LOMUSTINA PARA O TRATAMENTO DE TUMOR VENÉREO TRANSMISSÍVEL CANINO RESISTENTE A VINCRISTINA: RELATO DE CASO

USE OF LOMUSTINE FOR THE TREATMENT OF CANINE TRANSMISSIBLE VENEREAL TUMOR RESISTANT TO VINCRISTINE: CASE REPORT

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10116717


Alana Pereira Cabral de Souza¹
Nathali Roberta Alves dos Santos¹
Anselmo Silva Ramos²
Barbara Monteiro²
Aline Vieira Pinheiro dos Santos3
Mariana Sequeira d’Avila3


RESUMO

O tumor venéreo transmissível canino (TVTc) é uma neoplasia de células redondas que pode ser transmitido através de contato, sendo a cópula a forma mais comumente associada à transmissão e pode ocorrer ao animal lamber e/ou farejar outro animal portador da enfermidade. No Brasil, sua ocorrência é frequente e pode estar relacionada ao baixo número de animais castrados e a grande quantidade de cães errantes. Esse tumor geralmente se apresenta como proliferações vegetantes sanguinolentas em região vaginal e prepucial, porém neoformações podem também ser encontradas em região oral e nasal. A citologia é considerada padrão ouro como método de diagnóstico. Normalmente, o tratamento de escolha é o quimioterápico sulfato de vincristina, com remissão da lesão em 90% dos casos. Em casos de resistência a esse fármaco, comumente é utilizado a doxorrubucina, porém este fármaco possui efeitos cardiotóxicos. Estudos mais recentes mostraram que a lomustina foi eficaz em casos de resistência à vincristina. O objetivo deste estudo é relatar o uso da lomustina para o tratamento de tumor venéreo transmissível canino resistente à vincristina. Um cão, macho, sem raça definida, não castrado, apresentou aumento de volume na região peniana e sangramento. Para a confirmação do diagnóstico foi realizado o exame citológico, confirmando a suspeita clínica de TVT. Para tratamento inicial foi administrado sulfato de vincristina, semanalmente, totalizando 10 sessões de quimioterapia, porém não obteve sucesso. Devido a impossibilidade de fazer o uso da doxorrubicina, o tratamento foi substituído pela administração de lomustina e houve regressão total da neoplasia. Além de ser considerado um tratamento prático para os proprietários pela sua fácil administração, baixo custo, e sem efeitos adversos ao paciente, o uso da lomustina mostrou ser um tratamento eficaz no TVT após 100% da remissão da lesão tumoral.

Palavras-chave: Neoplasia. Oncologia veterinária. Quimioterapia oral.

ABSTRACT

Canine transmissible venereal tumor (cTV) is a round cell neoplasm that can be transmitted through contact, with copulation being the form most commonly associated with transmission and can occur when the animal licks and/or sniffs another animal carrying the disease. In Brazil, its occurrence is frequent and may be related to the low number of neutered animals and the large number of stray dogs. This tumor usually presents as bloody vegetative proliferations in the vaginal and preputial regions, but neoformations can also be found in the oral and nasal regions. Cytology is considered the gold standard diagnostic method. Normally, the treatment of choice is the chemotherapy drug vincristine sulphate, with remission of the lesion in 90% of cases. In cases of resistance to this drug, doxorubucin is commonly used, but this drug has cardiotoxic effects. More recent studies have shown that lomustine was effective in cases of resistance to vincristine. The aim of this study is to report the use of lomustine for the treatment of vincristine-resistant canine transmissible venereal tumor. An uncastrated male dog of no defined breed presented with an increase in volume in the penile region and bleeding. To confirm the diagnosis, a cytological examination was carried out, confirming the clinical suspicion of TVT. Vincristine sulphate was initially administered weekly, totaling 10 chemotherapy sessions, but this was unsuccessful. Due to the impossibility of using doxorubicin, the treatment was replaced by the administration of lomustine and there was total regression of the neoplasm. In addition to being considered a practical treatment for owners due to its easy administration, low cost and lack of adverse effects for the patient, the use of lomustine proved to be an effective treatment for TVT after 100% remission of the tumor lesion.

