MANIFESTAÇÕES CARDÍACAS NA APRESENTAÇÃO CLÁSSICA DA DOENÇA DE POMPE

Ciências da Saúde, Volume 30 – Edição 155/FEV 2026 / 26/02/2026

REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cl10202602261440

Paula Nayara Jesus Freitas1
Ângela Aparecida Silveira2
Kamila Noleto Bastos3
Caio Castanheira Melo Ribeiro4
Talysson Almeida Rodrigues5
Isabela Felipe Ribeiro6
Ana Vitória Mascarenhas Sganzerla7
Aline Almeida da Silva8
Samanta Garcia de Souza9
Lídia Acyole de Souza10

Resumo

A Doença de Pompe (DP)  é uma doença genética rara, caracterizada pela deficiência de enzima envolvida no metabolismo do glicogênio, provocando seu acúmulo em tecidos musculares e necrose celular. A doença apresenta diferentes classificações e na forma clássica de apresentação (Doença de Pompe Infantil Clássica) pode ser fatal, devido às graves alterações cardíacas. O objetivo deste estudo é descrever as manifestações cardíacas na apresentação clássica da Doença de Pompe. Trata-se de um estudo de revisão bibliográfica, exploratória e narrativa. Para levantamento da literatura, utilizou-se publicações apresentadas em artigos, diretrizes e livros de bibliotecas virtuais (BDTD) e bancos de dados (Portal Capes, Pubmed, Scielo). Foram incluídas literaturas originais e de revisão, em língua portuguesa e inglesa, publicadas nos últimos 30 anos. A partir da leitura exploratória elaborou-se tópicos com intuito de apresentar a epidemiologia e classificações da doença de Pompe Clássica; descrever a fisiopatologia básica, alterações microscópica e macroscópica e manifestações clínicas cardíacas e extracardíacas; mostrar os métodos laboratoriais e de imagem, testes enzimáticos e genético para diagnóstico após suspeita clínica; discorrer sobre evolução natural do componente cardíaco bem como tratamentos existentes e seus efeitos a curto e longo prazo, com foco na evolução cardíaca dos pacientes. A literatura demonstrou que as principais manifestações cardíacas estão relacionadas a cardiomiopatia hipertrófica, alterações da condução elétrica do coração e arritmia. Apesar de grave, um rápido diagnóstico e início precoce da terapia de reposição enzimática é capaz de reduzir até 80% das alterações provocadas pela doença e melhora a chance de sobrevida do paciente. 

Palavras-chave: Doença de Depósito de Glicogênio Tipo II; Doença da Deficiência de Maltase Ácida; Miocardiopatía hipertrófica; Miopatía metabólica.

Abstract

Pompe Disease (PD) is a rare genetic disease, characterized by a deficiency of an enzyme involved in the metabolism of glycogen, causing its accumulation in muscle tissues and cell necrosis. The disease has different classifications and in the classic form of presentation (Classic Infantile Pompe Disease) it can be fatal, due to severe cardiac alterations. The aim of this study is to describe cardiac manifestations in the classic presentation of Pompe disease. This is a bibliographic review, exploratory and narrative study. For the literature survey, publications presented in articles, guidelines and books from virtual libraries (BDTD) and databases (Portal Capes, Pubmed, Scielo) were used. Original and review literature, in Portuguese and English, published in the last 30 years, were included. From the exploratory reading, topics were elaborated in order to present the epidemiology and classifications of Classical Pompe’s disease; describe the basic pathophysiology, microscopic and macroscopic changes and cardiac and extracardiac clinical manifestations; show laboratory and imaging methods, enzymatic and genetic tests for diagnosis after clinical suspicion; discuss the natural evolution of the cardiac component as well as existing treatments and their effects in the short and long term, focusing on the cardiac evolution of patients. The literature has shown that the main cardiac manifestations are related to hypertrophic cardiomyopathy, alterations in the electrical conduction of the heart and arrhythmia. Despite being serious, a quick diagnosis and early initiation of enzyme replacement therapy is capable of reducing up to 80% of the changes caused by the disease and improves the patient’s chance of survival.

Keywords: Glycogen Storage Disease Type II; Acid Maltase Deficiency Disease; Hypertrophic Cardiomyopathy; Metabolic Myopathy.

Introdução

A doença de Pompe (DP) ou doença de depósito de glicogênio tipo II, é uma doença rara, genética, autossômica recessiva, caracterizada pela deficiência de maltase ácida e fatal em sua forma mais grave (BRASIL, 2021). A doença leva o nome do Patologista holandês J. C. Pompe, que em 1932 identificou acúmulo de glicogênio nas fibras cardíacas de uma criança que aos 7 meses morreu subitamente em decorrência de uma hipertrofia miocárdica até então, idiopática (POMPE, 1932).

Entretanto, a doença só pode ser compreendida alguns anos depois, quando as vias do metabolismo do glicogênio foram descritas e o lisossomo foi definido como uma organela celular (PARKINSON-LAWRENCE et al, 2010). Esses achados permitiram a dedução de que nos doentes de Pompe, a disposição do glicogênio poderia ter relação com a deficiência hereditária da enzima α-glicosidase-ácida (HUG; SCHUBERT, 1967).

A deficiência dessa enzima promove acúmulo de glicogênio intracelular, principalmente lisossomos e no citoplasma dos tecidos. Assim, o acúmulo do glicogênio atrapalha o funcionamento da célula, levando a morte celular por hipertrofia e/ou ruptura do lisossomo, e, consequentemente, autólise (BAMBI et al, 2008; GELL et al, 2008).  As células da musculatura lisa, esquelética e cardíaca são as mais afetadas, e a doença pode levar a fraqueza muscular, de peso e estatura, cardiomiopatia hipertrófica, hepatomegalia, macroglossia entre outras (BRASIL, 2021).

