PERTINENT MARKERS IN HEMORRHAGIC DENGUE: A LITERATURE REVIEW
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.11117276
Cynd Campos Carvalho1; José Natan Rinald e Sousa1; Kamila Noleto Bastos1; Lucas Manuel Medina Ribeiro1; Murillo de Sousa Pinto2
RESUMO
A dengue é considerada uma arbovirose transmitida pelas fêmeas do mosquito hematófago Aedes aegypti, que pode ser caracterizada como uma doença febril aguda com quatro sorotipos DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4, que estão disseminados pelo país desde 2010. O hemograma é um exame laboratorial fundamental que auxilia no diagnóstico de diferentes patologias, pois seus dados gerais permitem uma avaliação extensa da condição clínica do paciente, são avaliadas as três séries celulares componentes do sangue, os eritrócitos, leucócitos e as plaquetas. O objetivo do presente trabalho é investigar aspectos diagnósticos, clínicos e terapêuticos da dengue hemorrágica, destacando a fisiopatologia, bem como os marcadores laboratoriais relevantes para o manejo adequado dessa condição. Através dessa análise, procura-se aprofundar os conhecimentos sobre os métodos de detecção e avaliação do estado patológico de possíveis pacientes diagnosticados com esta doença. O presente estudo trata-se de uma revisão integrativa, que abordará a condição de Febre Hemorrágica do Dengue na intenção de identificar fatores que possam viabilizar a identificação desse quadro em pacientes com Dengue. Para a síntese do trabalho, foi realizada pesquisa no banco de dados Mendeley, PubMED e UpToDate. Conclui-se com este trabalho que o diagnóstico de Febre Hemorrágica do Dengue ainda se mostra um desafio para a medicina, tendo em vista a dificuldade de diferenciar essa condição de outros quadros febris agudos como a própria dengue comum.
Palavras-chave: Hematologia; DENV; Hemograma.
ABSTRACT
Dengue is considered an arbovirus transmitted by females of the blood-sucking mosquito Aedes aegypti, which can be characterized as an acute febrile disease with four serotypes DENV-1, DENV-2, DENV-3 and DENV-4, which have been widespread throughout the country since 2010. The blood count is a fundamental laboratory test that helps in the diagnosis of different pathologies, as its general data allows an extensive assessment of the patient’s clinical condition. The three cellular series that make up the blood are evaluated, erythrocytes, leukocytes and platelets. The objective of the present work is to investigate diagnostic, clinical and therapeutic aspects of dengue hemorrhagic fever, highlighting the pathophysiology, as well as the laboratory markers relevant to the adequate management of this condition. Through this analysis, we seek to deepen knowledge about methods of detecting and evaluating the pathological state of possible patients diagnosed with this disease. The present study is an integrative review, which will address the condition of Dengue Hemorrhagic Fever with the intention of identifying factors that may enable the identification of this condition in patients with Dengue. To summarize the work, research was carried out in the Mendeley, PubMED and UpToDate databases. It is concluded from this work that the diagnosis of Dengue Hemorrhagic Fever still proves to be a challenge for medicine, given the difficulty of differentiating this condition from other acute febrile conditions such as common dengue itself.
Keywords: Hematology; DENV; blood count.
INTRODUÇÃO
A dengue é considerada uma arbovirose transmitida pelas fêmeas do mosquito hematófago Aedes aegypti, que pode ser caracterizada como uma doença febril aguda com quatro sorotipos DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4, que estão disseminados pelo país desde 2010 (RABELO et al., 2020).
A Febre Hemorrágica do Dengue (FHD) é uma manifestação sintomática em que há aumento da permeabilidade capilar, em razão da fuga de líquido e albumina para o meio extravascular, causando as expressões hemorrágicas e trombocitopenia. Essa condição acontece principalmente em adultos e tem riscos de progredir para o choque, que é potencialmente fatal (OLIVEIRA, R. V. B. DE et al., 2010).
Em 2019, foram registrados 4,2 milhões de casos de dengue, estimativa da Organização Mundial da Saúde (OMS) foi estipulado que cerca de 500.000 pacientes apresentam o quadro de FHD todo ano ou a Síndrome do Choque do Dengue, causando 20.000 mortes. As principais manifestações hemorrágicas são a gengivorragia, petéquias e epistaxe, sendo que outras alterações como ascite, hepatomegalia e hemorragias gastrointestinais determinam um elevado risco de morte (CAVALCANTI et al., 2010).
