REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cl10202512082233
Everton Dondoni Altoe1
Hanny Kirszenworcel Pereira2
Linara Hayanne Dias Faria3
Giovana Pellizzon Ribeiro da Silva4
Resumo:
A persistência da infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV) de alto risco é o evento molecular fundamental para a carcinogênese cervical, culminando no desenvolvimento de Lesões Intraepiteliais Escamosas (SIL) e Neoplasias Intraepiteliais Cervicais (NICs). O desafio clínico reside em distinguir, dentro de um continuum lesional, aquelas precursoras com alto potencial evolutivo (High-grade SIL – HSIL/NIC 2-3) que demandam tratamento, das lesões de baixo risco (Low-grade SIL – LSIL/NIC 1) com alta taxa de regressão espontânea, evitando, assim, o sobretratamento iatrogênico em mulheres jovens. Este artigo de revisão narrativa crítica objetiva analisar os fatores virais (genotipagem HPV 16/18 e persistência), moleculares (integração viral e expressão de p16INK4a/Ki-67) e ambientais (tabagismo, imunossupressão, disbiose vaginal) que modulam o risco de progressão para NIC 3+. A metodologia envolveu a análise de literatura clássica e contemporânea, incluindo diretrizes da American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) e do Instituto Nacional de Câncer (INCA), priorizando o rigor na extração e na síntese de evidências. Conclui-se que o manejo deve ser estritamente baseado no risco cumulativo de NIC 3+ em 5 anos, priorizando condutas expectantes em populações de baixo risco, como o NIC 2 em mulheres com menos de 25 anos, em detrimento do risco de morbidade obstétrica associada aos procedimentos excisionais. A integração do rastreamento molecular (DNA-HPV) e do diagnóstico imuno-histoquímico (p16/Ki-67) é essencial para a acurácia prognóstica e o equilíbrio entre a eficácia terapêutica e a minimização da iatrogenia.
Palavras-chave: Neoplasia Intraepitelial Cervical. Papillomaviridae. Colposcopia. Evolução Clínica. Prognóstico
Abstract:
The persistence of high-risk Human Papillomavirus (HPV) infection is the key molecular event driving cervical carcinogenesis, ultimately leading to the development of Squamous Intraepithelial Lesions (SIL) and Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN). The clinical challenge lies in distinguishing, within a continuous lesion spectrum, those precursors with high evolutionary potential (High-grade SIL – HSIL/CIN 2–3), which require treatment, from low-risk lesions (Low-grade SIL – LSIL/CIN 1) that have high rates of spontaneous regression, thereby avoiding iatrogenic overtreatment in young women. This critical narrative review aims to analyze viral factors (HPV 16/18 genotyping and persistence), molecular factors (viral integration and p16INK4a/Ki-67 expression), and environmental factors (smoking, immunosuppression, vaginal dysbiosis) that modulate the risk of progression to CIN 3+. The methodology included a review of classical and contemporary literature, including guidelines from the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) and the Brazilian National Cancer Institute (INCA), emphasizing rigor in evidence extraction and synthesis. We conclude that management should be strictly based on the cumulative 5-year risk of CIN 3+, prioritizing expectant management in low-risk populations—such as CIN 2 in women under 25—given the obstetric morbidity associated with excisional procedures. The integration of molecular screening (HPV-DNA testing) and immunohistochemical diagnosis (p16/Ki-67) is essential for prognostic accuracy and for balancing therapeutic efficacy with minimization of iatrogenic harm.
Keywords: Cervical Intraepithelial Neoplasia. Papillomaviridae. Colposcopy. Clinical Evolution. Prognosis.
2. Introdução
Contextualização: Epidemiologia e Carcinogênese
A história natural do câncer do colo do útero (CCU) é uma das mais bem elucidadas na oncologia humana, sendo quase totalmente atribuída à infecção persistente por genótipos de Papilomavírus Humano (HPV) de alto risco (AR-HPV). O modelo de carcinogênese (Schiffman et al., 2016) descreve uma progressão lenta e sequencial: infecção viral, persistência, desenvolvimento de lesões intraepiteliais escamosas (SILs) e, por fim, a invasão através da membrana basal.