Keywords: Neoplasia. Veterinary oncology. Oral chemotherapy.

1 INTRODUÇÃO 

O tumor venéreo transmissível canino (TVTc), também conhecido como linfossarcoma de Sticker, tem distribuição global e é endêmico em pelo menos 90 países, sendo predominante em países de clima tropical (Silva et al., 2007; Strakova; Murchison, 2014; Araújo, 2019). É uma neoplasia que afeta exclusivamente cães domésticos e outros canídeos (Siddle; Kaufman, 2014; Ostrander; Davis; Ostrander, et al. 2016; Horta et al., 2022) mais frequente em animais jovens, sem controle reprodutivo, sendo as fêmeas mais comumente acometidas (Silva et al., 2022). No Brasil, sua ocorrência é alta e pode estar relacionada ao baixo número de animais castrados e a grande quantidade de cães errantes (Alcoforado, 2018; Silva et al., 2022).

O TVTc é uma neoplasia de células redondas, transmitida através de contato direto, sendo a cópula o modo mais eficaz de transmissão devido ao contato prolongado e escoriações na mucosa genital; pode ainda ocorrer por hábitos como lamber, morder e/ou farejar um animal portador da enfermidade, esclarecendo assim o aparecimento de lesões em mucosa oral, nasal e conjuntival (Ortiz, 2021; Horta et al., 2022; Dias; Fayad; Oliveira, 2021). Pele e mucosas sem escoriações, ou seja, íntegras, não permite o desenvolvimento do tumor (Santos et al., 2005). Essa transplantação ocorre quando as células tumorais intactas do hospedeiro enfraquecem sua capacidade de apresentar moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de classe I e II, permitindo assim a transposição da barreira tecidual de um animal saudável com a mucosa e/ou pele lesionada após o contato (Stockmann et al., 2011; Ramos et al., 2019; Zupa et al., 2019; Souza et al., 2020; Groth et al., 2021; Ortiz, 2021; Conte et al., 2022).

A manifestação clínica mais comum desse tumor é na região genital, tanto vaginal como prepucial, podendo apresentar áreas elevadas, aparência nodular ou couve-flor, massa ulcerada, odor intenso, friável, presença de secreção serossanguinolenta, e infecção bacteriana secundária (Camolese et al., 2016; Brito, 2021). Os animais apresentam lambedura frequente, alteração comportamental (agressivos ou apáticos), anorexia e letargia (Batista et al., 2007). Lesões extra-genitais já foram descritas, incluindo lesões em pele, com apresentação de forma nodular, localizadas ou disseminadas, ulceradas ou não; região oral e nasal, com o aumento de volume na área, dificuldade respiratória e sangramento (Ferreira et al., 2010; Huppes et al., 2014; Souza et al., 2017); e outras regiões como olho e canal auditivo (Peixoto et al., 2016).

O diagnóstico baseia-se na anamnese, histórico clínico, exame físico e exame complementar, sendo a citologia o método mais utilizado, já que apresenta eficácia de 90% e é uma técnica rápida, de fácil acesso, minimamente invasiva para o paciente e de baixo custo; a técnica pode ser realizada tanto por imprint como por citologia aspirativa por agulha fina (Birhan; Chanie, 2015; Conte et al., 2022). Microscopicamente as células tumorais apresentam-se de forma arredondada e oval, núcleos centrais ao citoplasma, e eventualmente em mitose; algumas células são constituídas por múltiplos e diferentes vacúolos citoplasmáticos claros, que se encontram por toda a extensão da membrana celular (Duncan; Prasse, 2011; Lorimier; Fan, 2007; Tinucci-Costa; Castro, 2016). Em alguns casos a biópsia pode ser realizada, sendo importante diferenciar de outras neoplasias com semelhante morfologia como mastocitomas, histiocitomas ou linfomas (Mostachio et al., 2007).