O hemograma é um exame laboratorial fundamental que auxilia no diagnóstico de diferentes patologias, pois seus dados gerais permitem uma avaliação extensa da condição clínica do paciente. No hemograma são avaliadas as três séries celulares componentes do sangue, os eritrócitos, leucócitos e as plaquetas (ANANDA RAO et al., 2020).
O exame hemograma é recomendado para todos os pacientes com suspeita de dengue e deve seguir uma rotina de anamnese e exame físico que serão utilizados para diagnóstico e orientar as medidas terapêuticas cabíveis. O manejo adequado depende do reconhecimento precoce dos sinais, do contínuo monitoramento dos casos e da pronta reposição hídrica (Ministério Da Saúde, 2005).
O objetivo do presente trabalho é investigar aspectos diagnósticos, clínicos e terapêuticos da dengue hemorrágica, destacando a fisiopatologia, bem como os marcadores laboratoriais relevantes para o manejo adequado dessa condição. Através dessa análise, procura-se aprofundar os conhecimentos sobre os métodos de detecção e avaliação do estado patológico de possíveis pacientes diagnosticados com esta doença.
METODOLOGIA
O presente estudo trata-se de uma revisão integrativa, que abordará a condição de Febre Hemorrágica do Dengue na intenção de identificar fatores que possam viabilizar a identificação desse quadro em pacientes com Dengue.
Define-se como revisão integrativa como uma metodologia de abordagem ampla, utilizando como base estudos experimentais e não-experimentais. A análise de uma amplitude maior de conhecimento visa gerar uma compreensão consistente do tema abordado (SOUZA; SILVA, M. D. Da; CARVALHO, R. De, 2010).
Para a síntese do trabalho, foi realizada pesquisa no banco de dados Mendeley, PubMED e UpToDate com as palavras-chave “DENGUE”, “DENGUE HEMORRÁGICA” e “FEBRE HEMORRÁGICA DO DENGUE”, para os dados que dizem respeito a aspectos gerais da doença, e posteriormente, Marcadores, para a identificação de possíveis alterações que auxiliem no reconhecimento da FHD.
Como critério de inclusão foram selecionados trabalhos publicados na integra em qualquer idioma entres os anos de 2019 e 2024 e que apresentaram relação entre a dengue e a fisiopatologia da doença ou que informassem alterações laboratoriais relacionadas à dengue.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A FHD manifesta significativas alterações hepáticas, principalmente em pacientes menores de 16 anos (LUPI; CARNEIRO; COELHO, 2007). Para avaliar esses danos que são consequência do quadro de dengue, é possível utilizar marcadores hepáticos como forma de identificação da FHD. Por exemplo, a avaliação dos níveis de ALT (Alanina Aminotransferase) e AST (Aspartato Aminotransferase) pode auxiliar, já que há uma elevação mais significativa desses marcadores na FHD do que na infecção por dengue comum.
O valor de referência para a ALT é um máximo de 41 U/L, enquanto para a AST é 270U/L (OLIVEIRA et al., 2010; BRITO; ALBUQUERQUE; LUCENA-SILVA, 2007; CUNHA et al., 2021).
Foi observado que a concentração da ALT e AST aumenta, em média, de 2 a 5 vezes mais nos casos de hepatite leve autolimitada. E em casos mais graves foi detectada a elevação de 10 vezes os níveis de aminotransferases, correspondendo de 4 a 15% da amostra estudada. O pico dessas elevações ocorre aproximadamente no sétimo dia de febre e se normaliza no vigésimo primeiro dia da doença.
Além disso, a frequência com que as aminotransferases estão alteradas é significativa em pacientes acometidos por essa patologia, principalmente no que diz respeito à ALT (UEHARA et al., 2006; Leowattana, W.; Leowattana, T., 2021).
Apesar de muito raros, há casos em que a dengue é capaz de causar pancreatite aguda, fazendo com que haja manifestações decorrentes de danos pancreáticos, que podem intensificar sintomas que já estão presentes na síndrome característica da dengue como a dor abdominal, náuseas e vômitos. Algumas hipóteses para explicar a patogênese de lesões pancreáticas incluem: dano citológico direto pelo vírus da dengue, autoimunidade ou a obstrução do fluxo do líquido pancreático (Khataniar; Vellankal, 2023).
Esse evento pode ser identificado através da análise de níveis séricos de amilases e lipases ou de achados em exames de imagem. No que diz respeito aos exames de imagem, pode haver a presença de pseudocistos, que são cavidades com líquido em seu interior e surgem no pâncreas ou em regiões próximas, quando sintomáticos, manifestam-se com dor, indigestão e distensão abdominal; nesse caso, devem ser tratados com a drenagem endoscópica (Khataniar; Vellankal, 2023).
O hemograma e o coagulograma são exames inespecíficos que frequentemente são utilizados para avaliar casos de dengue, especialmente a condição de FHD, na qual as alterações são mais notáveis. Um sinal muito frequente, tanto na dengue comum (DC) quanto na Febre Hemorrágica do Dengue é a presença de petéquias, a principal manifestação hemorrágica da dengue, que indica trombocitopenia (contagem de plaquetas abaixo de 150.000/mm³). No entanto, foi observado que na FHD, a queda na contagem de plaquetas se deu mais precocemente do que na DC e também foi mais acentuada (OLIVEIRA et al., 2009; THOMAS et al., 2019).
De acordo com a OMS, é possível identificar a FHD com quatro critérios: quadro clínico compatível com a dengue, alterações hemorrágicas e plaquetas em níveis inferiores a 100.000/mm³ e o principal, o aumento da permeabilidade capilar, que é detectável quando a hemoconcentração de 20% ou superior e derrames cavitários. Além desses critérios, a dosagem sérica de albumina mostrou-se eficaz no diagnóstico de Febre Hemorrágica do Dengue, já que é uma ferramenta adequada para auxiliar na avaliação de extravasamento plasmático, resultado da exacerbação da permeabilidade vascular; a hipoalbuminemia (BRITO, ALBUQUERQUE, LUCENA-SILVA, 2007; PARVEEN et al., 2023).
A investigação laboratorial da dengue hemorrágica revela trombocitopenia que pode chegar a menos de 20.000 plaquetas/mm3, hemoconcentração com hematócritos aumentados em até 20% ou mais, hipoalbuminemia e elevação moderada na dosagem de aminotransferases e ureia séricas. Os tempos de tromboplastina parcial (TTP) e de trombina (TT) podem estar aumentados. As dosagens de fibrinogênio e de proteínas do complemento normalmente apresentam-se diminuídas e correlacionam-se com a severidade da doença (YUAN et al., 2022).
Os diferentes tipos de resposta do sistema imune secretam citocinas distintas para o tipo da cascata inflamatória. As células Th1 são responsáveis pela resposta em casos como lesões teciduais causadas por infecção e doenças autoimunes e liberam interleucina-2 (IL-2), interferon-gama (IFN-γ) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α).
Células Th2 auxiliam na produção de anticorpos pelas células B e secretam as interleucinas 4, 5, 6 10 e 13. Em diversas infecções por vírus, parasitas, bactérias e outros agentes, a resposta Th1 está associada com a recuperação, já a Th2, com agravamento e exacerbação da patologia, como ocorre na FHD.
Em casos mais graves de Febre Hemorrágica do Dengue, níveis séricos elevados de IL-4, IL-6 e IL-10 foram detectados. Já os níveis de IFN-γ e IL-2 só foram maiores em casos menos severos da doença.
Além disso, citocinas típicas de macrófagos demonstraram alterações. Por exemplo, foi possível notar níveis elevados de IL-8, o que pode estar relacionado à coagulopatia e derrames pleurais, sinais característicos da FHD. A IL-12, que está relacionada com a eliminação viral e recuperação do paciente teve uma queda nos níveis séricos nos casos mais graves de FHD. A IL-8 é expressa no fígado quando dano hepático pela ação viral da dengue, que se associa com a presença de TNF-α em consequência da apoptose de hepatócitos. A IL 18 é um indutor de citocinas Th1 e Th2, aparecendo com mais frequência em quadros mais graves da doença (IMAD et al., 2020).