A literatura apresenta três formas clássicas de manifestação clínica da DP, havendo, de um modo geral, sendo elas: formas infantil, juvenil e do adulto. A doença pode ser classificada em grupos (A, B, C e D)  e está associada à idade do início dos sintomas, envolvimento cardíaco e velocidade de progressão da doença (BRASIL, 2021).  Na forma infantil, a DP pode ser letal.

Sabe-se que, a apresentação clássica dos sintomas da DP ocorre dois primeiros meses de vida, o diagnóstico é realizado entre 5 e 6 meses, e o óbito pode ocorrer 2 meses após o diagnóstico, frente da ausência de tratamento (PEREIRA; BERDITCHEVISKY; MARIE, 2008). O enfraquecimento do diafragma e da musculatura respiratória acessória, o acúmulo de secreções e, principalmente, cardiopatias são os principais responsáveis pelo óbito dessas crianças no 1ª ano de vida, portanto, torna-se relevante estudos que descrevam sobre as manifestações cardíacas da apresentação clássica desta doença (SILVA; ÁVILA, 2015; PEREIRA; BERDITCHEVISKY; MARIE, 2008).

O surgimento de pesquisas sobre o tema subsidiou possibilidades de tratamento, que inicialmente baseavam-se em medidas de suporte, e não alteravam a história natural da doença. Em 2006, o uso comercial da terapia de reposição enzimática (TRE) com a alfa-glicosidase recombinante humana foi aprovado nos EUA e na Europa e, em 2007, também no Brasil (SIXEL et al, 2017). A TRE transformou a história natural de distúrbios de armazenamento lisossomal e alterou o prognóstico da doença, mostrando-se capaz de estabilizar, ou até mesmo reverter as lesões causadas pelo acúmulo intracelular de glicogênio (PEREIRA, BERDITCHEVISKY, MARIE, 2008; DESAI et al, 2019). 

O diagnóstico precoce é essencial para que o tratamento seja instituído antes que ocorra dano irreversível (KRONN et al, 2017), neste sentido, estudos sobre o tema são importantes para ampliar a discussão e aprofundar o manejo da doença. 

O objetivo deste estudo é descrever as manifestações cardíacas na apresentação clássica da Doença de Pompe. Para tanto, visa ainda apresentar a epidemiologia e classificações da doença de Pompe Clássica, a partir da fisiopatologia básica e manifestações clínicas cardíacas e musculares extracardíaca; descrever o uso dos principais métodos complementares, laboratoriais e de imagem com foco nos testes enzimáticos, genético e ecocardiograma, para diagnóstico após suspeita clínica; apresentar a evolução natural do componente cardíaco na Doença de Pompe  e especificar as principais terapias existentes após o diagnóstico e seus efeitos a curto e longo prazo com foco na evolução cardíaca dos pacientes.

Epidemiologia e classificação da doença de Pompe Infantil Clássica.

Estima-se que  1 em cada 40.000 habitantes na população mundial tenha a Doença de Pompe, dos quais  1/138.000 apresentam a forma Clássica  da Doença. Segundo o Ministério da Saúde do Brasil (BRASIL, 2021) é possível identificar maiores prevalências entre afro-americanos (1/12.000) e chineses (1/40.000 a 1/50.000) (1,3).  A América Latina é responsável por 7% (53/763) terapia de reposição enzimática (TRE), e só no Brasil há registro de 106 pacientes (BRASIL, 2021).Reconhecida por ser uma doença genética rara, a  DP recebe uma classificação que critérios associados com a idade, início de sintomas, envolvimento cardíaco e velocidade de progressão da doença. A partir de informações encontradas na literatura, o quadro 1 apresenta a síntese das classificações da doença a partir do início dos sintomas, manifestações cardíacas e clínicas   e fenótipo clínico

Quadro 1. Síntese descritiva da classificação da Doença de Pompe (DP).

GrupoInício do SintomaCardiomegaliaFenótipo Clínico
AIntra-uterino até 6 mesesPresença DP infantil clássica
BAté 12 mesesLeve ou nenhumDP infantil “atípica”
CApós 12 meses até adolescênciaLeve ou nenhumDP tardia
DFase adultaAusênciaDP tardia

Fonte: Elaborada pelos autores com base em Brasil (2021), Tarnopolsky et al (2016) e Llerena Jr. et al (2016) 

Na DP infantil clássica – Grupo A – as primeiras manifestações clínicas aparecem precocemente na vida intrauterina e em até 6 meses, com maior frequência nos primeiros 2 meses de vida (BRASIL, 2021; TOSCANO, RODOLICO, MUSUMECI, 2019; CHIEN, HWU, LEE, 2013).  Este grupo é fortemente caracterizado pela presença de cardiomiopatia hipertrófica, com prejuízo na parede posterior do ventrículo esquerdo e septo intraventricular, associado a fraqueza muscular generalizada, insuficiência respiratória, dificuldades de alimentação e déficit de crescimento em até 4 meses de vida ( BRASIL, 2021; TARNOPOLSKY et al., 2016;  LLERENA Jr et al.,2016). Trata-se da forma mais grave da doença, de rápida progressão e alta letalidade se não identificada e tratada precocemente. 

