REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8015603
Evelin Cardoso Tomaz Silva ¹, Carolyne Gabrielle da Silva¹, Rai Marques Silva Leide¹, Daniel Spindola²
RESUMO
A polimicrogiria é uma malformação genética rara do desenvolvimento cortical do sistema nervoso central, que em alguns casos podem afetar parte unilateral ou bilateral do cérebro, decorrente de migração neuronal tardia ou organização cortical anormal, durante o final do primeiro mês de gestação. Este artigo busca analisar como o diagnóstico precoce influencia no desenvolvimento da doença, verificando como são diagnosticados, quais os tipos de tratamentos encontrados e correlacionar os fatores genéticos que ocasionaram a patologia viabilizando a qualidade de vida do paciente.
Palavras chaves: Polimicrogiria, malformação do córtex cerebral, malformação do sistema nervoso central.
ABSTRACT
Polymicrogyria is a rare genetic malformation of the cortical development of the central nervous system, which in some cases can affect unilateral or bilateral sides, resulting from delayed neuronal migration or abnormal cortical organization, occuring during end of small month of pregnancy. This article analyzes how early diagnosis influences the development of the desease, verifying how they conceived, what types of treatments are found and how to correlate the genetic factors that caused the pathology, enabling the patients quality of life.
Keywords: Polymicrogiria, cerebral cortex malformation, central nervous system malformation. ___________________________________________________________________
1 INTRODUÇÃO
A polimicrogiria (PMG) é uma malformação do desenvolvimento cortical decorrente de um defeito na fase da organização cortical, caracterizado por múltiplos giros na fissura silviana e sulcos anormais no córtex cerebral. A patologia foi descrita pela primeira vez em 1822 por Jean Etienne Dominique Esquirrol, mas a anormalidade e o nome atual foram descritas em 1915-1918 por
Bielschowsky. A polimicrogiria é uma causa comum de epilepsia refratária em crianças e adultos jovens, levando a deficiências intelectuais e motoras significativas.
A causa da polimicrogiria é desconhecida, mas evidências sugerem que a patologia pode ser causada por uma variedade de fatores genéticos e ambientais, incluindo mutações em genes específicos e variações cromossômicas.
A patologia pode afetar um ou várias partes do cérebro e sua gravidade varia dependendo do tamanho e da localização das anormalidades cerebrais. Os sintomas mais comuns descritos incluem convulsões, atrasos no desenvolvimento motor e cognitivo, dificuldades de fala e linguagem, movimentos oculares anormais e fraqueza muscular. Alguns dos pacientes podem ter deficiência intelectual, problemas de aprendizagem e transtornos psiquiátricos originados por alguns genes específicos do tipo da PMG.
O seu diagnóstico é baseado em exames de imagem, como a Ressonância Magnética (RM) do cérebro. A RM detecta a presença dos sulcos e os giros anormais do córtex anormal e também ajuda a avaliar o tamanho e a localização dessas anormalidades. Em alguns casos, é necessário auxilio de exames genéticos para verificar os seus fatores ligados ao quadro do paciente, com objetivo de averiguar o que ocasionou esses sintomas para conclusão do correto diagnóstico.
Os profissionais de saúde podem iniciar um tratamento o mais cedo possível, minimizando os sintomas e atrasar a progressão da doença. Com a correta avaliação conforme a necessidade de cada paciente, poderá ser efetivo o tratamento nas áreas interdisciplinares de terapia ocupacional, fisioterapia especializada, fonoaudiologia, neurologia, ortopedia e genética medica, com uso adequado de medicamento, quando necessário conforme a avaliação mais adequada para o paciente.
O tratamento utilizado para polimicrogiria atualmente é realizado por acompanhamento focado no gerenciamento dos sintomas que inclui a utilização de medicamentos antiepiléticos, com avaliação das especialidades em neurologia, fisioterapia, genética humana, fonoaudiologia e terapia ocupacional, que auxilia principalmente os pacientes com atrasos no desenvolvimento a obter habilidades sociais e emocionais. Em casos mais graves, a cirurgia de correção é necessária para a remoção de áreas do córtex afetadas, diminuindo os casos de epilepsias onde a patologia afetou grande parte do cérebro.
A patologia é uma condição genética rara, quanto a sua prevalência de malformação congênita, para as convulsões seriam de 2% a 5% entre os pacientes recém-nascidos.
Quanto ao epidemiológico atinge <1/1 000 000 da população, e cerca de 60% desses casos a origem é desconhecida.
