LEPROSY: A REVIEW ON THE IMMUNOPATHOLOGICAL ASPECTS OF LEPROSY REACTIONS
LEPRA: UNA REVISIÓN SOBRE LOS ASPECTOS INMUNOPATOLOGICOS DE LAS REACCIONES LEPRAS
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.11406483
Carlos Eduardo Silva Conceição¹,
Eliara Orlando¹,
Lucas Gomes Cabral¹,
Orientadora: Me. Mariana Delfino Rodrigues²
RESUMO
Introdução: A hanseníase, causada por Mycobacterium leprae, é uma doença infecciosa com características granulomatosas crônicas e alta contagiosidade. As reações hansênicas, marcadas por inflamação aguda, complicam sua evolução, afetando primordialmente pele e nervos periféricos. Estudos investigam as interações entre essas manifestações clínicas e os mecanismos imunológicos, como células Th17 e T-Regs. Objetivos: Comparar as respostas imunológicas nas reações hansênicas em publicações recentes. Metodologia: Realizou-se revisão integrativa em plataformas como PubMed, Medscape e Google Acadêmico, considerando-se artigos publicados de 2008 a 2024. Utilizaram-se descritores como “hanseníase”, “imunopatologia”, “reações hansênicas” e “TR1 e TR2”, tanto na língua portuguesa, quanto na língua inglesa, como forma de enriquecer o artigo. Resultados: Observou-se desequilíbrio entre células Th17 e T-Regs durante as reações hansênicas, com aumento das Th17 associadas à inflamação na T2R. Apesar da estabilidade das T-Regs, dados apontam associação com IL-17, indicando ativação de Th17. Os critérios diagnósticos da OMS enfatizam lesões cutâneas específicas. Conclusão: Mecanismos imunológicos têm papel crucial nas reações hansênicas, especialmente na T2R. Compreender a interação entre Th17, T-Regs e citocinas pode guiar novas estratégias terapêuticas. Identificação precoce e manejo eficaz das manifestações clínicas são fundamentais para o tratamento e qualidade de vida dos pacientes.
Palavras-chave: Hanseníase; Imunopatologia; Reações hansênicas; TR1 e TR2.
ABSTRACT
Introduction: Leprosy, caused by Mycobacterium leprae, is an infectious disease with chronic granulomatous characteristics and high contagiousness. Leprosy reactions, marked by acute inflammation, complicate its evolution, primarily affecting the skin and peripheral nerves. Studies investigate the interactions between these clinical manifestations and immunological mechanisms, such as Th17 cells and T-Regs. Objectives: To analyze immunological responses in leprosy reactions in recent publications. Methodology: An integrative review was carried out on platforms such as PubMed, Medscape and Google Scholar, considering articles published from 2008 to 2024. Results: An imbalance between Th17 cells and T-Regs was observed during leprosy reactions, with an increase in associated Th17 to inflammation in T2R. Despite the stability of T-Regs, data point to an association with IL-17, indicating Th17 activation. The WHO diagnostic criteria emphasize specific skin lesions. Conclusion: Immunological mechanisms play a crucial role in leprosy reactions, especially in T2R. Understanding the interplay between Th17, T-Regs and cytokines can guide new therapeutic strategies. Early identification and effective management of clinical manifestations are fundamental for the treatment and quality of life of patients.
Keywords: Leprosy; Immunopathology; Leprosy reactions; TR1 and TR2.
INTRODUÇÃO
A hanseníase é uma doença infecciosa causada por uma bactéria denominada Mycobacterium leprae (AMORIM, et al., 2019). É caracterizada como uma doença granulomatosa crônica, de alta contagiosidade e baixa morbidade. São resultado de alterações agudas no equilíbrio imunológico entre o hospedeiro e a bactéria, afetando principalmente o sistema cutâneo e os nervos periféricos primários (LASTÓRIA, et al., 2012).
Alguns dos critérios de identificação da hanseníase se fundamentam nos parâmetros fornecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS), em que se observa um ou mais dos seguintes indicadores primordiais: presença de lesões na pele condizentes com hanseníase acompanhadas de diminuição da sensibilidade, com ou sem espessamentos dos nervos e/ou resultado positivo no exame de raspagem cutânea (AMORIM, et al., 2019).