O grupo B é composto por pacientes cujos sintomas ocorrem antes dos 12 meses, entretanto, sem comprometimento funcional cardíaco e cardiomegalia. Entretanto, alterações musculoesqueléticas também estão em pacientes nesta idade com fraqueza muscular proximal nas extremidades superiores e inferiores, fraqueza troncular, macroglossia, hepatomegalia e hipotonia levando a atraso no desenvolvimento motor (TARNOPOLSKY et al., 2016). Trata-se de um grupo que apresenta manifestações clínicas e idade semelhante ao do Grupo A, mas a ausência de cardiomiopatia coloca o seu fenotípico clínico em “DP infantil atípica” (BRASIL, 2021).

A forma tardia da doença (Grupo C e D) apresenta manifestações de progressão mais lenta, que podem começar a qualquer momento a partir de 12 meses de vida. A literatura reforça que são formas com menores graves e com melhor prognóstico da doença, que podem apresentar manifestações cardíacas leves ou nenhuma. A fraqueza muscular é o sintoma mais proeminente, sendo identificado em cerca de 80% dos casos, com capacidade de evoluir para fraqueza muscular profunda e insuficiência respiratória (KOHLER, PUERTOLLANO, RABEN, 2018). 

A classificação da DP permite a compreensão das diferentes formas de manifestação da doença, e encaminham para a proposição de que existem diferentes mecanismos fisiopatológicos envolvidos.  Assim, visando atingir os objetivos desta revisão, torna-se importante a compreensão da fisiopatologia da apresentação clássica da DP. 

Fisiopatologia básica da Doença de Pompe Infantil Clássica e manifestações clínicas

A doença de Pompe (DP), conhecida como glicogenose tipo 2 ou deficiência de maltase ácida, é uma doença genética rara, autossômica, recessiva e progressiva causada pela deficiência da enzima alfa-glicosidase ácida (AAG), também chamada de maltase ácida (BAY et al, 2019). 

A maltase ácida, ou alfa-1,4-glicosidase ácida, é uma enzima lisossomal que catalisa a hidrólise das ligações alfa-1,4 e alfa-1,6 do glicogênio. Em decorrência de mutações patológicas do gene codificador da enzima, há uma falha em sua produção, e, consequentemente redução da quebra de glicogênio, o que induz acúmulo intralisossomal em vacúolos de tamanhos variáveis em muitos órgãos, principalmente no músculo estriado e cardíaco (FERREIRA, 2016).

Com o avançar da doença, ocorre ruptura dos lisossomos sobrecarregados de glicogênio e formação de “lagos de glicogênio” intracelulares, que estimulam a liberação de outras hidrolases no citoplasma, causando autofagia e morte celular (PEREIRA, BERDITCHEVISKY, MARIE, 2008). No entanto, estudos recentes mostraram que várias outras anormalidades celulares ocorrem e que a fisiopatologia da doença de Pompe é complexa (DASOUKI et al, 2014).

Werneck et al (2015) realizaram uma análise retrospectiva de 4.500 biópsias musculares realizadas de 1979 a 2012, e identificou 19 diagnósticos confirmados pela deficiência da atividade da enzima AGG. Destes, 6 casos eram da DP infantil clássica, que foi diagnosticada em crianças de até 4 meses de idade, que, no momento da avaliação tinham entre 2 e 10 meses.  A biópsia muscular foi realizada no músculo do quadríceps ou bíceps femoral, seguidas de reações histoquímicas.

As anormalidades mais comuns encontradas incluíram fibras musculares vacuolizadas e aumento da atividade da fosfatase ácida nas fibras musculares. Vacúolos estavam presentes em todos os 6 casos da manifestação clássica, mas variavam de acordo com a duração e forma clínica da doença. Isso porque, quando a biópsia foi realizada nos primeiros meses de vida, os vacúolos eram pequenos e a célula apresentava grande área sarcoplasma, mas com avançar dos meses eles aumentavam e ocupavam a maior parte do sarcoplasma (WERNECK et al, 2015).

Os autores apresentam lâminas que demonstram os diferentes padrões histológicos da doença. A figura 1 apresenta a fibra muscular de um paciente com 2 meses de idade, DP infantil clássica, com reação de Hematoxilina-eosina (A), Ácido periódico-schiff (B) e  Fosfatase ácida (C).

Figura 1. Resultado histológico da Doença de Pompe Infantil Clássica

Fonte: Werneck et al, 2015, p.288.

Nas lâminas apresentadas nota-se degeneração microscópica das fibras musculares caracterizada pela presença de núcleos com cromatina condensada (A), a coloração de hematoxilina e eosina mostram áreas de vacuolização dentro do miócito (A) enquanto coloração de Schiff destaca a abundância de glicogênio (B), e o aumento da abundância lisossômica é demonstrado pela coloração de fosfatase ácida (C).

Observa-se que a maior parte do sarcoplasma das fibras são substituídas por vacúolos preenchidos por glicogênio, demonstrando uma perda completa do padrão celular com alta atividade da fosfatase ácida. Os autores identificaram então que anormalidades da biópsia muscular na DP variam com o nível de deficiência de AAG, o tipo clínico (que está relacionado ao nível da enzima) e a duração da doença, concluindo que a DP infantil é marcada pela presença de vacúolos com alta deposição de glicogênio e aumento da atividade da fosfatase ácida, seja em vacúolos ou áreas focais (WERNECK et al, 2015).  Vale ressaltar que as alterações histológicas e ultraestruturais descritas ocorrem tanto em lesões esqueléticas quanto cardíacas (FELICE, 2017).

