propriamente dita quanto parâmetros específicos do processo produtivo. Dispersão sólida, extrato vegetal, spray nasal, e até mesmo comprimidos simples e de liberação modificada são algumas das formas farmacêuticas avaliadas nestes estudos.
4.1 Desenvolvimento e otimização de processos
Têm-se como um importante pré-requisito para implementação do QbD a compreensão profunda dos parâmetros envolvidos no processo, além disso, ressalta-se que a identificação dos CPPs fazem parte dos primeiros passos da abordagem QbD (GARG, et al. 2018). Dentre os processo avaliados nos estudos levantados encontra-se a produção e cristalização de IFAs, a liofilização, a compressão de microcomprimidos, spray-dryer, a fabricação de comprimido de liberação imediata, a granulação por leito fluidizado e também o processo de mistura de pós.
Um dos artigos que trata do processo de cristalização de IFA utilizou um modelo mecanístico para entender a cinética do processo, enquanto o outro propôs a utilização de métodos probabilísticos (Bayesianos) para a construção do DS para o mesmo processo (GONZALEZ, et al. 2019; GARG, et al. 2018). Dois artigos avaliaram os parâmetros envolvidos no processo de liofilização. Um deles utilizou um projeto fatorial completo personalizado, enquanto o outro utilizou uma nova abordagem para extrair de forma simultânea parâmetros tidos como cruciais para o processo de liofilização (ASSEGEHEGN, et al. 2020; ZHOU, et al., 2019). O artigo que avaliou as propriedades de fluxo de pós e sua influência no processo de compressão de microcomprimidos teve seu processo avaliado estatisticamente através de índices de capacidade do processo (KOTLOWSKA, et al. 2020). Outro artigo utilizou redes neurais artificiais em conjunto com outras ferramentas para auxiliar a avaliação do processo de mistura de pós, demonstrando um excelente poder preditivo (BEKE, et al., 2021). O processo de secagem por pulverização (Spray-Dryer) em escala laboratorial foi avaliado através de modelagem termodinâmica e dinâmica de fluido computacional para definição de um DS (MILANESI, et al. 2022). Um outro artigo trouxe uma nova estrutura racional capaz de desenvolver o DS para operações que envolvem diversos processos. Uma análise estatística multivariada foi utilizada como ferramenta para compreender e controlar as variáveis envolvidas no processo de produção de comprimidos de liberação imediata (SUN, et al. 2019).
Com estes estudos, foi possível observar que diversas novas ferramentas foram aplicadas para a avaliação dos parâmetros que envolvem processos específicos. Isso ocorre possivelmente devido à variabilidade de cada processo. Abordar os processos de forma isolada pode possibilitar uma avaliação mais aprofundada dos de seus parâmetros. Observa-se que, quando mais de um processo é avaliado simultaneamente, alguns parâmetros, talvez essenciais, podem ser acidentalmente negligenciados. Desta forma, a abordagem individual de cada processo possibilita uma maior flexibilização das ferramentas disponíveis, decorrentes das particularidades de cada processo, assim, a avaliação individual do processo pode ser altamente promissora.
4.2 Desenvolvimento e otimização de Comprimidos
Comprimidos são, sem dúvida, a forma farmacêutica mais utilizada na atualidade. Isso ocorre possivelmente devido sua fácil administração, manuseio e versatilidade. Ademais, sua produção em massa é relativamente simples e barata. Comprimidos também podem ser categorizados de acordo com a forma de liberação do ativo podendo ser de liberação imediata, prolongada, retardada ou até mesmo pulsátil (AULTON, TAYLOR, 2016).
Nos estudos levantados pelo presente trabalho, comprimidos simples, de liberação prolongada pH independente, liberação sustentada gastro-retentiva e multicore à base de pellets foram desenvolvidos com auxílio do QbD.