Sobrepostas ao curso crônico da hanseníase, ocorrem as reações hansênicas, caracterizadas por eventos inflamatórios agudos. Dessa forma, há um caráter irreversível associado à lesão neural patognomônica. Essas reações se subdividem em reações TR1 e TR2, que se diferenciam através de características histológicas específicas (NOGUEIRA, et al., 2016).
As manifestações clínicas da doença giram em torno de 2 grupos sintomáticos, os dermatológicos e os neurológicos. No aspecto cutâneo, ocorre o surgimento de áreas de pigmentação reduzida, marrom-escurecidas ou excessivamente avermelhadas, com bordas muitas vezes ressaltadas por uma coloração mais intensa, de contorno irregular e bem definido. Podem associar-se a falta de pelos, ausência de transpiração, diminuição ou ausência da sensibilidade, com probabilidade de nódulos ou tubérculos acompanhantes.
Dentre os sinais neurológicos, constatou-se falta de sensibilidade local, na mesma área da mancha respectiva, concomitante ao espessamento dos nervos periféricos, alteração da sensibilidade dos membros e extremidades acometidos, com possível associação à astenia (ELLER, et al., 2020).
No que diz respeito aos serviços de saúde, a eficácia está ligada à felicidade expressa pelos pacientes e pela comunidade, à melhoria da qualidade de vida e à conformidade com o tratamento. Entretanto, aspectos individuais como características sociodemográficas, bagagem cultural e a interpretação pessoal da doença podem influenciar negativamente a aceitação e o seguimento do tratamento. (CORTELA, et al., 2020).
Dessa forma, este artigo foi elaborado com objetivo de comparar respostas imunológica das reações hansênicas, pois uma vez conhecendo estas respostas possibilita ao profissional adotar a terapêutica adequada proporcionando melhoria de qualidade de vida do paciente.
METODOLOGIA
Este trabalho é resultado de uma revisão integrativa realizada através da análise de diversas literaturas encontradas em plataformas científicas de busca internacional, tais como PubMed, Medscape, Scielo, Google Acadêmico e Bireme. Utilizando diferentes combinações de tópicos e descritores, foi feita uma busca exploratória dos resumos dos materiais bibliográficos, seguida pela leitura completa dos estudos selecionados, como demonstrado na Figura 1.
Figura 1 – Fluxograma de seleção das referências que fundamentaram o artigo
Foram considerados os artigos publicados nos últimos 16 anos, ou seja, publicados no período decorrente entre os anos de 2008 e 2024. Os estudos incompletos ou com fuga do tema a ser revisado, que não oferecem as informações necessárias para o desenvolvimento do tema proposto no trabalho serão excluídos. Dentre estes critérios de exclusão, também se inclui a repetição de estudos em diferentes bases de dados.
A seleção dos artigos foi baseada nos descritores “Hanseníase”, “Imunopatologia”, “Reações hansênicas” e “TR1 e TR2”, tanto em português quanto em inglês, visando obter uma ampla variedade de literatura detalhada sobre o tema. Os artigos foram classificados por data de publicação e avaliados com base em critérios como autores, ano de publicação, objetivos, resultados, discussão e conclusões. Após esta etapa, os trabalhos selecionados foram analisados e utilizados para o desenvolvimento desta revisão.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A doença hansênica, causada pela bactéria Mycobacterium leprae, apresenta um espectro de manifestações clínicas relacionado ao estágio da infecção e ao tipo de resposta imune específica do patógeno. Dessa forma, Macedo et al. (2018) destaca as reações de hipersensibilidade específicas mais frequentes do M. leprae, que são: eritema nodoso hansênico (ENH), também chamado de reação hansênica do tipo 2 e a reação hansênica do tipo 1 (reversa) (T1R).
A T1R, geralmente associada a uma resposta inflamatória aguda, costuma acometer mais os pacientes com a forma hansênica limítrofe, exercendo uma hipersensibilidade do tipo tardia. Dessa forma, constata-se que o T1R exerce grande influência no dano aos nervos, de forma generalizada, acarretando deficiências físicas a longo prazo (MACEDO, et al., 2018).