Apesar de ser uma doença altamente prevenível, o CCU mantém uma carga epidemiológica substancial. Globalmente, o CCU é uma das principais causas de mortalidade por câncer em mulheres (GLOBOCAN, 2022). No contexto brasileiro, o Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima 16.710 novos casos anuais para o triênio 2023-2025. Essa alta incidência, especialmente em regiões de menor Índice de Desenvolvimento Humano (IDH) onde o CCU ocupa a terceira posição entre os cânceres femininos, evidencia a fragilidade do rastreamento oportunista e a urgência por programas organizados.
Problematização: O Dilema do Sobretratamento
O desafio clínico reside na Zona de Transformação (ZT), onde a grande maioria das infecções por AR-HPV e das Lesões Intraepiteliais de Baixo Grau (LSIL/NIC 1) regride espontaneamente (Schiffman et al., 2016). O dilema é distinguir as lesões destinadas à regressão daquelas com potencial evolutivo para Neoplasia Intraepitelial Cervical grau 3 ou mais grave (NIC 3+), que é o verdadeiro precursor do câncer invasivo. A falha nesse discernimento leva ao sobretratamento (overtreatment) de lesões transitórias, um risco significativo em mulheres jovens. Os tratamentos ablativos ou excisionais, como a LEEP (Eletrocirurgia por Alça) ou a conização, são inequivocamente associados ao aumento da morbidade obstétrica, incluindo risco de parto prematuro, ruptura prematura de membranas e baixo peso ao nascer em gestações futuras (ASCCP, 2019).
Justificativa e Objetivo
O refinamento dos critérios de conduta deve ser baseado no rigor científico e na minimização da iatrogenia. O uso de biomarcadores moleculares e a estratificação de risco quantitativa são essenciais para otimizar o manejo. O objetivo deste artigo é analisar criticamente os fatores virais, moleculares, e ambientais que modulam o risco de progressão das lesões pré-neoplásicas e propor, com base na Medicina Baseada em Evidências, estratégias de acompanhamento e tratamento alinhadas ao risco cumulativo de CIN 3+ em 5 anos, o endpoint prognóstico preferencial nas diretrizes internacionais (ASCCP, 2019).
3. Metodologia
Foi conduzida uma Revisão Narrativa Crítica da Literatura (ABNT NBR 10520) com foco na patogênese, diagnóstico e manejo das Lesões Intraepiteliais Cervicais (NICs), priorizando a integração de evidências clássicas e contemporâneas para fornecer uma base sólida à decisão clínica.
3.1. Estratégia de Busca e Fontes de Dados
A pesquisa bibliográfica foi realizada nas bases de dados eletrônicas PubMed, Lilacs e SciELO. Os descritores (em português e inglês) incluíram termos MeSH/DeCS como “Neoplasia Intraepitelial Cervical”, “Papillomavirus”, “HPV”, “p16INK4a”, “Prognóstico”, “Persistência Viral” e “Tratamento Excisional”. O universo temporal da busca abrangeu estudos clássicos que definiram o modelo etiológico da doença e publicações recentes, com ênfase na última década, que abordam a estratificação de risco molecular e o manejo baseado em evidências.
3.2. Critérios de Seleção e Foco da Análise
A seleção do material foi orientada pela necessidade de profundidade teórica e relevância clínica, priorizando:
- Estudos Etiológicos Clássicos: Trabalhos fundamentais que definiram a história natural do HPV e a carcinogênese cervical, como os de Schiffman e colaboradores (Schiffman et al., 2016 ), que estabeleceram a infecção persistente como o fator causal primário.