Segundo Perez (2005) o agente citotóxico, sulfato de vincristina, utilizado em neoplasias, atua como um quimioterápico capaz de interromper a divisão celular, ou seja, a capacidade mitótica das células, sendo o tratamento de escolha pois é menos agressivo e tem menor índices de recidivas, diferente dos procedimentos cirúrgicos que apresentam maior recidivas e são mais agressivas ao paciente (Camacho; Laus, 1987; Zupa et al., 2019; Ortiz, 2021). A eficácia do sulfato de vincristina é alta, com chance de remoção do tumor em 90% dos casos, e o preço é relativamente acessível (Woods, 2020). Para obter uma cura clínica e remissão total do tumor é necessário de 4 a 6 sessões de quimioterapia, por via intravenosa, em doses de 0,5 a 0,75 mg/m², a cada 7 dias (Silva et al., 2007; Rodaski; De Nardi, 2008; Ramadinha et al., 2016; Ramos et al., 2019; Souza et al., 2020; Brito, 2021). Os efeitos colaterais desse fármaco são a neurotoxicidade, parestesia e constipação, se ainda extravasado acidentalmente, incluem irritação na pele e necrose (Ogilvie; Moore, 2008). A administração da vincristina é por via endovenosa, o que contribui para o abandono ou até mesmo a ausência do tratamento, devido a necessidade de disponibilidade do tutor e acompanhamento semanal na clínica com o paciente, além dos custos envolvidos com o tratamento, conforme observado por Huppes et al. (2014). 

Há novos estudos confirmando um aumento considerável de casos resistentes ao tumor venéreo transmissível, por isso novos tratamentos para essa neoplasia são necessários (Sewoyo; Kardena, 2022). A resistência é explicada pela presença da glicoproteína-p que são expressas por algumas células tumorais, produzidas pelo gene MDR-1 (Gaspar et al., 2009; Gaspar et al., 2011; Gerardi et al., 2014). Após um estudo com as células de TVTc, Flórez et al. (2017) confirma que células tratadas com vincristina liberam uma expressão considerável do gene MDR-1, ratificando a alta incidência de resistência ao tratamento de TVTc com o sulfato de vincristina de acordo com Sewoyo e Kardena (2022).

A doxorrubicina é uma terapia alternativa do TVTc a resistência a vincristina, com relatos de remissão completa em um cão, administrado em dose de 30 mg/m2, via intravenosa, três vezes por semana descrito por Calvert, Leifer e Macewen (1982). Rogers, Walker e Dillon (1998), em um estudo retrospectivo com 29 cães relatou que usou a mesma dose e 2 meses após houve recorrência do tumor. Embora relatos comprovem a boa resposta dessa neoplasia, doses acumulativas desse fármaco tem efeito cardiotóxico, então há contraindicações do medicamento, e só deve ser administrado se o paciente estiver em boas condições e sem distúrbios cardíacos (Gustafson; Bailey, 2020). Este medicamento é de valor mais oneroso para os proprietários em comparação com a vincristina e a lomustina (Cruz, 2023). 

Recentemente, a lomustina foi descrita como uma opção para o tratamento de TVTc em casos de resistência a vincristina, com remissão completa do tumor após três doses (60 mg/m2; a cada 3 semanas) (Barboza et al., 2021). A lomustina é um medicamento quimioterápico alquilante do grupo das nitrosureias, utilizado para tratar mastocitoma em cães e tumores cerebrais, através da sua lipossolubilidade capaz de atravessar a barreira hematoencefálica (Weiss; Wardrop; Schalm, et al., 2010; Daleck; De Nardi, 2016). Cães que foram submetidos a protocolo experimental com uso de lomustina para tratamento, sem uso prévio de vincristina, na dose de 70 a 85 mg/m2 por via oral a cada 21 dias (totalizando no máximo dois ciclos de administração) apresentaram 66,6% de remissão completa do tumor (Costa et al. 2023). A administração é realizada por via oral, sendo uma opção de tratamento mais prática e de menor custo-benefício para os proprietários (Costa et al. 2023). A radioterapia é uma opção de tratamento, porém não é acessível em alguns locais (Den Otter et al., 2015).