Silva et al. (2017), constataram o potencial papel dos mesmos mediadores lipídicos no início da reação tipo 1 (T1R). Os pesquisadores verificaram que pacientes diagnosticados com hanseníase, tanto com a presença do T1R, quanto com sua ausência, possuíam mediadores lipídicos, ocorrendo uma regulação significativa durante a infecção por M. leprae e contribuindo para vários aspectos da imunopatogênese da hanseníase.
Considerando a importância do LTB4 na eliminação de microbactérias, níveis reduzidos desse mediador podem estar associados à persistência da infecção por M. leprae e à diminuição da indução de citocinas pró-inflamatórias durante a hanseníase não reacional.
Sendo assim, somente os pacientes com reação tipo 1 (T1R) apresentaram níveis elevados de LTB4, notavelmente superiores aos dos pacientes sem T1R e aos controles. Essa elevação pode estar relacionada à intensa resposta inflamatória local característica do T1R, na qual o aumento na produção local de LTB4 pode promover o recrutamento de células imunes envolvidas nas respostas Th1 e Th17 (PERES, et al., 2007).
Tanto as reações T1R quanto ENL (eritema nodoso leproso) estão associadas à presença de linfócitos do subconjunto Th17. No contexto do T1R, o LTB4 pode desempenhar um papel na migração dessas células, considerando que os receptores de LTB4 e cisteinil leucotrieno (LTB4R1 e CysLTR1, respectivamente) são expressos pelas células Th17. Além disso, os leucotrienos B4 e D4 têm sido observados induzindo quimiotaxia nesses linfócitos (LEE, et al., 2015).
Diversos fatores associados ao hospedeiro têm sido identificados como determinantes de risco para a ocorrência de reação tipo 1 (T1R), incluindo idade, gravidade da doença e alta carga bacteriana detectada nos esfregaços cutâneos (DAS, et al., 2023).
Especificamente, a presença de uma carga bacteriana maior que 4+ em pacientes com hanseníase virchowiana é reconhecida como um fator de risco para o desenvolvimento de reação tipo 2 (T2R). Além disso, alguns estudos sugeriram a participação de estímulos antigênicos na indução da reação tipo 1, resultando na proliferação de células T reativas, tanto cruzadas quanto específicas (DAS, et al., 2023).
A reação tipo 2 (T2R) se caracteriza pela presença elevada de citocinas pró-inflamatórias tanto localmente na lesão quanto de forma sistêmica. Os efeitos da deposição de imunocomplexos e a ativação do sistema complemento, juntamente com a resposta imune específica mediada por células, têm sido mencionados como possíveis contribuintes (SILVA, et al., 2019).
Sugere-se que os neutrófilos desempenhem um papel fundamental na progressão da T2R, pois pacientes com T2R apresentam um infiltrado intenso de neutrófilos ao redor de vasos sanguíneos em toda a derme e tecido subcutâneo, associado a um aumento na contagem de neutrófilos (SILVA, et al., 2019).
No estudo conduzido por Costa et al. (2018), examinou-se a participação dos mastócitos (MCs) e da proteína anti-inflamatória anexina A1 (ANXA1) em lesões de hanseníase, com enfoque nas reações tipo 1 (T1R) e tipo 2 (T2R). Observou-se que as lesões reacionais, tanto T1R quanto T2R, exibiram uma quantidade significativamente maior de MCs degranulados em comparação com as lesões não reacionais, indicando uma possível associação entre a degranulação mastocitária e a inflamação das lesões, além da expressão aumentada de ANXA1.
Esses resultados destacam a relevância dos MCs e da ANXA1 nas respostas imunológicas associadas à hanseníase, especialmente em casos de T2R, onde a inflamação é mais intensa. Essas descobertas sugerem a possibilidade de desenvolver estratégias terapêuticas direcionadas à modulação da resposta inflamatória, visando a redução dos danos teciduais decorrentes das reações hansênicas, o que poderia representar uma abordagem promissora para melhorar o manejo clínico e a qualidade de vida dos pacientes (COSTA, et al., 2018).
A reação tipo 2 (T2R), também denominada eritema nodoso hansênico (ENH), manifesta-se por uma rápida intensificação das condições crônicas, incluindo o surgimento de novas lesões cutâneas, reativação das lesões preexistentes, desenvolvimento de nódulos dolorosos, sintomas sistêmicos como mal-estar geral e agravamento do comprometimento neurológico (SILVA, et al., 2019).