- Diretrizes Clínicas de Referência: Análise detalhada dos consensos de manejo global, especialmente as 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines (ASCCP, 2019 ), que utilizam o risco cumulativo de CIN 3+ em 5 anos como o endpoint decisório para colposcopia ou tratamento. Foram também consultadas as Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer do Colo do Útero (INCA, 2016 8), para contextualização e validação das políticas de saúde pública nacionais.
- Artigos sobre Biomarcadores e Fisiopatologia: Pesquisas detalhadas sobre a biologia molecular da integração viral, o papel das oncoproteínas E6 e E7 na inativação de p53 e pRb , e a validação do uso de biomarcadores imuno-histoquímicos (p16INK4a e Ki-67) na diferenciação diagnóstica LSIL/HSIL .
- Estudos de Cofatores Prognósticos: Trabalhos que detalham o impacto do tabagismo (mecanismos de dano local e imunossupressão) e o papel emergente da disbiose cervicovaginal (Gardnerella vaginalis) na persistência viral e progressão lesional.15
O foco da análise foi extrair dados quantitativos sobre o risco de progressão e detalhar os mecanismos fisiopatológicos subjacentes, buscando subsidiar a tomada de decisão clínica de forma pragmática e baseada em evidências, conforme o perfil acadêmico-pragmático exigido.
4. Resultados e Discussão
4.1. Fisiopatologia da Progressão: do DNA Viral à Integração
Detalhe da Biologia Molecular: O Papel Central das Oncoproteínas E6 e E7 na Inativação de p53 e pRb
A progressão oncogênica é ditada pela expressão contínua e estável das oncoproteínas E6 e E7 do HPV de alto risco. Essa expressão desregula os checkpoints de controle celular, levando à imortalização e proliferação descontrolada.
- Oncoproteína E6 e p53: O E6 promove a degradação acelerada do supressor tumoral p53, agindo como uma ubiquitina-ligase. A perda da p53 (principalmente a forma de p53 wild-type) elimina o checkpoint de dano genômico na fase G1/S e inibe a via da apoptose, permitindo que células epiteliais geneticamente danificadas sobrevivam e se propaguem (Schiffman et al., 2016; Espinosa et al., 2021).
- Oncoproteína E7 e pRb: A oncoproteína E7 visa e promove a degradação proteossômica das proteínas da família pRb (proteína do retinoblastoma). A inativação da pRb libera o fator de transcrição E2F, impulsionando a célula à transição G1/S e à proliferação descontrolada. Além disso, o E7 desorganiza o complexo DREAM (dimerization partner, RB-like, E2F4, and MuyB), um coordenador mestre da expressão gênica do ciclo celular, cuja disrupção é essencial para o estado tumoral.
Integração Viral: Diferença entre Infecção Episomal e Lesão Transformadora
O DNA do HPV pode existir como um elemento extracromossômico (forma episomal), associado à infecção transitória e às LSIL, ou pode sofrer integração no genoma do hospedeiro. A integração viral é um evento crítico e irreversível na carcinogênese, fortemente correlacionado com a progressão para NIC 3+ e o câncer invasivo.
A integração frequentemente resulta na ruptura do gene viral E2, que normalmente reprime a transcrição de E6/E7. Sua perda resulta na expressão constitutiva e desregulada de E6 e E7, fornecendo à célula uma vantagem de crescimento estável. Um estudo recente demonstrou o impacto prognóstico dessa integração: em casos altamente recorrentes, 40.1% dos genes do hospedeiro atingidos pela inserção viral estão relacionados ao câncer (Hansen et al., 2024), em comparação com apenas 3.3% no genoma geral. A integração, portanto, sinaliza um ponto de não-retorno molecular.