Um dos estudos que mais chamaram a atenção, no que se refere ao desenvolvimento de comprimidos, foi o estudo que utilizou o QbD para modificar uma forma farmacêutica de comprimido camada dupla para um comprimido de camada única com tamanho final de aproximadamente metade do tamanho do comprimido referência. Esse fato representa um ganho significativo no produto uma vez que o comprimido dupla camada pode ser inconveniente para idosos devido ao seu tamanho. Vale ressaltar que o estudo trata de um medicamento de uso crônico, onde a adesão do paciente é crucial para o sucesso do tratamento (KIM; PARK, 2022). O artigo obtém os CQAs após realizar uma AR por FMEA. Os CQAs levantados foram: aparência, uniformidade de conteúdo, dose de cada ativo, impurezas e dissolução. Os CMAs selecionados para posterior avaliação e otimização foram o estabilizante e desintegrante, enquanto que os CPPs foram a força e a velocidade de compressão. Para o processo de granulação, os valores de saída utilizados foram aqueles mais importantes para otimizar a dureza, friabilidade, desintegração, dissolução e impurezas relacionadas. Já os valores de saída para o processo de compressão foram a dureza, friabilidade, desintegração, dissolução e uniformidade de conteúdo. O DoE aplicado foi um CCD de 2 fatores 5 níveis para o processo de compressão e 3 fatores 5 níveis para o processo de granulação.
Posteriormente, com o auxílio de gráficos de contorno e de superfície de resposta, foi possível a compreensão clara da influência das variáveis sobre o processo, sendo o DS definido após este processo. O estudo conclui que foi possível desenvolver um comprimidos camada única, com rendimento acima daquele obtido para o comprimidos camada dupla, com metade do tamanho e resolvendo questões relacionadas à qualidade, impurezas e no método de fabricação através da utilização da abordagem QbD (KIM; PARK, 2022).
Anos antes, os mesmo autores trabalharam no desenvolvimento de um sal alternativo de telmisartan que possuísse bioequivalência ao telmisartan base livre, uma vez que esse é pouco solúvel em água o que compromete sua biodisponibilidade oral. Ao contrário da base livre, a forma de sal deste composto é altamente solúvel apresentando um padrão de dissolução diferente. O estudo definiu o QTPP, CQAs, além de utilizar AR para identificar os parâmetros que afetam a dissolução, impurezas e a formulação do medicamento, através do FMEA. Posteriormente, o DS foi otimizado utilizando-se também um CCD. Os valores de entrada utilizados foram volume da solução ligante, concentração do desintegrante e tempo de granulação, tendo como valores de saída tempo de desintegração, dureza, friabilidade, dissolução da droga após 30 minutos e porcentagem de impurezas após três meses. Foi possível, ao final de todo o processo, produzir um comprimido contendo sal de telmisartan bioequivalente ao medicamento referência através da abordagem QbD (OH, et al. 2018).
Um outro estudo abordou o desenvolvimento de um comprimido de liberação prolongada pH independente. Para tal, foi utilizado tanto ferramentas OFAT quanto QbD. A estratégia OFAT foi utilizada para seleção dos excipientes. Posteriormente, foi utilizado um CCD com dois fatores independentes, sendo a concentração do modificador de pH (citrato de sódio) e a concentração do intensificador de solubilidade (Lutrol F127) como variáveis independentes e a porcentagem de liberação do fármaco em 2h e em 8h, e a dureza dos comprimidos como variáveis dependentes. O estudo conclui que através de ambas ferramentas, OFAT e QbD foi possível obter um comprimido de matriz de liberação pH independente (SAYDAM; TAKKA, 2018).
Para o desenvolvimento de um comprimido gastrorresistente de liberação sustentada, uma AR foi realizada usando o diagrama de espinha de peixe e FMEA, seguidos pelo rastreamento realizado por Plackett-Burman e otimização por Box-Behnken. As variáveis de entrada selecionadas foram os polímeros behenato de glicerila (mg/comp) e HPMC K15M (mg/comp) e também Bicarbonato de sódio (mg/comp) que impactam fortemente nas variáveis de saída que são: liberação da droga e tempo de atraso (min). Foi possível obter comprimidos gastro-retentivos de liberação sustentada que permitisse um ajuste no regime posológico com a utilização da abordagem QbD (CHUDIWAL; SHAHI; CHUDIWAL, 2018).