A detecção precoce da T2R, juntamente com uma intervenção terapêutica apropriada, pode desempenhar um papel crucial na mitigação das incapacidades decorrentes desses episódios, frequentemente graves. Durante muitos anos, acreditava-se que a formação de imunocomplexos e a ativação de componentes do sistema complemento estivessem envolvidas na patogênese do T2R (SILVA, et al., 2019).
Além disso, estudos mais recentes identificaram alterações na proporção de células T CD4 e CD8 nas lesões cutâneas e na corrente sanguínea de pacientes com hanseníase lepromatosa, tanto com quanto sem reação. Adicionalmente, observou-se um aumento nos níveis de mediadores pró e anti-inflamatórios no plasma de indivíduos com T2R (STEFANI, et al., 2019).
A interleucina (IL) 17, produzida pelas células Th17, foi observada em níveis elevados durante a reação hansênica, especialmente na T2R. Em contrapartida, o papel da IL-9 nas reações hansênicas ainda não foi extensivamente explorado. Portanto, este estudo teve como objetivo investigar o potencial das citocinas IL-17 e IL-9 como biomarcadores séricos para o diagnóstico de T1R e T2R, visando compreender melhor o seu envolvimento na complexa patogênese imunológica da doença (CHOUDHARY, et al., 2023).
Conforme Silva et al. (2023), analisando-se um aspecto imunopatológico, a hanseníase traz uma série de manifestações clínicas, as quais se encaixam em um espectro específico. Dessa forma, este grupo dividiu a hanseníase em cinco formas, focando nas formas polares, que se subdividem em pólo tuberculóide (TT), regulado pelo TH1 e o pólo lepromatoso (LL), caracterizada pela ausência do TH1.
Estas diferem-se quanto à resposta imunológica, de forma que o polo TT possui uma resposta imunológica caracterizada por um número reduzido de lesões cutâneas, concomitantes ao surgimento de granulomas, infiltrados linfocitários e, de forma mais incomum, de bacilos. Já o polo LL caracteriza-se por uma imunidade baseada em altos títulos de anticorpos produzidos contra a M. leprae, os quais não são eficazes no controle da alta carga de bacilos (SILVA, et al., 2023).
A hanseníase é marcada por episódios inflamatórios imunomediados conhecidos como reações. Entre elas, a reação eritema nodoso hansênico (ENH), ou tipo 2 (T2R), é uma exacerbação aguda que afeta pacientes com hanseníase virchowiana-limítrofe (LB) e virchowiana (LL), podendo ocorrer durante ou após o tratamento poliquimioterápico (LOCKWOOD, 2019).
Os pacientes com ENH frequentemente apresentam nódulos subcutâneos dolorosos, febre, mal-estar semelhante à sepse, entre outros sintomas sistêmicos, que podem levar a sequelas neurológicas significativas. A avaliação clínica desses pacientes é desafiadora, e biomarcadores precisos são necessários para um diagnóstico precoce e tratamento adequado (SINGAL, 2020).
Estudos recentes têm investigado a relação entre os neutrófilos, células imunes de defesa, e a fisiopatologia do ENH. Os neutrófilos, considerados as “células de assinatura” do T2R, desempenham um papel crucial na inflamação multissistêmica associada ao ENH. Pacientes com hanseníase multibacilar apresentam neutrófilos circulantes altamente bacilares, sugerindo um papel direto dessas células na resposta imunológica contra o patógeno (SAHU, et al., 2021).
Anormalidades funcionais neutrofílicas, como migração defeituosa e aumento da apoptose, têm sido observadas em pacientes com ENH, indicando uma ativação exacerbada dessas células durante a reação. Portanto, compreender melhor a biologia dos neutrófilos pode levar ao desenvolvimento de biomarcadores clínicos para diagnóstico precoce e manejo eficaz do ENH (TAVARES, et al., 2020).
Na tabela 1 está descrito as principais diferenças e características reacionais, de forma a representar critérios comparativos entre as diferenças que mais se destacam entre os dois tipos de reações, além de nomear as características que distinguem uma da outra.