Diferenciação LSIL (Efeito Citopático Viral) de HSIL (Lesão Transformadora Verdadeira) sob a Ótica da Expressão de p16INK4a e Ki-67
O diagnóstico histopatológico do NIC pode ser subjetivo, sendo a Imuno-Histoquímica (IHC) para p16INK4a e Ki-67 fundamental para o rigor diagnóstico e a minimização da iatrogenia (Winn et al., 2010). A superexpressão de p16INK4a é um biomarcador substituto (surrogate marker) robusto para a atividade oncogênica persistente do HPV, induzida pela inativação da pRb pela E7.
| Característica | LSIL/NIC 1 (Efeito Citopático) | HSIL/NIC 2 e NIC 3 (Lesão Transformadora) |
| Expressão p16 | Negativa ou pontual e dispersa | Difusa e forte em todo o epitélio afetado |
| Expressão Ki-67 | Restrita ao terço inferior do epitélio | Estende-se ao terço médio e/ou superior do epitélio |
O uso sistemático de p16/Ki-67 é inestimável na PTGI para diferenciar o HSIL de proliferações atípicas benignas ou metaplasias imaturas, reduzindo o risco de sobretratamento iatrogênico em lesões que regrediriam espontaneamente (Winn et al., 2010).
4.2. Fatores Virais de Risco para Progressão
Genotipagem: Risco Absoluto Conferido pelo HPV 16 e 18
A estratificação de risco através da tipagem de HPV é essencial. O HPV 16 e o HPV 18 são os genótipos mais oncogênicos, responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer cervical. O HPV 16, em particular, confere o risco absoluto mais elevado de progressão para NIC 3+ em 5 anos, justificando, em muitos protocolos, a colposcopia imediata mesmo com citologias de baixo grau (Katki et al., 2013; ASCCP, 2019).
Carga Viral e Persistência: O Preditor Mais Forte
A persistência da infecção por AR-HPV, demonstrada pela manutenção da positividade do teste de DNA-HPV ao longo do tempo, é o preditor de risco mais robusto para a progressão lesional ou falha terapêutica (D’Souza et al., 2007; Maucort-Boulch et al., 2010). A persistência é criticamente relevante em mulheres acima de 30 anos, cuja infecção é menos provável de ser eliminada pelo sistema imunológico em comparação com a população jovem (ASCCP, 2019).
4.3. Fatores do Hospedeiro e Cofatores Ambientais
Imunossupressão: O Impacto Acelerado do HIV e Transplantes
O estado imunológico é um modulador crucial. Mulheres com imunossupressão (HIV, transplantes) apresentam maior incidência, prevalência e, criticamente, maior persistência do HPV (D’Souza et al., 2007), resultando em uma história natural acelerada da progressão lesional. O rastreamento e o manejo nessas populações devem ser adaptados, com intervalos de vigilância mais curtos (ASCCP, 2019).
Tabagismo: Mecanismos de Cocarcinogênese Local e Imunomodulação
O tabagismo é um cofator de risco bem estabelecido para o desenvolvimento e persistência das NICs (Franco, 2012; Oliveira et al., 2015). Seus mecanismos de cocarcinogênese atuam diretamente no ambiente cervical:
- Dano Químico Direto: As substâncias carcinógenas do tabaco concentram-se no muco cervical, causando dano direto às moléculas de DNA do epitélio (Oliveira et al., 2015).
- Imunossupressão Local: O tabaco diminui as respostas imunes celular e humoral no colo, prejudicando o clearance viral e favorecendo a persistência da infecção.
- Amplificação da Metaplasia: O tabagismo amplifica a metaplasia escamosa e aumenta o índice de proliferação celular na Zona de Transformação, expandindo a população de células suscetíveis à infecção e transformação maligna. O aconselhamento para a cessação do tabagismo é uma intervenção de baixo risco que deve ser parte integrante da conduta expectante.
Microbiota Vaginal: Disbiose, Gardnerella vaginalis e Persistência Viral
A Disbiose Vaginal, frequentemente ligada à Vaginose Bacteriana (VB), está consistentemente associada à persistência e progressão do HPV. A VB é caracterizada pela depleção de Lactobacillus crispatus e pelo supercrescimento de anaeróbios.