A creatina quinase (CK) encontra-se tipicamente elevada na doença de Pompe, mas valores normais não excluem a doença. Outras enzimas, como aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e lactato desidrogenase (LDH), também estão frequentemente alteradas (KOHLER, PUERTOLLANO, RABEN, 2018). Assim, a confirmação diagnóstica realiza-se através da medida da atividade enzimática em leucócitos, linfócitos, músculos ou fibroblastos, mediante análise genético-molecular.

As manifestações clínicas causadas pela doença são consequência da disfunção e morte celular provocada pela autofagia. O acúmulo de glicogênio ocorre em diversos tecidos, mas principalmente no miocárdio, músculo esquelético, músculo liso do trato gastrointestinal, fígado, bexiga, parede dos vasos sanguíneos, células de Schwann, perineuro e também no órgão de corti. Assim, conforme identificado na classificação, as manifestações variam de acordo com a apresentação da doença (SILVA, 2012).

A forma clássica da doença é caracterizada pela apresentação de miocardiopatia dilatada ou hipertrófica, com hipertrofia biventricular e septal interventricular e consequente alteração na ejeção ventricular. Mudanças eletrocardiográficas demonstram desajuste na condução elétrica do coração, consequência do acúmulo de glicogênio em miócitos contráteis e células do marcapasso. Assim, a associação entre a hipertrofia e alteração da atividade elétrica do miocárdio oportunizam o surgimento de arritmia e consequentemente de morte súbita (SILVA, 2012; KOHLER, PUERTOLLANO, RABEN, 2018). 

No músculo esquelético a doença provoca hipotonia seguida de fraqueza muscular generalizada, alteração postural (escoliose) e atraso no desenvolvimento motor do paciente, e em casos avançados, disfunções respiratórias. No trato gastrointestinal, a DP manifesta-se na disfagia e refluxo gastroesofágico, provocando dificuldade de alimentação. Neste contexto tem-se uma significativa perda ponderal e aumento do risco de eventos por aspiração e infecções no trato respiratório (SILVA, 2021).

As manifestações clínicas da Pompe clássica são heterogêneas e podem evoluir rapidamente. O diagnóstico da DP pode ser feito clinicamente, devendo ser suspeitado em lactentes com hipotonia acentuada e insuficiência cardíaca (NEVES et al, 2013), mas, o diagnóstico diferencial deve ser confirmado por métodos complementares, laboratoriais, de imagem, e principalmente os testes enzimáticos, genético e ecocardiograma,  que serão discutidos a seguir. 

Principais métodos diagnósticos para Doença de Pompe Infantil Clássica

A literatura reconhece que o diagnóstico da doença de Pompe é desafiador uma vez que a ampla gama de sintomas na doença pode mimetizar os de outras miopatias e distúrbios da junção neuromuscular. Assim a confirmação do diagnóstico deve envolver exames bioquímicos e/ou genéticos que devem ser solicitados após suspeita clínica e laboratorial (BRASIL, 2021). 

A suspeita clínica de DP infantil clássica dar-se-a quando o paciente apresentar pelo menos um dos sinais e sintomas apresentados pelo Ministério da Saúde do Brasil (BRASIL, 2021) e descritos no quadro 2. 

Souza (2012) coloca que o percurso até o diagnóstico definitivo da doença é longo e incerto, depende das condições físicas do paciente e manifestações clínicas, e deve ser estabelecido baseando-se em exames laboratoriais, marcadores biológicos e alguns casos, biópsia muscular.  Entretanto, a pedra angular do diagnóstico da doença de Pompe continua a ser a enzimologia para análise da deficiência na atividade do AAG lisossômico (TARNOPOLSKY et al, 2016; DAVISON,2020; BRASIL, 2021).

Quadro 2. Sinais ou sintomas relacionados a suspeita clínica de Doença de Pompe Infantil Clássica.

Hipotonia muscular importante, especialmente fraqueza muscular proximal em membros superiores e inferiores e em tronco
Atraso do desenvolvimento motor;
Insuficiência respiratória grave, avaliada clinicamente
Cardiomiopatia hipertrófica;
Cardiomegalia; 
Disfagia e distúrbios de deglutição;
Macroglossia;
Hepatomegalia; 
Irmão de qualquer sexo com DP;
Níveis elevados de creatinoquinase (CK). A CK está uniformemente elevada na DP Precoce, atingindo até 2000 UI/L;
Biópsia muscular com presença de vacúolos citoplasmáticos mostrando aumento da atividade lisossomal à reação pela fosfatase ácida e aumento do conteúdo de glicogênio pela coloração de ácido periódico de Schiff (PAS-positivo)

Fonte: Adaptado de Brasil, 2021, p.6.

Inicialmente, a eletromiografia pode ser uma pista para o diagnóstico, com identificação de atividade espontânea (fibrilações, ondas agudas positivas) e pequenos e breves potenciais de recrutamento precoce, principalmente nos músculos paravertebrais.  Mas o diagnóstico da doença de Pompe geralmente é confirmado pela demonstração da deficiência na atividade da enzima alfa-glicosidase ácida e pelo achado de mutações causadoras da doença, usando a análise de DNA do gene AAG  (TARNOPOLSKY et al, 2016; DAVISON,2020)

O resultado da alfa-glicosidase ácida em papel filtro pode ser analisado a partir dos valores de referência em cada população, entretanto, é primordial que a comparação seja realizada com as medidas da enzima encontradas em outros tecidos. Assim, tem-se a realização da cultura de fibroblastos presentes na epiderme, local de maior depósito da enzima no corpo, subsidiando a análise e garantindo a acurácia deste método (BRASIL,2021). Caracteristicamente, os doentes com a forma infantil da doença de Pompe apresentam uma atividade enzimática <1% enquanto que os doentes com a forma tardia da doença apresentam uma atividade enzimática reduzida, mas mesmo assim superior à da forma infantil, entre 2-40% do normal (SOUZA, 2012).