Outro fator importante identificado é a produção de uma citocina única, chamada hCF, que manifestou danos à barreira hematoencefálica e aumento da permeabilidade capilar quando administrada em estudos experimentais em ratos. Essa citocina, que é produzida pelas células CD4 pode estar relacionada diretamente com a patogênese, tendo em vista que foram evidenciadas lesões semelhantes hemorrágicas às da FHD quando testada em animais. Ademais, as interleucinas 6, 8 e o TNF-α tem uma função de ativação endotelial, que não só contribuem para as manifestações hemorrágicas, mas estão associadas a danos hepáticos que agravam ainda mais a dengue (CHATURVEDI et al., 2000; IMAD et al., 2020).
A ultrassonografia (USG), método de imagem sem radiação apresentou capacidade satisfatória de identificar o extravasamento plasmático, fenômeno característico da FHD. Mesmo antes da desfervecência, que consiste na regressão da febre a temperaturas inferiores a 38º C. Através desse procedimento é possível identificar edemas cavitários como derrame pleural, derrame pericárdico e ascite , sendo que o derrame pleural é o achado mais comum no que diz respeito ao extravasamento plasmático (Sigera et al., 2021).
A USG mostrou-se compatível com critérios como o hematócrito elevado, identificando essas situações com quase 40% de precisão nos casos em que houve mais de 20% de elevação. Entretanto, pacientes com elevações maiores que 20% no hematócrito podem não demonstrar alterações no exame, o que ressalta a importância de trabalhar com várias evidências, já que esses fatores não se sobrepõem, o que demonstra a importância da USG, tendo em vista certa superioridade na identificação de extravasamento plasmático (Sigera et al., 2021).
Outro fator interessante a cerca da USG, é a praticidade mesmo em locais com recursos limitados, tendo em vista que pode detectar diretamente os sinais de extravasamento plasmático, podendo compensar a indisponibilidade de outros exames. No entanto, um obstáculo para o uso efetivo da USG é a falta de fatores preditivos de triagem sistematizados. Nesse quesito, a elevação de AST e ALT, contagem plaquetária abaixo de 97.000/ mm³ e dor abdominal nos primeiros três dias de febre podem ser critérios de prioridade (Sigera et al., 2021).
Além disso, é possível identificar outras alterações como hepato e esplenomegalia, espessamento das paredes da vesícula biliar. O espessamento das paredes da vesícula biliar tem relevância significativa em casos graves de dengue grave e é sensível para o reconhecimento da FHD, de maneira que o nível do espessamento indica com precisão o maior risco de evolução para choque (OLIVEIRA et al., 2010; Nelwan, 2018).
CONCLUSÃO
Conclui-se com este trabalho que o diagnóstico de Febre Hemorrágica do Dengue ainda se mostra um desafio para a medicina, tendo em vista a dificuldade de diferenciar essa condição de outros quadros febris agudos como a própria dengue comum.
A combinação de marcadores clínicos, laboratoriais e de imagem podem auxiliar na identificação, monitoramento e prognóstico dessa doença, já que não há a presença de um fator único e determinante para essa doença.
A utilização de marcadores como os níveis plaquetários, citocinas inflamatórias, níveis séricos de enzimas hepáticas e a observação de derrames cavitários com exames de imagem tem ajudado bastante no que diz respeito ao diagnóstico e estratificação dos danos causados pela Dengue Hemorrágica.
No entanto, é perceptível que ainda não há algoritmos sistematizados na prática clínica que funcionem de modo satisfatória, porque a análise desse problema tem sido segmentada e consequentemente, mais ineficaz. Portanto, torna-se necessário estudos mais aprofundados para resolução das dificuldades encontradas no diagnóstico da FDH, pesquisas estas que fomentem o desenvolvimento de diretrizes clínicas para melhora da saúde pública e da população afetada pela doença.
REFERÊNCIAS
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1 Dicentes do curso de Medicina do Centro Universitário Alfredo Nasser – UNIFAN
2 Docentes do curso de Medicina do Centro Universitário Alfredo Nasser – UNIFAN, Mestre em Assistencia e Avaliação em Saúde – PPGAAS UFG