Evidências demonstram que a presença de bactérias como a Gardnerella vaginalis, Prevotella amnii e Anaerococcus prevotii está diretamente associada à não-regressão da infecção por HPV (Oliveira et al., 2022). A disbiose facilita a penetração e a manutenção viral através da alcalinização do pH e do aumento de enzimas de degradação da mucosa. O tratamento da VB representa uma estratégia adjuvante de baixo risco para otimizar o clearance viral.
Idade: O Peso da Alta Regressão em Jovens versus JEC Interiorizada
A idade da paciente é um dos fatores mais importantes na determinação da conduta. Em mulheres menores de 25 anos, o NIC 2 (HSIL) demonstra uma taxa de regressão espontânea de aproximadamente 70%, com um tempo médio de regressão de 7.35 meses (Rego et al., 2022). Em contraste, em mulheres mais velhas (perimenopausa), a JEC tende a interiorizar-se (ZT Tipo 3), aumentando o risco de lesões endocervicais ocultas e exigindo procedimentos diagnósticos mais agressivos (IFCPC, 2011).
4.4. Estratégias Diagnósticas e de Estratificação de Risco
Comparação de Sensibilidade: Citologia Oncótica versus Testes Moleculares
O rastreamento moderno migrou da Citologia Oncótica (Papanicolau), limitada pela baixa sensibilidade e subjetividade, para a utilização de Testes Moleculares (DNA-HPV e RNAm E6/E7). O teste de DNA-HPV apresenta maior sensibilidade para a detecção de NIC 3+ do que a citologia isolada e é a base para o manejo baseado em risco (ASCCP, 2019). O RNAm E6/E7, por sua vez, identifica a expressão das oncoproteínas ativas, sendo um marcador de lesão transformadora.
O Papel da Colposcopia: Classificação IFCPC 2011, Achados Maiores e Menores
A Colposcopia com biópsia dirigida é o padrão para confirmar o diagnóstico histológico.6 É crucial que os achados sejam documentados de acordo com a Terminologia Colposcópica da IFCPC 2011 (Rio de Janeiro), que padroniza a avaliação:
- Visibilidade da JEC: Classifica a Zona de Transformação (ZT) em Tipo 1, 2 ou 3. A ZT Tipo 3 (JEC não completamente visível) exige atenção máxima para evitar a perda de lesões endocervicais ocultas.
- Achados Colposcópicos: Distinção entre Achados Maiores (epitélio acetobranco denso, pontilhado grosseiro, mosaico grosseiro) e Menores (epitélio acetobranco tênue, pontilhado fino, mosaico fino), correlacionando a severidade do achado com a impressão colposcópica de NIC de alto ou baixo grau.
4.5. Manejo Clínico e Seguimento (Follow-up)
As condutas são definidas pelo risco cumulativo de NIC 3+ em 5 anos, que deve ser o limiar para a ação clínica (ASCCP, 2019).
LSIL/NIC 1: Argumento para a Conduta Expectante
Para a maioria das pacientes com LSIL (Citológico) ou NIC 1 (Histológico), a conduta padrão é a vigilância ativa (expectante), devido à alta probabilidade de regressão espontânea. O protocolo de seguimento exige a repetição da co-testagem (Citologia e HPV) em 12 meses, reservando a colposcopia para a persistência viral ou progressão citológica (ASCCP, 2019).
HSIL/NIC 2 e NIC 3: Estratégias de Tratamento e o Manejo Cauteloso
- HSIL/NIC 3 (Mulheres ≥ 25 anos): O tratamento excisional (LEEP ou conização) é o padrão de cuidado, visando a remoção da lesão com margens negativas.
- NIC 2 em Jovens (< 25 anos): Dada a taxa de regressão de ~70% (Rego et al., 2022), a conduta prioritária é a observação cautelosa (expectante), com vigilância rigorosa (colposcopia e citologia a cada 6 meses). O tratamento excisional só deve ser realizado após progressão comprovada para NIC 3 ou persistência inabalável de NIC 2 por 24 meses sob vigilância, priorizando a minimização da morbidade obstétrica (ASCCP, 2019).