Isto resulta no pouco conhecimento de sua existência e prevalência pelos profissionais que desconhece a patologia, o que dificulta no diagnóstico correto de quantos indivíduos possuem essa doença; pois nos casos dos pacientes com quadros de epilepsia ele é analisado separadamente, sendo escasso o conhecimento das necessidades do correto diagnóstico principalmente após a fase gestacional, no nascimento e no decorrer do desenvolvimento do paciente.
Por este motivo é importante o diagnóstico precoce para promover uma melhor qualidade de vida no futuro, para que estes pacientes não necessitem da dependência demasiada dos serviços de saúde, viabilizando a sua independência total por longos anos.
2 OBJETIVOS
2.1 Geral
Analisar como o diagnóstico precoce atua no desenvolvimento da doença.
2.2 Específicos
Correlacionar os fatores genéticos e ambientais que ocasionam a doença; Analisar quais os diagnósticos
existentes;
Mostrar quais os meios de tratamentos utilizados parapolimicrogiria,visando a qualidade de vida do paciente.
3 METODOLOGIA
O método escolhido para realização deste artigo foi de pesquisa e revisão integrativa, utilizado como base os sites da NCBI, Scielo e BVS para levantamento de informações já descritas sobre a Polimicrogiria, malformação do córtex cerebral ou malformação do sistema nervoso central, nos idiomas em português e inglês, publicados entre os anos de 2005 a 2023.
Com levantamentos das informações, avaliamos como critérios de inclusão artigos que citam a patologia no geral com respectivos genes, tratamentos que ajudaram na melhoria da patologia em grupos de pacientes e familiares, rejeitando artigos que falem sobre a patologia em aprendizagem, linguagem e de áreas de humanas.
4 DESENVOLVIMENTO
Em nossa pesquisa notamos que no site da Scielo existem apenas 8 citações referentes ao estudo desse tema e nos sites da NCBI e na BVS um acervo de 3562 publicações nos quais:
- 265 são estudos de casos referentes a polimicrogiria em pacientes;
- 53 artigos são focados em apenas em estudo de um gene específico que ocasionam a polimicrogiria;
- 1303 são teses baseados em estudo das áreas especificas de neurologia, genética e pediatria;
- síndromes comuns da Polimicrogiria e Genes, Duplicações e Deleções e Exames;
- Painel Genético da Polimicrogiria.
Sendo assim, escolhemos 20 artigos que focam em tema relacionado ao nosso objetivo com revisão e atualização de dados para análise de informações de estudo com 385 pacientes de diferentes idades e com diagnósticos realizados no pré-natal, neonatal, durante os primeiros anos de idade e na fase adulta.
Como citado anteriormente, a PMG é uma doença genética rara e sua origem ainda é desconhecida, mas com o avanço da medicina diagnóstica como a ressonância magnética de alta definição é possível analisar as suas distinções e sua classificação conforme encontrados nos artigos de estudo, onde ilustramos na figura 1 e 2 e na tabela descritiva abaixo:
Polimicrogiria frontal bilateral – atinge a região frontal do cérebro, simétrico, com atraso no desenvolvimento motor e de linguagem, retardo mental leve a moderado, convulsões, hemiparesia espástica ou quadriparesia, incidência de convulsões é de 38% dos pacientes.
Polimicrogiria frontoparietal bilateral – atinge os lobos frontal e parietal, simétrico, atraso no desenvolvimento global, deficiência intelectual moderada a grave, olhar desconjugado, ataxia, dismetria digital e convulsões com incidência de 94% dos pacientes.
Polimicrogiria perisilviana bilateral – atinge o córtex, geralmente assimétrico, paralisia pseudobulbar com displegia dos músculos faciais, faríngeos e mastigatórios, disfagia, disartria, deficiência intelectual leve a grave, convulsões com incidência de 90% dos pacientes.
Polimicrogiria parieto-occipital bilateral paragital – atinge aspectos paragitais e mesias do córtex parieto-occipital, simétrico, possuem pontuações de QI variando de retardo de mental médio a leve, lentidão cognitiva, convulsões não encontradas para esse tipo de PMG.
Polimicrogiria generalizada bilateral – possui distribuição generalizada, mais grave nas regiões perisilvianas, simétrico, possuem atraso cognitivo e motor, hemiparesia espástica ou quadriparesia, convulsões não encontradas para esse tipo de PMG.
Polimicrogiria unilateral – atingem diferentes áreas corticais, assimétricos, possuem grau variável de atraso mental, hemiparesia espástica com envolvimento primário da extremidade superior, convulsões não encontradas para esse tipo de PMG.