Biópsia muscular faz com que o diagnóstico enzimático se apoie em achados histológicos no exame de esfregaço de sangue para linfócitos vacuolizados positivos, com coloração de Ácido Periódico de Schiff (PAS), e por níveis elevados de Tetrassacarídeos de glicose na urina (DAVISON,2020). Sabe-se ainda que ensaios enzimáticos apresentam limitações na análise dos compostos afetados, e a análise genética em sequência torna-se relevante estabelecer o diagnóstico. 

A análise de DNA pode envolver o sequenciamento após a obtenção do resultado da deficiência enzimática, mas reconhece-se que métodos mais recentes envolvendo sequenciamento paralelo maciço. Quando há mutações causadoras de doenças conhecidas em uma família, encontrar as mutações em ambos os alelos (trans) em um paciente com histórico familiar conhecido é suficiente para o diagnóstico sem testes enzimáticos (TARNOPOLSKY et al, 2016; DAVISON,2020; BRASIL, 2021). 

Entretanto, a descoberta de uma mutação conhecida e uma variante de sequência requer também a confirmação com os métodos citados: ensaio enzimático de fontes como sangue seco, cultura de fibroblastos da pele e cultura de linfócitos de sangue periférico, ou evidência histológica de um músculo biópsia. No geral, é consenso que o teste de triagem inicial usando a análise enzimática de sangue seco é conveniente e econômico, apesar do risco de falso positivo, e que a biópsia muscular como investigação inicial para um paciente não é recomendada nem necessário em qualquer faixa etária (TARNOPOLSKY et al, 2016; DAVISON,2020; BRASIL, 2021).

Silva (2012) coloca que a análise das alterações musculares por ressonância magnética (RM) é uma ferramenta útil para pacientes casos de doenças musculares familiares, uma vez que pode contribuir significativamente para o diagnóstico diferencial dessas doenças, incluindo a doença de Pompe. Assim, RM tornou-se o principal método para análise muscular e dentre os seus benefícios tem-se: ausência de exposição à radiação ionizante,  bom contraste para os tecidos moles e alta sensibilidade para identificação de posição adiposa no músculo.  Segundo Silva (2021), “a RM de corpo inteiro permite a detecção do envolvimento muscular e confirma a existência de um padrão miopático predominantemente proximal, com alterações da intensidade do sinal e uma diminuição do volume muscular consequente à atrofia muscular”.

Após a confirmação do diagnóstico de doença de Pompe através da demonstração do déficit enzimático de α-glicosidase ácida, será realizado o planejamento do programa terapêutico do paciente. Entretanto, são necessárias avaliações complementares para análise da condição de saúde do doente, bem como, coleta de parâmetros para comparação da evolução do tratamento. Sugere-se um conjunto de exames e avaliações  que devem estar adaptados com a condição do paciente e devem ser repetidos entre 3-6 meses para crianças com menos de 5 anos e anualmente para crianças mais velhas. Todos os doentes deverão realizar uma análise laboratorial para avaliação da função hepática, função renal e determinação basal dos valores de CK, LDH AST e ALT, e principalmente o ECG, a fim de identificar encurtamento do intervalo PR, um aumento da amplitude dos complexos QRS e outras alterações (SILVA, 2012).

Compreensão do componente cardíaco na Doença de Pompe Infantil Clássica

Na cardiologia pediátrica, os distúrbios metabólicos representam cerca de 20% de todas as cardiomiopatias, e a doença de Pompe é uma das causas metabólicas mais comuns de cardiomiopatia hipertrófica em crianças (EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY, s/d). Apesar do envolvimento cardíaco ser descrito na Doença de Pompe “infantil”, estudos de casos têm demonstrados que alterações miocárdicas podem aparecer ainda na ultrassonografia intrauterina, dentre as quais tem-se a cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia dilatada e massa miocárdica (XI et al, 2022). 

A Cardiomiopatia hipertrófica é causada pelo acúmulo de glicogênio nos miócitos cardíacos, levando a um grave espessamento assimétrico do septo interventricular. Em lactentes afetados pela doença, e com diagnóstico tardio, é possível identificar hipertrofia concêntrica grave, comprometendo não apenas o septo como também as paredes livres dos ventrículos direito e esquerdo, resultando em hipertrofia biventricular (XI et al, 2022; FELICE, 2017). 

Felice (2017) relata que em 30% dos casos, a cardiomiopatia hipertrófica provoca movimento no folheto anterior da valva mitral, o que pode contribuir para um pior prognóstico. Assim, disfunção diastólica e sistólica estão associados e o ventrículo esquerdo disfuncional tornar-se dilatado, hipertrofiado, com possibilidade de existência de fibrose miocárdica subjacente (FELICE, 2017).

A hipertrofia do miocárdio parece ser a manifestação mais comum na DP infantil clássica. Xi et al (2022) em revisão de literatura sobre a doença de Pompe intrauterina, destacam 7 estudos de casos sobre o tema. Destes, cinco pacientes apresentaram hipertrofia miocárdica ventricular esquerda na vida intrauterina, uma paciente apresentou cardiomiopatia dilatada intrauterina mas  que evoluiu para hipertrofia cardíaca aos dois meses de idade, e um paciente apresentou hipertrofia biventricular com massa ventricular esquerda (XI et al, 2022).