Teste de Cura (Test of Cure – TOC)
Após o tratamento excisional de NIC 2/3, o seguimento intensivo (TOC) é obrigatório. O protocolo consiste em co-testagem (Citologia e HPV) realizada em 6 a 12 meses após o procedimento. A negatividade do TOC (HPV negativo e Citologia negativa) permite à paciente transicionar para um protocolo de vigilância estendida de longo prazo, de até 25 anos, para detectar recorrências tardias (ASCCP, 2019).
4.6. Discussão Crítica
A implementação da testagem molecular como rastreamento primário no Brasil (INCA, 2022) é fundamental para superar o viés do rastreamento oportunístico.
A vacinação pós-tratamento de NIC 2/3 emerge como uma importante estratégia de prevenção secundária. A vacinação após procedimentos excisionais (LEEP) pode induzir uma resposta imune que auxilia na depuração viral residual, reduzindo o risco de recorrência de NIC 2+, sendo uma intervenção de baixo custo e baixo risco que deve ser integrada ao manejo.
5. Conclusão
A carcinogênese cervical é predominantemente impulsionada pela persistência viral do HPV 16/18, sendo os eventos moleculares de inativação de p53/pRb e a integração genômica os pilares da transformação maligna. Fatores como a imunossupressão, o tabagismo e a disbiose vaginal (Gardnerella vaginalis) atuam como cofatores que elevam o risco de persistência.
O manejo do PTGI deve ser regido pela Medicina Baseada em Risco, utilizando o limiar de NIC 3+ em 5 anos para guiar as decisões. É fundamental empregar o diagnóstico imuno-histoquímico p16/Ki-67 para a acurácia diagnóstica, evitando diagnósticos falso-positivos de HSIL.
Reafirma-se que o tratamento deve ser personalizado, sendo o principal exemplo a conduta expectante para o NIC 2 em mulheres jovens (< 25 anos), uma abordagem que reflete a prioridade ética de proteger a saúde reprodutiva, minimizando as iatrogenias associadas ao sobretratamento. A futura implementação do teste molecular como rastreamento primário no SUS permitirá um manejo mais eficaz e uma redução sustentável na incidência de câncer cervical no país.
6. Referências
ASCCP. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. Journal of Lower Genital Tract Disease, v. 24, n. 2, p. 119-158, 2020.
D’SOUZA, G. et al. Six-month natural history of oral versus cervical human papillomavirus infection. International Journal of Cancer, v. 121, n. 1, p. 143-150, 2007. 18
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FEDERAÇÃO INTERNACIONAL PARA PATOLOGIA CERVICAL E COLPOSCOPIA (IFCPC). Terminologia Colposcópica do Colo Uterino. Rio de Janeiro: IFCPC, 2011.
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SCHIFFMAN, M. et al. Carcinogenic human papillomavirus infection. Nature Reviews Disease Primers, v. 2, n. 1, p. 16086, 2016.
WINN, S. S. et al. Biomarkers for the histological diagnosis of high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL): p16INK4A and MIB-1. International Journal of Gynecological Cancer, v. 20, n. 2, p. 308-315, 2010.
1Faculdade: Residente de cirurgia geral no Hospital Pompéia – Caxias do Sul- Universidade Vale do Taquari – Univates. E-mail: everton.altoe@universo.univates.br
2Residente cirurgia geral no Hospital Pompéia – Caxias do Sul. E-mail: Hannykp07@hotmail.com – Universidade Vale do Taquari – Univates.
3Faculdade: Residente de ginecologia e obstetrícia no Hospital de Clínicas de Passo Fundo. E-mail: linara.faria@gmail.com – Universidade Vale do Taquari – Univates.
4Faculdade: graduada pela Universidade Vale do Taquari – Univates. E-mail: pellizzongiovana@gmail.com