Figura 1: Imagens de RM alta definição dos tipos de Polimicrogiria, da esquerda para direita: PMG bilateral perisilviano, PMG bilateral generalizada, PMG unilateral perisilviana, PMG frontal bilateral, PMG frontoparietal bilateral,PMG parieto-occipital bilateral, PMG associado com periventricular nodular heterotopia. Fonte: NCBI Genetic Landscape of Polymicrogyria.
Figura 1.2 – Síndromes Comuns da Polimicrogiria. Adaptação para português. Fonte: NCBI Genetic Landscape of Polymicrogyria.
Figura 2 – Estrutura do Sistema Nervoso Central
– Slide Estrutura e Função Humana- UAM 2019
Figura 2.1- Anatomia do córtex cerebral, Lobos
cerebrais. Fonte: Slide Estrutura e Função
Humana- UAM 2019.
Figura 2.2- Anatomia do Córtex Cerebral – giros
corticais e sulcos cerebrais. Fonte: Slide
Estrutura e Função Humana- UAM 2019.
Figura 2.3 – Imagem de corte do hemisfério
cerebral do córtex polimicrogírico com sulco de
sylvius, substância branca. Fonte: Friedge RL.
Developmental Neurophatology. 2nd.
Figura 2.4– Imagem de corte lobo frontal com
córtex polimicrogírico. Fonte: Friedge RL.
Developmental Neurophatology. 2nd.
Quanto aos genes da polimicrogiria, esses podem variar de acordo com o tipo de polimicrogiria relacionada, podendo ter uma anormalidade cromossômica por deleção ou duplicação e seu modo de herança, realizando assim um fluxo para o aconselhamento genético da figura 3 logo abaixo:
PMG perissilviano simétrico – deleção do 1q44 encontrado em 1 paciente
PMG centro-temporo-parietal bilateral, heterotopia nodular periventricular, cisto aracnoide, hipoplasia da foice e agenesia do corpo caloso – deleção do 2q31 – 2q33 encontrado em 1 paciente;
PMG perissilviano simétrico – Deleção do 4q21.21- q22.1 encontrado em 2 pacientes
PMG Extensa – Deleção do 6q26-q27 encontrado em 7 pacientes;
PMG frontoparietal bilateral e PMG parietooccipital esquerdo – Deleção do 13q14.1-13q31.2 encontrado em 1 paciente
PMG perissilviano simétrico – Deleção do 18p encontrado em 1 paciente e com duplicação do 2p16.1-p23.1 em 2 pacientes;
PMG perisilviano bilateral – Duplicação do 17p13.3 – p13.2 encontrado em 1 paciente.
Figura 2 – Tabela Descritiva de Genes Associados a Polimicrogiria. Adaptação em português. Fonte: NCBI Polymicrogyria Overview, 2015
Figura 2.1 – Tabela Deleções e Duplicações
Associadas a Polimicrogiria. Adaptação em
português. Fonte: NCBI Polymicrogyria
Overview, 2015
O fluxograma abaixo explica o passo a passo que o profissional de genética médica realiza a investigação do diagnóstico do paciente: a avaliação do risco e o aconselhamento dependem da causa genética da polimicrogiria, podendo ser mutações, ocorrências de variantes de um novo gene, mosaicismo, caso seja encontrado um típico de herança mendeliana uma abordagem com Sequenciamento de Exoma Completo (WES no inglês) ajudará a identificar a variante causadora da herança homogênica. Caso não seja observado a herança mendeliana na família, as possibilidades de um novo gene ou uma variação de número de cópias (CNV em inglês) ou mosaicismo somático devem ser investigadas na figura 3 e ter como base os genes que
são atualizados anualmente para malformações ilustradas na figura 4.
Figura 3 – Fluxograma de etapas de investigação diagnóstica. Elaboração do autor, 2023
Figura 4 – Painel de Genes para o Teste Genético de Malformações do desenvolvimento cortical. Adaptação em português. Fonte: NCBI Polymicrogyria Overview, 2015.
5 DISCUSSÃO
De acordo os artigos relacionados ao tema, notamos que a maioria dos pacientes com PMG são em sua maioria autossômicos recessivos, dominantes ou ligados ao X. Em estudos de diversos pacientes notam-se que a patologia está relacionada às tubulinopatias, GPR56 e a deleção do cromossomo 22, que ocasionam conforme o tipo de PMG citados anteriormente a sua diversificação classificatória.