O presente trabalho tem como objetivo relatar o uso da lomustina para o tratamento de tumor venéreo transmissível canino resistente à vincristina.

2 RELATO DE CASO

Foi atendido na Clínica veterinária Queimados, Rio de Janeiro, um cão, macho, sem raça definida, não castrado, pesando 13 kg que morava em casa com acesso a rua. O animal apresentava aumento de volume na base do pênis, nodular e avermelhada, com sangramento. Após a anamnese e o exame físico, a principal suspeita foi de tumor venéreo transmissível canino. Para a confirmação do diagnóstico foi realizado o exame citológico, e outros exames laboratoriais, como de hemograma e perfil bioquímico, foram também realizados. 

No exame citológico foram observadas células redondas com citoplasma moderado, levemente azulado, alguns contendo vacúolos citoplasmáticos, núcleo arredondado e nucléolo único, confirmando a suspeita do TVTc. Não foram observadas alterações significativas nos demais exames laboratoriais. Após o laudo citopatológico, iniciou-se o tratamento quimioterápico. Foi utilizado o sulfato de vincristina, semanalmente, na dose de 0,75 mg/m², por via endovenosa, totalizando 10 sessões de quimioterapia.

Após as sessões, o paciente foi reavaliado e embora houvesse ausência do sangramento, ainda foi observado um aumento de massa tumoral na base do pênis (Figura 1A). Nova avaliação citológica foi realizada e foram observadas abundantes células redondas, de citoplasma levemente azulado com presença de vacúolos, nucléolo único e redondo, confirmando que ainda se tratava do TVTc. 

Foi indicada o tratamento com a doxorrubucina, porém ficou inviável devido a indisponibilidade do tutor e acompanhamento semanal na clínica com o paciente, para a administração do fármaco. Com isso, o tratamento de escolha foi a lomustina. 

Foi realizada a administração de lomustina por via oral, na apresentação farmacêutica de cápsula de 40mg em dose de 70mg/m2. Após a primeira dose obteve remissão completa da lesão (Figura 1B). A segunda e última dose foi repetida após 21 dias. O paciente não obteve nenhum efeito colateral ao fármaco e nenhuma anormalidade nos resultados do hemograma completo e da bioquímica sanguínea, após o uso do quimioterápico.  

Figura 1: A. Lesão tumoral eritematosa, resistente à vincristina, após a retração do prepúcio, em região de base do pênis; B. Remissão completa do tumor após o uso da lomustina.

Uma imagem contendo no interior, deitado, gato, dormindo
Descrição gerada automaticamente  Mão de pessoa
Descrição gerada automaticamente com confiança média
Fonte: Monteiro, 2022.

3 DISCUSSÃO

O sinal clínico encontrado no animal relatado, foi descrito por Camolese et al. (2016) e Brito (2021) como a manifestação mais comum da neoplasia, pois foi apresentada por um aumento na genitália externa, focal, na região de base do pênis. Relaciona-se com o mecanismo de transmissão citado por Stockmann et al. (2011), visto que ocorre por uma transplantação de células tumorais durante a cópula, sendo o método mais eficaz de transmissão da doença (Ramos et al., 2019; Zupa et al., 2019; Souza et al., 2020; Groth et al., 2021). Dessa forma, os dados epidemiológicos de Santos; Shimizu (2023) e Peterson (2008) estão de acordo, mediante a forma de propagação da doença e o histórico do animal que tinha acesso a rua, logo, os cães errantes estão mais suscetíveis ao TVTc. 