Tabela 1 – Representação das principais diferenças reacionais que caracterizam a Reação Hansênica do Tipo 1 e a Reação Hansênica do Tipo 2
| Aspecto | Reação Tipo 1 (T1R) | Reação Tipo 2 (T2R) |
| Principais Reações | – Reação hansênica do tipo 1 (reversa) T1R) | – Eritema nodoso hansênico (ENH) |
| Marcadores Lipídicos | – LTB4 elevado em pacientes com T1R – Receptores de LTB4 e CysLTR1 são expressos pelas células Th17 | – Neutrófilos desempenham papel crucial na T2R – Anormalidades funcionais neutrofílicas foram observadas na T2R |
| Fatores de Risco | – Alta carga bacteriana | – Hanseníase virchowiana – Alta carga bacteriana |
| Biomarcadores | – IL-17 e IL-9 servem como biomarcadores séricos | – Os neutrófilos são considerados as células de assinatura do T2R |
| Importância | – Resposta inflamatória aguda – Redução dos danos teciduais – Possibilidades estratégicas terapêuticas direcionadas à modulação da resposta inflamatória. | – Migração defeituosa e aumento da apoptose são observadas em pacientes com T2R – Possibilitam a mitigação das incapacidades decorrentes, diagnóstico precoce e tratamento adequado – Possibilitam o desenvolvimento de biomarcadores clínicos para diagnóstico precoce e manejo eficaz. |
Conforme o estudo realizado por Costa et al. (2018), percebe-se, através de uma análise bibliográfica pregressa, a associação entre as manifestações hansênicas e populações de células de defesa, como as células Th17 e T Reguladoras (T-Reg), que pertencem aos grupos dos linfócitos TCD4 e exercem seus papéis dentro das vias T1R e T2R.
Acredita-se que as células T Reguladoras desempenham um importante papel na indução e na manutenção da tolerância imunológica e no término das respostas imunes, associando-se a alta possibilidade da autoimunidade ou da inflamação induzida por patógeno agravada à disfunção ou deficiência das células T-REG. Atribui-se uma subdivisão entre T-Regs de ocorrência natural e de ocorrência adaptativa, os quais justificam a ocorrência da via T1R através da presença de T-Reg1, Th3, CD25 e macrófagos (ATTIA, et al., 2014).
Uma análise sobre a adaptabilidade das células T demonstrou que há uma desregulação no equilíbrio entre as células Th17 e T-Reg durante as reações hansênicas, com um aumento das células Th17, resultando em inflamação e imunopatologia associadas à reação tipo 2 (T2R). Observou-se que, apesar dos níveis estáveis de células T-Reg durante T2R, os dados relacionados às citocinas indicam uma associação com a IL-17, que serve como um indicador secundário da ativação de Th17 (SAINI, et al., 2016).
CONCLUSÃO
A hanseníase, uma doença causada pela bactéria Mycobacterium leprae, exibe uma gama variada de manifestações clínicas influenciadas pelo estágio da infecção e pela resposta imune do hospedeiro. As reações hansênicas do tipo 1 (T1R) e tipo 2 (T2R) representam importantes aspectos imunológicos da doença, com diferentes perfis de mediadores inflamatórios, células imunes e fatores de risco associados.
O aumento dos níveis de LTB4 durante o T1R e a intensa inflamação característica do T2R destacam-se como elementos-chave na patogênese dessas reações, enquanto a presença de mastócitos degranulados e a expressão de ANXA1 sugerem potenciais alvos terapêuticos para mitigar os danos teciduais.
Além disso, a divisão da hanseníase em formas polares, como tuberculóide (TT) e lepromatosa (LL), evidencia a complexidade da resposta imune frente à infecção pelo M. leprae. Enquanto o polo TT é caracterizado por uma resposta imunológica celular eficaz, o polo LL reflete uma resposta humoral ineficaz contra a alta carga bacteriana. Essas nuances imunológicas contribuem para a diversidade clínica da doença e a variedade de suas reações.
Por fim, a compreensão dos mecanismos imunopatológicos subjacentes às reações hansênicas, como a ativação dos neutrófilos durante o ENH, abre caminho para o desenvolvimento de biomarcadores clínicos que possam melhorar o diagnóstico precoce e o manejo eficaz dessas condições. A identificação de alvos terapêuticos específicos e estratégias para modular a resposta inflamatória representa uma abordagem promissora para minimizar as sequelas neurológicas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com hanseníase.
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