Também verificamos nos artigos que na maioria dos casos, os sintomas ou sinais atribuíveis a polimicrogiria estavam presentes nos primeiros 2 anos de vida, com média de 4 meses; com um atraso de aproximadamente 4 anos até a primeira ressonância magnética, sendo que 38% foram diagnosticados na fase pré-natal ou período neonatal, 61% no primeiro ano e 87% até os 5 anos de idade. Quanto aos pacientes mais velhos mencionados nos artigos, vimos que a ressonância magnética não era acessível para estes pacientes resultando no correto diagnóstico tardio. Quanto aos dados clínicos, observamos que as informações são bem variáveis, em 80% dos pacientes que foram citados nos artigos, 56% são das informações mais relevantes incluindo os históricos familiares e clínicos. No que se refere a hereditariedade citados nos artigos, os pacientes variam entre muitos jovens e adultos quando entraram no estudo e que as características de epilepsias ou espasticidade podem não aparecer nas idades mais avançadas, mas foram analisadas junto com os demais para avaliação dos sintomas.
Outro fator importante citado foi da incidência e a prevalência da PMG não serem conhecidas com precisão devido a hereditariedade etiológica e clínica. Houve pouca informação sobre os fatores que levam ao desenvolvimento da PMG durante a avaliação clínica. Alguns dos fatores que foram sugeridos como associados a patologia incluem infecção intrauterina por citomegalovírus, isquemia cerebral fetal por falha de perfusão placentária, transfusão entre gêmeos, perda de gêmeos no útero, mutações e alterações cromossômicas.
Nos casos de ocorrência de casos familiares de PMG, a manifestação da doença em pacientes com anormalidade e mutações cromossômicas e a associação da PMG com síndromes geneticamente determinadas como Zellweger, Aicardi e síndrome de Walker-Warburg – indicando papel importante para a patogênese da PMG, que se encontram em andamento, devido os genes serem atualizados em bancos de dados da área de genética humana.
Por este motivo, o diagnóstico precoce é importante para que a qualidade de vida dos pacientes com algum tipo de polimicrogiria seja eficaz, para não depender demasiadamente dos serviços de saúde por muitos anos.
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
A polimicrogiria é uma doença genética rara de origem desconhecida que nos dias atuais ainda não possui um tratamento específico, mas sim um monitoramento dos sintomas à medida que os pacientes são acompanhados por uma equipe interdisciplinar especializada. Com o avanço de pesquisas e evolução da medicina diagnóstica, é possível analisar as partes afetadas do cérebro e do córtex, possibilitando assim a sua correta classificação e medidas de tratamento paliativo com o objetivo da melhora e desenvolvimento dos pacientes desde sua descoberta.
Como vimos no decorrer deste artigo, existem muitos tipos de polimicrogiria, cada uma com sua especificidade, mutações, deleções que faz com que a atenção a cada paciente torne o atendimento mais personalizado, auxiliando na melhor forma de qualidade de vida que cada paciente necessita no decorrer da sua vida.
Através de exames específicos de imagem de Ressonância Magnética de Alta resolução da área a ser analisada e de exames genéticos como
Sequenciamento do Exoma por NGS, a patologia pode ser diagnosticada, avaliando as informações de familiares e os quadros clínicos nos quais cada paciente possui em particular, que auxilia no aconselhamento genético para ações futuras tanto para o paciente quanto para os profissionais da saúde que irão acompanhar seu desenvolvimento minuciosamente.
Com essa correta análise, as avaliações realizadas com os pacientes, na sua maioria com um diagnóstico precoce ajudou na qualidade de vida de aprendizagem e desenvolvimento cognitivo desde primeiro ano, resultando em uma melhora entre os primeiros anos de vida aos 4 anos. O monitoramento dos sintomas foi o principal foco dos profissionais da saúde, melhorando assim o modo como pode ser realizado o tratamento, aprimoramento dos profissionais e a atualização anual dos genes, mutações e deleções que podem surgir para melhor atender a estes pacientes da melhor maneira possível, focando na sua individualidade, independência e na longevidade da qualidade de vida de todos os pacientes com a polimicrogiria.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- WANEY S., JANSEN A. Polymicrogyria: pathology, fetal origins and mechanisms – 2014, Jul 22 – doi: 10.1186/s40478-014-0080-3
- JAMES, J; LYPE, M; SUREDRAN M; AYAPPAN, A; THOMAS, S. The Genetic Landscape of Polymicrogyria, 2022, Jul- Aug 25 – doi 10.4103/aian_97_22
- RICHARD J. LAVENTER, JANSEN, A – Clinical and imaging heterogeneity of polymicrogyria: a study of 328 patients – 2010, Apr 19 – doi: 10.1093/brain/awq078
- BARCOVITCH AJ, GUERRINI R, KUZNIECKY RI, JACKSON GD, DOBBYNS WB. A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: Update 2012. Brain J Neurol. 2012; 135:1348–69.