Neste estudo, o método diagnóstico escolhido foi a citologia, amplamente aceito, sendo um exame prático, indolor e com melhor custo-benefício do que o exame histopatológico, considerado padrão ouro de acordo com Birhan e Chanie (2015). O resultado citopatológico do paciente identificou células redondas com citoplasma moderado, levemente azulado, alguns contendo vacúolos citoplasmáticos, núcleo arredondado e nucléolo único compatível com o padrão morfológico descrito na literatura, apresentada por células arredondadas e ovais, com vacúolos característicos e citoplasma na cor azul-claro ou incolor, frequentemente com mitose como descrito em literatura (Lorimier; Fan, 2007; Tinucci-Costa; Castro, 2016; Conte et al., 2022). Embora Mostachio et al. (2007) afirma que a histopatologia pode ser uma ferramenta válida para diferenciar de outras neoplasias, não foi necessário no seguinte caso, pois as alterações citológicas e morfológicas foram decisivas no diagnóstico.

O tratamento eletivo é a quimioterapia com sulfato de vincristina, 4 a 6 sessões de quimioterapia, por via intravenosa, em doses de 0,5 a 0,75 mg/m², a cada 7 dias (Silva et al., 2007; Rodaski; De Nardi, 2008; Ramadinha et al., 2016) sendo o tratamento de escolha pois apresenta eficácia de 90%, preço acessível (Woods, 2020), menos agressivo e tem menor índices de recidivas (Camacho; Laus, 1987). Foi realizado então o protocolo de administrar no paciente 0,75 mg/m², por via endovenosa, totalizando 10 sessões de quimioterapia, porém no presente relato não houve remissão completa do tumor. Como houve resistência ao tratamento preconizado, optou-se pela doxorrubicina, fármaco considerado alternativo para o tratamento, (Senopati; Made, 2021; Calvert et al., 1982; Rogers et al., 1998), entretanto no presente relato o paciente não conseguiu realizar esse tratamento devido o manejo de administração do fármaco.

Outro tratamento recentemente utilizado para o tratamento de TVTc é o quimioterápico lomustina como relatado recentemente por Barboza et al. (2021), que descreve o uso desse medicamento e relata remissão completa após três doses (60 mg/m2; a cada 3 semanas), mostrando ser uma alternativa eficaz, sem efeito colateral, de baixo custo e praticidade no manejo. Costa et al. (2023) descreve administração por via oral, em uma dose de 70-85 mg/m2 com intervalo de 21 dias, totalizando 2 ciclos de administração com taxa de 66,6% de remissão completa. No presente estudo, foi realizada a administração de lomustina por via oral, na apresentação farmacêutica de cápsula de 40mg em dose de 70mg/m2, semelhante ao descrito por Costa et al 2023. Após a primeira dose obteve remissão completa da lesão, corroborando com Barboza et al. (2021) e Costa et al. (2023) com resultado de remissão completa do tumor após o uso da lomustina. 

4 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Nos resultados obtidos no presente trabalho, o uso da lomustina mostrou ser um tratamento eficaz no tumor venéreo transmissível canino resistente ao sulfato de vincristina. Além de ser considerado prático para os proprietários pela sua fácil administração, de baixo custo, e sem efeitos colaterais ao paciente. O desenvolvimento de tratamentos com maior praticidade e menos onerosos são essenciais para a diminuição de abandono ou ausência do tratamento do TVT.  São necessários mais estudos e relatos como este, para definir e padronizar o tratamento do TVTc com a lomustina após a resistência da vincristina. 

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1 Discente do curso de Medicina Veterinária – Universidade Iguaçu campus Nova Iguaçu, RJ, Brasil.
2 Médico veterinário autônomo
3 Docente do curso de Medicina Veterinária – Universidade Iguaçu campus Nova Iguaçu, RJ, Brasil. Av. Abílio Augusto Távora 2134, Nova Iguaçu, RJ, 26275-580. (21) 97965-0979 mariana_davila@hotmail.com