A literatura coloca ainda que o glicogênio não se acumula apenas em miócitos contráteis, como também em células do tecido condutor do coração. Esse acúmulo explica anormalidades eletrocardiográficas clássicas, que podem aparecer antes da instalação da cardiomiopatia hipertrófica. As principais alterações eletrocardiográficas da DP incluem um intervalo PR curto, presença de ondas delta, padrões de pré-excitação particularmente de morfologia de Wolff-Parkinson-White (WPW), desvio do eixo esquerdo, hipertrofia ventricular alterações de repolarização, bloqueios atrioventriculares e anormalidades do bloqueio de ramo (XI et al, 2022; BRASIL, 2021; KOTTEN et al, 2020; HWAN LEE et al, 2014; FAYSSOIL, 2008 ). .

A hipótese é de que essas características eletrocardiográfico ocorra pelo efeito direto do glicogênio no sistema de condução, atuando como isolante, ou  por um bloqueio anatômica do anel fibroso, originando um efeito isolante indireto entre os átrios e os ventrículos. Assim, esse padrão identificado no ECG não indica a existência de uma via acessória (FELICE, 2017).

Fayssoil (2008) coloca que o envolvimento cardíaco é de difícil identificação, entretanto, uma minuciosa análise da velocidade do sistema de condução é uma importante ferramenta para compreensão da disfunção do ventrículo esquerdo. Assim, as velocidades anormais do tecido são valorosos na detecção de pacientes com cardiomiopatia hipertrófica não declarada com história familiar desta doença, e um Doppler tecidual permitem a avaliação quantitativa do movimento regional da parede do miocárdio, trazendo informações precisas sobre a deformação (FAYSSOIL, 2008).

A cardiomiopatia hipertrófica e alterações no sistema de condução do coração confere para a DP diferentes tipos de arritmias cardíacas. Dentre as  arritmias mais encontradas na literatura têm-se as arritmias sinusais não especificadas comuns, taquicardia supraventricular (TVS), síndrome do nódulo sinusal e síndrome WPW (FORSHA et al, 2011; SCHULLER et al, 2012, FELICE, 2017).

Apesar da possibilidade de manifestação das formas graves da doença ainda na vida intrauterina, é consensual a proposição de que um diagnóstico precoce é capaz de melhorar o prognóstico da doença.  Neste sentido, a Sociedade Europeia de Cardiologia apresenta “alertas vermelhas” (Red Flags) que devem ser associados  a uma possível doença de armazenamento de glicogênio em um paciente com cardiomiopatia: 

Quadro 3. “Red Flags” para a possibilidade de doença de armazenamento de glicogênio.

1. Doença de condução precoce, como WPW, intervalo PR curto, bradicardia sinusal inexplicável ou bloqueio atrioventricular.
2. Doença de condução familiar na presença de cardiomiopatia.
3. Tensão ECG extrema.
4. Manifestações extracardíacas como clínicas ou enzimáticas. evidência de miopatia, disfunção hepática,
  problemas mentais, etc
5. Hipertrofia rapidamente progressiva ou desenvolvimento de insuficiência cardíaca.
6. História familiar sugestiva de herança autossômica recessiva ou ligada ao cromossomo X.

Fonte: European Society Of Cardiology, s/d, p.28-29.

A partir da compreensão da  evolução natural do componente cardíaco na Doença de Pompe, e da importância do diagnóstico precoce, é possível especificar as principais terapias existentes após o diagnóstico e seus efeitos a curto e longo prazo com foco na evolução cardíaca dos pacientes.

Tratamento e efeitos a curto e longo prazo com foco na evolução cardíaca dos pacientes.

O tratamento e acompanhamento  de pacientes com doença de Pompe requer uma abordagem multidisciplinar e com profissionais que tenham experiência no cuidado desses pacientes. No geral, a equipe é coordenada por médicos neuromusculares, neurologistas ou especialistas em doenças metabólicas/bioquímicas. Profissionais especializados nas manifestações clínicas da doença também são indispensáveis, dentre estes, cardiologista, pneumologista, ortopedista, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, conselheiro genético e nutricionista metabólico (KISHNANI et al, 2006; CUPLER et al, 2012; TARNOPOLSKY et al, 2016).

A terapia de reposição enzimática (TRE) é a única terapia medicamentosa para pacientes com a doença. Nesta, administra-se no paciente a maltase ácida recombinante humana (alfa-alglicosidase ácida),em frasco-ampola com 50 mg de pó liofilizado, com esquema de administração de 20 mg/ kg, intravenosa e a cada 15 dias (BRASIL, 2021). A  TRE não é curativa, mas é o único tratamento disponível capaz de  modificar o curso da doença em pacientes com doença de Pompe (TARNOPOLSKY et al, 2016).

A eficiência do tratamento está na capacidade de influenciar a biodisponibilidade da enzima recombinante, a partir do desenvolvimento de anticorpos neutralizantes anti-AAG. Assim, espera-se que a TRE seja capaz de reduzir comorbidades e aumentar a sobrevida; melhorar a mobilidade, preservar a função motora, retardar a necessidade de auxílio na marcha e promover ganhos motores; melhorar ou manter a função respiratória, evitando assim a necessidade de assistência respiratória; e preservar a independência e a qualidade de vida do paciente (LLERENA JR., 2016; TARNOPOLSKY et al, 2016; BRASIL, 2021).

O início precoce da TRE em pacientes com doença em estágios iniciais apresentam bons resultados. Entretanto, em lesões no músculo esquelético em estágio moderado para avançado, a TRE parece não atingir o efeito esperado, e por isso, os são mais difíceis de serem reparados, principalmente quando comparados ao cardíaco. Assim,  em pacientes com maiores níveis de comprometimento, como uso de cadeiras de rodas e ventilação mecânica, que com diagnóstico e início do tratamento tardio, a TRE não é capaz de atingir os objetivos  (KUHN; BORGES; BOCK, 2014; TARNOPOLSKY et al, 2016). Fica evidente que o tratamento da DP deve ser direcionado a partir dos sintomas do paciente. 

Apesar de mais grave, a Pompe de início infantil clássica demonstra uma excelente resposta frente ao TRE,  com aumento significativo da expectativa de vida do paciente. Espera-se que com dois meses após o início do tratamento, a  hipertrofia ventricular esquerda regrida,  em tratamento iniciado antes dos cinco meses de idade; que após seis meses de terapia ocorra a diminuição transitória na fração de ejeção do ventrículo esquerdo,  e  que as alterações do ECG associadas à DP, como intervalo PR curto e voltagens elevadas do QRS, desapareçam (KISHNANI et al, 2006; CUPLER et al, 2012; KUHN; BORGES, BOCK, 2014; FELICE, 2017).

Uma das justificativas para melhores respostas da TRE no músculo cardíaco é  a característica histológica com miocárdio que possui mais receptores de manose-6-fosfato quando comparado ao tecido esquelético. Estima-se que a recuperação cardíaca chegue em até 80% através da reposição enzimática, enquanto o músculo esquelético atinja no máximo 30%.  Observa-se que com o advento da TRE, a história natural desta doença outrora letal mudou,  mas existem algumas restrições quanto a realização da terapia como: necessidade de injeção de doses altas da enzima, alto custo, pouca captação do músculo esquelético e perda de 80% da enzima administrada devido ao metabolismo hepático ( KUHN; BORGES, BOCK, 2014; TARNOPOLSKY et al, 2016) 

Considerações Finais

DP é uma importante doença metabólica, com características clínicas complexas e heterogêneas. A gravidade está associada com os vários níveis de atividade enzimática, que dependerá de fatores genéticos e individuais. Na manifestação precoce, a DP é capaz de provocar cardiopatia hipertrófica, alterações na atividade elétrica do coração, aumento do risco de morte súbita e problemas respiratórios.  

O diagnóstico pode ser realizado ainda na vida intrauterina, e a realização de testes bioquímicos, genéticos e biópsia são importantes frente a suspeitas clínicas sugestivas da doença. O diagnóstico precoce é a melhor estratégia de prevenção da doença e está associado na literatura a um melhor prognóstico. 

O tratamento deve ser realizado por abordagem multidisciplinar, a partir de um cuidado holístico e pautado nas manifestações clínicas da doença. Na pompe infantil clássica, a terapia de reposição enzimática é capaz de reduzir significativamente as manifestações cardíacas nos primeiros meses de tratamento, entretanto, medidas de suporte e terapias complementares devem ser realizadas frente a baixa resposta no músculo esquelético.

Estudos sobre o tema são de suma importância para a literatura uma vez que, quanto mais informações, maiores são as possibilidades de diagnóstico, tratamento e consequentemente, melhor sobrevida entre pacientes. 

Referências

BAY, Luisa B. et al. Infantile-onset Pompe disease: Diagnosis and management. Arch Argent Pediatr, v. 117, n. 4, p. 271-278, 2019.

BEMBI, B. et al. Diagnosis of glycogenosis type II. Neurology, v. 71, n. 23 suppl 2, p. S4-S11, 2008.

BRASIL, Ministério da Saúde. Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas da doença de pompe. 2021. Disponível em: PCDT_Doenca_de_Pompe_Final_ISBN.pdf (conitec.gov.br) Acesso em: 14 fev.2022.

CHIEN, Yin-Hsiu; HWU, Wuh-Liang; LEE, Ni-Chung. Doença de Pompe: o diagnóstico precoce e o tratamento precoce fazem a diferença. Pediatrics & Neonatology , v. 54, n. 4, pág. 219-227, 2013.

DASOUKI, Majed et al. Pompe disease: literature review and case series. Neurologic clinics, v. 32, n. 3, p. 751-776, 2014.

DAVISON, James E. Advances in diagnosis and management of Pompe disease. Journal of Mother and Child, v. 24, n. 2, p. 3-8, 2020.

DESAI, Ankit K. et al. Immunological challenges and approaches to immunomodulation in Pompe disease: a literature review. Annals of translational medicine, v. 7, n. 13, 2019.

EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY. Diagnosis and Management of Cardiac Manifestations in Anderson Fabry Disease and Glycogen Storage Diseases. s/d. Disponivel em: Booklet-WG-Diseases-Fabry&Glycogen.pdf (escardio.org) acesso em: 18 de Dez. 2022

FAYSSOIL, A. Cardiomyopathy in Pompe’s disease. European Journal of Internal Medicine, v. 19, n. 1, p. 57-59, 2008.

FELICE, Tiziana. Pompe disease, a storage cardiomyopathy. Cardiogenetics, v. 7, n. 1, p. 22-27, 2017.

FERREIRA, Kariny Maria Silva. Resposta ao uso da terapia de reposição enzimática na doença de pompe: uma revisão sistemática com metanálises. 2016. Dissertação de Mestrado. Universidade Federal da Bahia. 2016.

FORSHA, Daniel et al. Cardiovascular abnormalities in late-onset Pompe disease and response to enzyme replacement therapy. Genetics in Medicine, v. 13, n. 7, p. 625-631, 2011.

GEEL, T. M. et al. Pompe disease: current state of treatment modalities and animal models. Molecular genetics and metabolism, v. 92, n. 4, p. 299-307, 2007.

GONZÁLEZ, Aida I. Enfermedad de Pompe Infantil: A propósito del primer caso reportado en Panamá. Pediátr. Panamá, p. 55-58, 2020.

HUG, George; SCHUBERT, William K. Lysosomes in type II glycogenosis: changes during administration of extract from Aspergillus niger. The Journal of cell biology, v. 35, n. 1, p. C1, 1967.

JACOB, José Luiz Balthazar; LEANDRO, Rosiene Lisboa; PARRO JR, Adelino. Doença de Pompe ou Glicogenose Tipo IIa. Arq. Bras. Cardiol, v. 73, n. 5, p. 435-437, 1999.

KISHNANI, Priya S. et al. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genetics in Medicine, v. 8, n. 5, p. 267-288, 2006.

KOHLER, Lara; PUERTOLLANO, Rosa; RABEN, Nina. Pompe disease: from basic science to therapy. Neurotherapeutics, v. 15, n. 4, p. 928-942, 2018.

KRONN, David F. et al. Management of confirmed newborn-screened patients with Pompe disease across the disease spectrum. Pediatrics, v. 140, n. Supplement 1, p. S24-S45, 2017.

KUHN, Micaela Inês; BORGES, Victor; BOCK, Patricia Martins. Tratamento da Doença de Pompe-deficiência da alfa-glicosidase ácida. Infarma-Ciências Farmacêuticas, v. 26, n. 3, p. 179-187, 2014.

LLERENA JUNIOR, Juan Clinton et al. Guidelines for the diagnosis, treatment and clinical monitoring of patients with juvenile and adult Pompe disease. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 74, p. 166-176, 2015.

PARKINSON-LAWRENCE, Emma J. et al. Lysosomal storage disease: revealing lysosomal function and physiology. Physiology, v. 25, n. 2, p. 102-115, 2010.

PEREIRA, Sandra J.; BERDITCHEVISKY, Célia R.; MARIE, Suely KN. Relato do primeiro paciente brasileiro com a forma infantil da doença de Pompe tratado com alfa-glicosidase recombinante humana. Jornal de Pediatria, v. 84, p. 272-275, 2008.

POMPE, J. C. Over idiopathische hypertrophie van het hart. Ned Tijdschr Geneeskd, v. 76, p. 304-311, 1932.

SCHÜLLER, Angela et al. Toward deconstructing the phenotype of late‐onset Pompe disease. In: American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. Hoboken: Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2012. p. 80-88.

SILVA, Ana Patrícia Gonçalves Sousa. Doença de Pompe: a propósito de 2 casos clínicos do Hospital Pêro da Covilhã. 2012. Tese de Doutorado. Universidade da Beira Interior.2012.

SILVA, Sâmela Miranda da; AVILA, Paulo Eduardo Santos. Doença de Pompe: manejo fisioterapêutico. Rev. para. med, 2015.

SIXEL, Bruna de Souza et al. Manifestações respiratórias na doença de Pompe de início tardio: uma série de casos no Brasil. Jornal Brasileiro de Pneumologia, v. 43, n. 1, p. 54-59, 2017.

TARNOPOLSKY, Mark et al. Pompe disease: diagnosis and management. Evidence-based guidelines from a Canadian expert panel. Canadian Journal of Neurological Sciences, v. 43, n. 4, p. 472-485, 2016.

TOSCANO, Antonio; RODOLICO, Carmelo; MUSUMECI, Olimpia. Multisystem late onset Pompe disease (LOPD): an update on clinical aspects. Annals of translational medicine, v. 7, n. 13, 2019.

WERNECK, Lineu Cesar et al. Muscle biopsy in Pompe disease. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 71, p. 284-289, 2013.

XI, Hongmin et al. Infantile Pompe disease with intrauterine onset: a case report and literature review. Italian Journal of Pediatrics, v. 48, n. 1, p. 1-8, 2022.

1Acadêmica de Medicina. Centro Universitário Alfredo Nasser – UNIFAN. paulanayarajf@hotmail.com
2Acadêmica de Medicina. Centro Universitário Alfredo Nasser – UNIFAN. angelaap13@hotmail.com
3Acadêmica de Medicina. Centro Universitário Alfredo Nasser – UNIFAN. kamilamiranda1985@hotmail.com
4Acadêmico de Medicina. Centro Universitário de Goiatuba – Unicerrado. castanheiracaio9@gmail.com
5Acadêmico de Medicina. Universidade Vale do Rio Doce – UNIVALE. Talyssonbr@gmail.com
6Acadêmica de Medicina. Centro Universitário de Goiatuba – Unicerrado. isabelafribeiro08@gmail.com
7Acadêmica de Medicina. Centro Universitário de Goiatuba – Unicerrado. anavitoriams12@yahoo.com.br
8Acadêmica de Medicina. Centro Universitário Alfredo Nasser – UNIFAN
9Doutora em Ciências da Saúde. Universidade Estadual de Goiás – UEG. samanta.souza@ueg.br
10Doutora em Ciências da Saúde pela Universidade Federal de Goiás – UFG. lidia.acyole@gmail.com