Para o desenvolvimento de comprimidos de liberação controlada multicore à base de pellets, os dados obtidos em lotes experimentais foram usados para otimização. Grânulos com diferentes composições teste foram preparados, sendo o efeito da composição de diferentes copolímeros avaliados através de um planejamento fatorial 23. A avaliação dos comprimidos multicore à base de pellets foi realizada pela verificação das características morfológicas, variação de peso, dureza, friabilidade e conteúdo de ativo. Ao final, foi possível desenvolver com sucesso o produto proposto.
O desenvolvimento de um comprimido osmótico utilizou como ferramenta especializada denominada SeDeM. Essa ferramenta avalia a compressibilidade de excipientes em pós farmacêuticos e a possibilidade de utilização do processo de compressão direta para obtenção dos comprimidos. Adicionalmente, a ferramenta é capaz de indicar quais IFAs possuem deficiências que podem ser superadas através do ajuste da quantidade de excipientes. Além da ferramenta SeDeM, para a otimização da formulação foi realizado um planejamento experimental fatorial de dois níveis com quatro fatores para desenvolver o produto. As variáveis independentes utilizadas foram o agente osmótico, agente de controle, % de ganho de peso após revestimento e diâmetro do orifício. Como variáveis resposta têm-se a % de liberação do fármaco em diferentes tempos e o coeficiente de correlação para liberação de ordem zero, sendo essas variáveis selecionadas através de estudos prévios. O estudo permitiu o desenvolvimento de um comprimido osmótico que permitisse a redução da frequência de administração do medicamento, melhorando a adesão e uso dos pacientes (SALEEM, et al. 2022).
Foi possível verificar que, para o estudo e desenvolvimento de comprimidos, parâmetros como dureza, concentração de ativo e liberação são parâmetros comuns para esse tipo de formulação, uma vez que afetam direta e indiretamente a biodisponibilidade do ativo e consequentemente a sua eficácia (AULTON, TAYLOR, 2016). Além disso, observa-se que a AR utilizando FMEA foi um elemento bastante recorrente nos estudos, e o CCD foi o tipo de planejamento experimental mais utilizado para o desenvolvimento destes produtos.
4.3 Desenvolvimento e otimização de métodos analíticos
É comum que os conceitos de QbD sejam aplicados para o desenvolvimento de métodos analíticos. O QbD analítico (Analytical Quality by Design – AQbD) possui como finalidade o desenvolvimento e otimização de métodos analíticos, buscando sistemas robustos e econômicos e com baixo risco de falha. Traçando um paralelo entre os elementos do QbD, o AQbD também possui elementos similares. O AQbD se inicia, assim como o QbD, com a definição dos perfil alvo analítico (Analytical Target Profile – ATP). Posteriormente as características de desempenho do método analítico (Analytical Method Performance Characteristics – AMPC) são definidos com o intuito de atender o ATP. Este AMPC pode ser dividido em duas categorias levando em consideração a possível fonte de erro, sendo uma das vertentes, a variabilidade sistemática (acurácia, especificidade e linearidade) e a outra a variabilidade aleatória (precisão, limite de detecção e de quantificação). Com relação ao DS, o AQbD trabalha com a região operacional do método, ou espaço de desenho analítico (Analytical Design Space – ADS), sendo esse definido como a combinação e interação multidimensional das condições analíticas que afetam a qualidade e desempenho do método analítico (FUKUDA, et al., 2018).
Os artigos levantados durante o presente trabalho tratam majoritariamente de AQbD. Contudo, vale ressaltar que não é o propósito deste esgotar o assunto.
Dos artigos levantados sobre o tema, diversas apresentações foram avaliadas como comprimidos, cápsulas, vacinas, fitoterápicos e até mesmo proteínas. A maioria dos estudos possuem como objetivo a quantificação, determinação ou identificação de um ou mais IFAs de forma simultânea e otimizada, buscando reduzir o tempo necessário para análise dos produtos. Outro ponto abordado em um dos trabalhos, que possui o mesmo objetivo, além da liberação ágil dos produtos, está relacionado ao PAT já abordado anteriormente. Ensaios de dissolução, estabilidade, determinação de pureza e identificação de produtos de degradação foram outros temas abordados. Demais temas menos convencionais foram encontrados, como a avaliação da potência relativa de antibiótico através de um bioensaio utilizando smartphones; monitoramento do comportamento de polimorfismo de um IFA, aplicação de uma ferramenta in silico para avaliação do perfil de absorção ultravioleta em IFAs e também impacto do uso de colunas com fase estacionária químicas na separação de IFAs e substâncias relacionadas.
O planejamento experimental CCD, Box-Behnken e fatorial fracionário foram predominantemente utilizados nos artigos avaliados. Além disso, foram também observados os planejamentos experimentais Taguchi e Placket-Burman, porém em menor frequência. O diagrama de Ishikawa para triagem dos AMPCs esteve presente em alguns artigos assim como os gráficos de superfície resposta para avaliação do impacto entre as variáveis estudadas. O tempo de retenção, número de pratos teóricos, composição da fase móvel, taxa de fluxo e resolução dos picos foram as variáveis mais encontradas para o desenvolvimento e otimização dos métodos analíticos.
Ao final, os estudos buscam obter um método mais robusto, seletivo, sensível, rápido e o mais eficaz possível. E apesar de desafiador, os estudos alcançaram seus objetivos com sucesso através da implementação do AQbD, provando que essa ferramenta pode ser promissora não só no desenvolvimento de novos produtos mas também no desenvolvimento e aprimoramento de métodos analíticos cruciais nas indústrias farmacêuticas.
4.4 Desenvolvimento e otimização de Nanoestruturas
A nanotecnologia é capaz de superar diversas barreiras científicas, e por isso, tem sido muito utilizada na área da saúde com o intuito de carrear e distribuir diversos tipos de ativos. Fármacos nanoestruturados geralmente possuem maior biodisponibilidade, ficam presentes no sistema circulatório por mais tempo e permitem liberação prolongada da droga. Além disso, devido ao seu tamanho diminuto, elas conseguem penetrar na célula de forma mais eficaz, garantindo a entrega de drogas em sítios alvos específicos. O sucesso dessas estruturas como veículo de fármacos estão ligados a características físico-químicas, tamanho e forma, e a seleção do tipo de nanoestrutura a ser utilizada dependerá das características da substância a ser entregue (PATRA, et al., 2018).
A ferramenta QbD tem sido estudada para o desenvolvimento de diversos tipos de nanoestruturas como lipossomas, nanopartículas (poliméricas, lipídicas, metálicas), micro e nanoemulsões, nanosuspensões, nanogéis dentre outros (BEG; RAHMAN; KOHLI,2019). Dos estudos levantados no presente trabalho, a abordagem QbD foi aplicada em micelas poliméricas, transportadores lipídicos nanoestruturados, lipossoma, nanopartícula, pó nasal nanométrico e nanopartículas amorfas.
Um dos trabalhos avaliados possui como objetivo coletar e avaliar os parâmetros críticos envolvidos no desenvolvimento de micelas poliméricas pela abordagem QbD, buscando obter quais fatores influenciam a qualidade através da literatura, para posteriormente alcançar um DS aplicável. Além disso, esse mesmo trabalho, baseado em experiência prévia, avaliou a severidade dos riscos com base no resumo realizado com o intuito de incentivar outros profissionais a utilizarem a abordagem QbD para o desenvolvimento deste tipo de formulação. Ademais, os QTPPs e CQAs foram definidos e posteriormente os CPPs e CMAs passaram por uma AR sendo que diferentes métodos de desenvolvimento deste tipo de formulação também foram avaliados individualmente. Para micelas poliméricas, o trabalho traz, com base na literatura, como CQAs: o tipo de copolímero a ser utilizado, o tipo de polímero micelar, modificações da superfície, morfologia, características da partícula como: tamanho; potencial zeta; molhabilidade; eficiência de encapsulamento (EE%); carga da droga (Drug Loading – DL%), conteúdo de IFA, permeabilidade, dissolução, liberação, esterilidade (caso necessário) e estabilidade. Após a avaliação de risco, o próximo passo a ser realizado é a otimização da formulação. Geralmente, essa etapa é realizada através do DoE, para obtenção de um DS. O estudo traz alguns exemplos de DoE utilizados para essas nanoestruturas como o CCD, design de matriz ortogonal Taguchi e Box-Behnken. Contudo, o estudo também informa que, além dos citados, foram verificados muitos outros planejamentos experimentais aplicados a esta nanoestrutura, porém, foi observado que não houve um estudo prévio adequado para a utilização destas ferramentas (SIPOS; KATONA; CSÓKA, 2021).
O segundo estudo avaliado, desenvolveu um lipídio nanoestruturado e utilizou como parâmetros de otimização para aplicação em DoE, a concentração do lipídio sólido em relação ao líquido, a concentração de pranoprofeno (IFA), a concentração do tensoativo (Tween 80®) como variáveis independentes e tamanho médio de partícula, potencial zeta, índice de polidispersão e EE% como variáveis dependentes. Foi utilizado um planejamento fatorial CCD de 23 (dois pontos centrais replicados, 8 pontos fatoriais e 6 pontos axiais) para otimização da formulação. Entretanto, não há menção no artigo sobre análise de risco prévia, ou definição de elementos como QTPPs, CQAs dentre outros tradicionalmente utilizados em QbD (RINCÓN, et al., 2022).
Outro estudo avaliado desenvolveu um lipossoma utilizando a ferramenta de AR através do Diagrama de Ishikawa e Matriz de Estimativa de Risco, dos quais destacaram-se como fatores chave para a formulação três parâmetros: a concentração do lipídio, a razão molar entre fosfolipídeos/colesterol e a concentração do ativo a ser encapsulado. O DoE selecionado foi o D-ótimo (D-optimal) sendo selecionados como variáveis independentes a concentração dos fosfolipídios, a proporção fosfolipídio/colesterol, e a concentração do ativo. Enquanto as variáveis dependentes utilizadas foram conteúdo de ativo no lipossoma, EE%, potencial zeta e tamanho (BARBĂLATĂ, et al., 2022).
O artigo que apresenta uma nanopartícula de sorafenibe, um fármaco anticancerígeno, utilizou a ferramenta Box-Behnken para otimização da formulação, sendo a concentração de Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone K30 (PVP) e poloxamer utilizados como fatores controle, e o tamanho da nanopartícula, dissolução da droga nos tempos de 5, 60 e 180 minutos e a área sob a curva de tempo de dissolução da droga como variáveis resposta. Apesar do estudo não apresentar uma análise de risco propriamente dita, ele informa que os parâmetros de QTPP e CQAs foram levantados com base em conhecimento prévio, revisão da literatura e estudos preliminares conduzidos, (PARK, et al., 2019).
Para a apresentação pó nasal nanométrico, o estudo buscou identificar o DS de um processo de moagem a seco, sendo os parâmetros de otimização obtidos por testes prévios e também através da literatura. O QTPP foi obtido em estudo prévio, e os CQAs selecionados foram obtidos através de AR utilizando diagrama de Ishikawa sendo eles o tamanho de partícula e taxa de dissolução do ativo. O planejamento experimental escolhido foi um fatorial completo 3 fatores 3 níveis com tempo e velocidade de moagem e a relação entre PVA/ativo como variáveis de entrada, e tamanho médio de partícula do ativo e seu desvio padrão, porcentagem de dissolução do ativo após 5 e 10 minutos como variáveis resposta (GIESZINGER, et al., 2018).
O último estudo avaliado sob o tema de formulações nanoestruturadas, trata do desenvolvimento de uma fórmula nanoamórfica de espironolactona. Neste estudo foi utilizado um processo crítico integrado e parâmetros críticos de formulação DoE (integrated critical process and critical formulation parameters – iCPP-CFPs) onde quatro diferentes iCPP-CFPs foram selecionados para analisar seu efeito nos CQAs: tamanho de partícula, índice de polidispersão, potencial zeta, teor de umidade, DL e o rendimento total do produto. Os iCPP-CFPs utilizados foram concentração do fármaco (no solvente), razão solvente/antissolvente, concentração do surfactante e temperatura de entrada do spray secador. E então, uma metodologia de superfície resposta foi utilizada para posterior investigação dos fatores (JOG, BURGESS, 2018).
Nanoestruturas são formas farmacêuticas inovadoras capazes modificar o perfil e as características de certos insumos farmacêuticos ativos, aumentando sua solubilidade (SIPOS; KATONA; CSÓKA, 2021), permeação e retenção (RINCÓN, et al., 2022), proporcionando liberação sustentada e proteção contra degradação (BARBĂLATĂ, et al., 2022) entre outras vantagens. Essas características adicionais tornam as indústrias farmacêuticas mais competitivas no mercado (SIPOS; KATONA; CSÓKA, 2021). Todos os estudos concluíram que a metodologia QbD mostrou-se útil no desenvolvimento de produtos nanoestruturados, além de ter sido o elemento chave para o sucesso desse desenvolvimento. Observa-se também que tamanho de partícula, índice de polidispersão e potencial zeta são parâmetros críticos recorrentes para estes tipos de produtos e os tipos de planejamento de experimentos mais presentes foram o CCD e Box-Behnken.
4.5 Desenvolvimento e otimização de bioprodutos
Entende-se como biotecnologia a utilização de organismos vivos, sistemas biológicos, processos ou derivados em prol de algum tipo de benefício tecnológico capaz de melhorar a qualidade de vida da sociedade. A biotecnologia possui inúmeras áreas de aplicação, sendo uma delas a farmacêutica (BARCELOS, et al. 2018).
A alta complexidade e a alta variabilidade dos processos biológicos envolvidos na biofarmácia tornam a aplicação do QbD um grande desafio (SANJUAN-GIMENEZ, et al. 2021), e assim, foi possível verificar que os artigos levantados durante o presente estudo que tratam do assunto, buscaram aplicar novas ferramentas estatísticas e modelos matemáticos adicionais ou complementares ao QbD tradicional com o intuito de reduzir o alto custo atrelado aos bioprocessos. Algumas ferramentas foram capazes de diminuir o número de experimentos necessários para avaliar o impacto das diversas variáveis complexas envolvidas no bioprocessamento de um produto. Plackett-Burman, gráficos de superfície resposta, diagrama de Ishikawa e análise de risco também foram elementos e ferramentas auxiliares utilizadas para o desenvolvimento, otimização e compreensão plena dos parâmetros de processo envolvidos nesse grupo de produtos.
4.6 Desenvolvimento e otimização de produtos diversos
De forma mais didática, formas farmacêuticas que não envolviam nanoprodutos, bioprodutos ou que não fossem comprimidos foram avaliados neste item. As diferentes formas farmacêuticas desenvolvidas nesta classificação envolvem um dispositivo spray nasal, um extrato vegetal, uma formulação tópica semissólida e uma dispersão sólida amorfa com extrusão hot-melt.
O desenvolvimento de um dispositivo spray nasal foi obtido definindo-se primeiramente os CQAs. Os riscos potenciais foram identificados através da AR usando diagrama de Ishikawa e FMEA. Plackett Burman e Box-Behnken foram as ferramentas utilizadas para otimização. Posteriormente, um DS em escala laboratorial foi desenvolvido (CHUDIWAL; DEHGHAN, 2018). Em um outro estudo, os pontos críticos na produção de extratos vegetais foram avaliados também através do diagrama de Ishikawa e FMEA. Um planejamento experimental avaliou a influência dos fatores na eficiência de extração do ativo (MYKHAILENKO, et al. 2022). Para o desenvolvimento da formulação tópica semissólida contendo um extrato, os parâmetros críticos (CPPs e CQAs) foram detectados utilizando AR através do diagrama de Ishikawa e matriz de estimativa de risco, e a otimização foi realizada através do DoE Box-Behnken com análise das resposta através da metodologia de superfície resposta (OLIVEIRA, et al. 2021). A dispersão sólida amorfa com extrusão hot-melt foi desenvolvida com o auxílio de AR para definição dos CPPs e CQAs. O planejamento experimental utilizado foi o CCD com intuito de otimizar e maximizar a dissolução do IFA (JADHAV, et al., 2020).
É possível observar nesses estudos, que muitas das ferramentas utilizadas são coincidentes. O diagrama de Ishikawa e FMEA foram utilizados na AR para a detecção dos parâmetros críticos para o desenvolvimento de mais de uma forma farmacêutica, assim como o DoE Box-Behnken. Em todos os estudos a abordagem QbD alcançou o desenvolvimento de uma forma farmacêutica ideal.
4.7 Estudos extras
Dois estudos extras foram classificados separadamente. Um deles aplica um modelo matemático probabilístico Bayesiano no processo de desenvolvimento de produto farmacêutico. O artigo associou ciência de dados com os objetivos do QbD. Este modelo matemático permite que dados limitados gerados durante o estágio de desenvolvimento do produto possam ser utilizados para projetar riscos e definir controles para alcançar a qualidade final desejável. Existe atualmente uma tendência crescente no uso de técnicas automatizadas avançadas. Assim, o aprendizado de máquinas (machine learning) e a inteligência artificial podem ser ferramentas promissoras para as indústrias (TABORA; LORA GONZALEZ; TOM, 2019).
O outro estudo verificado realizou a avaliação de submissões enviadas à Food and Drug Administration (FDA) entre 2012 e 2016, de formas farmacêuticas sólidas orais comprimidos e cápsulas. Este estudo traz um pouco da realidade apresentada nas indústrias farmacêuticas, fora do ambiente de pesquisa, concluindo que do DoE têm sido sim ferramenta importante no QbD, contudo, ainda não se tornou rotina durante o desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas orais (BAI, et al., 2020).
5. Conclusão
Tem-se como papel principal da indústria farmacêutica a entrega de produtos de qualidade para a população. Ademais, a legislação exige um enorme comprometimento no fornecimento de medicamentos eficazes e seguros. Assim, em busca da melhoria constante desses produtos, os órgãos regulatórios procuram impulsionar e direcionar as indústrias farmacêuticas ao encontro desses objetivos em comum. Para isso, diversas ferramentas, guias e diretrizes são apresentadas com o intuito de facilitar a compreensão global de todos os processos envolvidos em todo o ciclo de vida de um produto farmacêutico.
A abordagem QbD inserida, mais atualmente, através da diretriz ICH Q8 tem como propósito promover um profundo conhecimento de processos e produtos através de um alicerce científico, proporcionando um produto final cada vez mais robusto, com qualidade, eficácia e segurança desejados. Os diferentes elementos e ferramentas utilizados nessa abordagem têm se mostrado crucial para tal finalidade. Observou-se através deste estudo que a abordagem QbD possui uma vasta aplicabilidade. Múltiplas formas farmacêuticas foram avaliadas e desenvolvidas por meio desta abordagem como nanoestruturas, bioprodutos, comprimidos de liberação modificada entre outros, bem como diversos processos e metodologias de análises que permitiram tal abordagem de forma similar. A grande maioria dos artigos atribui o sucesso de seus estudos à abordagem QbD, sendo esta a peça fundamental no processo de compreensão, desenvolvimento, ou otimização de um produto ou metodologia. Foi possível observar que muitos problemas relacionados às formulações puderam ser solucionados através do QbD. Além disso, outros produtos, processos e análises foram aprimorados proporcionando alta competitividade de mercado às indústrias farmacêuticas e disponibilizando um produto mais eficaz ao paciente final.
Diante das complexas ferramentas multivariadas de análise apresentadas, ligadas ao DoE, constatou-se uma crescente urgência em adquirir, por parte dos profissionais da área de pesquisa, competências e habilidades técnicas necessárias para compreender, avaliar, trabalhar com as ferramentas estatísticas e probabilísticas de forma adequada. Inúmeras são as possibilidades e cada vez mais, novos delineamentos estatísticos são aplicados.
Em resumo, a aplicação da abordagem QbD pode ser, à primeira vista, considerada complexa, contudo, sua aplicação permite o aperfeiçoamento de processos e o desenvolvimento de produtos de forma mais eficiente, reduzindo custos, desperdícios e variabilidade se tornando um aliado indispensável na indústria farmacêutica.
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