- JANSEN A, ANDERMANN E. Genetics of the polymicrogyria syndromes. J Med Genet. 2005; 42:369–78.
- MONTENEGRO, M., CENDES, F., CENDES, I., GUERREIRO, C.,GUERREIRO, M., LI, M. et al. The Clinical Spectrum of Malformations of Cortical development – Espectro Clínico das malformações do desenvolvimento cortical. Academia Brasileira de Neurologia – ABNEURO, 2007.
- STUTTERD, C.; DOBYNS, W.; JANSEN, A, MIRZAA, G. LAVENTER, R. et al Polymicrogyria Overview – NCBI- National Library of Medicine. 2005.
- MAURO, M, COSTA, T., CAMPOS, S., BRAGA, A, SENA, J. et al. Polimicrogiria Bilateral Perisylviana: relato de caso. Universidade do Estado do Pará, Belém – PA. 2020.
- MENESES, M., HERTZ, A., GRUETZMACHER, C., BLATTES, S., SILVA, E., VOSGERAU, R., LAROCA, H., KOWACS, P. et al Epilepsia e desordens de Malformações do Desenvolvimento Cortical. Universidade Federal do Paraná.2006. Scielo – Journal of Epilepsy and Clinical Neurophysiology.
- TORRES, F.; SOUZA, D., TSUNEDA, S., SECOLIN. R., ALMEIDA, I., LOPES, C., RODRIGUES, M., MONTENEGRO, M., FARIA, A., GUERREIRO, M., LLERENA, J., CENDES, F., CENDES, I.et al Estudos Genéticos e Moleculares em um grande grupo de pacientes com malformações do córtex cerebral. Faculdade de Ciências Médicas Universidade Estadual de Campinas, São Paulo.2008.
- GUYTON, Hall. Tratado de Fisiologia Médica. In_. Organização do Sistema do Nervoso Central, Funções Básicas das sinapses e Neurotransmissores. Cap. 45, pág. 571, Ed. Elsevier. 12° edição.
- FRIEDE, RL. Developmental Neuropathology. 2° Ed. Springer, Berlin, 1989. pág 335-8.
- SQUIER, W., JANSEN, A. et al Polymicrogyria: pathology, fetal origins and mechanisms. NCBI – National Library of Medicine. 2014
- MAURO, M, COSTA, T., CAMPOS, S., BRAGA, A, SENA, J. et al. Polimicrogiria Bilateral Perisylviana: relato de caso. Universidade do Estado do Pará, Belém – PA. 2020.
- MENESES, M., HERTZ, A., GRUETZMACHER, C., BLATTES, S., SILVA, E., VOSGERAU, R., LAROCA, H., KOWACS, P. et al Epilepsia e desordens de Malformações do Desenvolvimento Cortical. Universidade Federal do Paraná.2006. Scielo – Journal of Epilepsy and Clinical Neurophysiology.
- TORRES, F.; SOUZA, D., TSUNEDA, S., SECOLIN. R., ALMEIDA, I., LOPES, C., RODRIGUES, M., MONTENEGRO, M., FARIA, A., GUERREIRO, M., LLERENA, J., CENDES, F., CENDES, I.et al Estudos Genéticos e Moleculares em um grande grupo de pacientes com malformações do córtex cerebral. Faculdade de Ciências Médicas Universidade Estadual de Campinas, São Paulo.2008.
- MONTENEGRO, M., CENDES, F., CENDES, I., GUERREIRO, C.,
- GUERREIRO, M., LI, M. et al. The Clinical Spectrum of Malformations of Cortical development – Espectro Clínico das malformações do desenvolvimento cortical. Academia Brasileira de Neurologia – ABNEURO, 2007.
- HERRERA, E., ALMEIDA, I., GUIMARAES, C., OLIVEIRA, E., MONTENEGRO, M., CENDES, F., CENDES, I., GUERREIRO, C., HAGE, S., GUERREIRO, M. et al. Síndrome Perisylviana: estudo de uma família brasileira com ênfase na modalidade de transmissão genética e espectro clínico. Departamento de Neurologia – UNICAMP, Campinas, 2005.
- OLIVEIRA. Medida da Espessura cortical com imagens de Ressonância Magnética: técnica e aplicações na doença de Alzheimer e Polimicrogiria. (DOUTORADO EM RADIOLOGIA) – Faculdade de Medicina de São Paulo. 2008
- GENOMIKA DIAGNOSTICOS. Exames Genéticos. Disponível em: https://genomika.einstein.br. Acesso: 12/09/2022.
1Discente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil
2Docente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil