REGISTRO DOI:10.5281/zenodo.11215208
Laura Stephania Salazar Castro1; Glorys Alexya Fuenmayor Tiberio2; Fabiana Reberte da Silva3; Jose Antonio Coba Lacle4; Gabriela Poliana zitta Klüppel5; Júlia Bordignon Felix de Oliveira6; Jennifer Thais de Barros Ferro7
RESUMO
A incidência de leucemia durante a gravidez é estatisticamente baixa, com cerca de um caso em cada 10.000 gestações. Dada essa raridade, há escassez de estudos abordando o diagnóstico e prognóstico tanto para a mãe quanto para o feto, o que torna o tratamento da leucemia durante a gravidez um desafio clínico significativo. O emprego de terapias quimioterápicas em mulheres grávidas diagnosticadas com leucemia pode acarretar consequências adversas graves para o feto, incluindo óbito e anomalias congênitas, tornando-se assim um dilema tanto para a paciente quanto para o médico responsável pelo cuidado. É crucial ressaltar que o risco associado a essas terapias é mais pronunciado durante o primeiro trimestre da gestação, mas tende a diminuir conforme a gravidez avança. Este trabalho tem como objetivo descrever as complicações maternas e os resultados perinatais de um relato de caso de uma gestante em faixa pediátrica com diagnóstico de leucemia linfóide aguda durante sua gestação acompanhada em um centro de referência.
Palavras Chave: Leucemia, Gravidez, Quimioterapia, Complicações, Prognóstico
ABSTRACT
The incidence of leukemia during pregnancy is statistically low, with about one case in every 10,000 pregnancies. Given this rarity, there is a scarcity of studies addressing both the diagnosis and prognosis for both the mother and the fetus, making the treatment of leukemia during pregnancy a significant clinical challenge. The use of chemotherapy in pregnant women diagnosed with leukemia can lead to serious adverse consequences for the fetus, including death and congenital anomalies, thus becoming a dilemma for both the patient and the attending physician. It is crucial to emphasize that the risk associated with these therapies is most pronounced during the first trimester of pregnancy but tends to decrease as the pregnancy progresses. This study aims to describe maternal complications and perinatal outcomes of a case report of a pregnant woman in the pediatric age group diagnosed with acute lymphoid leukemia during her pregnancy, followed at a referral center.
Keywords: Leukemia, Pregnancy, Chemotherapy, Complications, Prognosis
INTRODUÇÃO
A leucemia é caracterizada pela multiplicação excessiva e descontrolada de glóbulos brancos de origem mieloide ou linfoide, resultando em alterações na contagem de leucócitos no hemograma(1). Embora seja uma condição rara durante a gravidez, representando menos de 3,0% de todas as neoplasias malignas(1), quando ocorre, as formas agudas são mais comuns do que as crônicas(2). Por outro lado, as leucemias são os tipos mais frequentes de câncer na infância, respondendo por aproximadamente 28% de todos os casos nessa faixa etária(3).
O tratamento da leucemia linfoide aguda (LLA) é individualizado com base no grupo de risco, resultando em taxas de sobrevida global que excedem 85% em muitos centros de tratamento(3). No entanto, o prognóstico para gestantes não é otimista, já que a falta de tratamento imediato pode levar a uma rápida mortalidade tanto para a mãe quanto para o feto. Além disso, qualquer atraso na administração da quimioterapia de indução pode diminuir significativamente a probabilidade de alcançar a remissão(4). Vários fatores, como a idade gestacional, o tipo e a gravidade da leucemia, bem como as circunstâncias financeiras e as crenças pessoais da paciente, influenciam a tomada de decisão no início do tratamento (4). A necessidade urgente de tratar a LLA, juntamente com os riscos associados ao uso de quimioterapia para a mãe e o feto, cria um dilema terapêutico substancial para gestantes com LLA(5).
RELATO DO CASO
Paciente feminina E.C.R.P., 17 anos, primigestante com 30+3 semanas de gestação, encaminhada da cidade de Guarapuava-PR onde iniciou profilaxia para lise tumoral, aciclovir e bactrim, além da primeira dose de corticoide para maturação pulmonar fetal. Ingressou ao pronto atendimento da cidade de origem para investigação de plaquetopenia e aparecimento de hematomas difusos não dolorosos desde o primeiro trimestre de gestação sem outros sintomas. Pré-natal sem intercorrências até então realizado no posto de saúde. Na avaliação admissional, sem queixas gineco obstétricas, em bom estado geral, afebril, sem esforço respiratório, anictérica, abdome gravídico, com altura uterina de 30cm e batimentos cardíacos fetais presentes normais, restante do exame físico sem alterações. História pregressa sem morbidades. Em relação à história familiar, sem doenças relevantes referidas pela paciente. Foram solicitados exames laboratoriais e de imagem, evidenciando Hemograma inicial evidenciou presença de 54% de blastos. sorologia IgG reagente para Citomegalovírus, Rubéola e Epstein Barr, demais sorologias virais negativas e sorologias hepáticas negativas, ecografia abdominal com linfonodo en hilio hepático medindo 1,5×1,3cm.
Pela avaliação inicial foi solicitada avaliação do serviço da oncologia pediátrica, a paciente permaneceu internada em leito de enfermaria obstétrica inicialmente para investigação do quadro. Coletaram exames que permitiram a identificação de uma bicitopenia, anemia (hemoglobina de 8,9g/dL) e plaquetopenia (plaquetas de 46.000 plaquetas/uL) com 11% de células imaturas.Também foi realizada imunofenotipagem que demonstrou 60,8% de blastos da linhagem linfóide B, compatível com leucemia de células precursoras B (LLA-B comum).O cariótipo revelou 64~67<3N>,XXX,+1,+2,-4,-5,-13,+MAR1,+MAR2[CP14]/46,XX[5]. O BCR ABL evidenciou 17/02: P 210 indetectável, P 190 detectável em nível abaixo do nível de quantificação do método. Confirmando assim o diagnóstico de Leucemia Linfoide Aguda. Inicialmente, a Oncologia Pediátrica optou por prescrever prednisona 40mg/m2/dia e manter plaquetas acima de 30.000, sem indicação de transfusão de plaquetas em um primeiro momento.
Equipe da obstetrícia junto com oncologia pediátrica decidiram interromper a gestação quando a paciente completasse 32 semanas de gestação pelo risco materno fetal, conduta recomendada nos protocolos internacionais, para dar início à quimioterapia em seguida. No hospital de origem foi prescrito betametasona 2 ampolas de 1 mL intramuscular dia 15 e 16/02/2023 e dia 27/03/2023, no serviço de referencia foi feito repique de betametasona, além do sulfato de magnésio 500mg/mL 1 ampola de 10mL endovenoso dia 27/02/2023.
Completadas 32 semanas, foi realizada a interrupção da gestação por cesárea, realizado intraoperatório dexametasona 10mg, para profilaxia de crise adrenal, e 1 concentrado de plaquetas como orientado pela oncologia pediátrica previamente. Recém nascido apresentou peso de 1720 g e APGAR 8/9. Após o procedimento, a paciente foi para Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e a paciente manteve instabilidade hemodinâmica, com necessidade de drogas vasoativas. Devido ao quadro de instabilidade foram solicitados exames. A tomografia de abdome total evidenciou líquido livre com realce pelo meio de contraste em moderada quantidade, além de sangramento ativo em pelve, optado então por nova abordagem cirúrgica para estabilização pela equipe de Gineco Obstetricia. Na reabordagem encontrou-se grande quantidade de sangue em cavidade abdominal em abundante quantidade, hipotonia uterina e útero de Couvelaire, foi realizada hemostasia uterina exaustiva e evoluiu para histerectomia subtotal abdominal. Além dessas medidas foram transfundidas 5 unidades de concentrado de hemácias e 7 unidades de concentrado de plasma. Após todas as medidas de controle de hemorragia pós parto realizadas e controle do sangramento, a paciente permaneceu internada na UTI por 8 dias, com necessidade de drogas vasoativas por 3 dias. Depois da estabilização clínica e melhora das condições gerais, a paciente permaneceu internada na enfermaria oncológica pediátrica para iniciar quimioterapia, segundo os protocolos estabelecidos.
Durante o internamento na enfermaria oncológica, a paciente apresentou infecção e deiscência de ferida operatória (FO) de cesárea, após 10 dias da cesárea. Inicialmente apresentando-se como uma equimose pericicatricial com saída de sangue em mínima quantidade, necessitando de abertura da FO para drenagem de seroma. Entretanto a ferida precisou de uso de antibiótico combinado (vancomicina por 7 dias e meropenem por 8 dias). Foi solicitado uma tomografia de abdome dia 30/03/2023 para avaliar a profundidade da infecção da ferida operatória, que demonstrou coleção hipodensa com realce periférico em planos musculares com volume de 45,8cm3. Foi iniciado novo esquema antibiótico dia 31/03/2023 por cultura com Enterobacter cloacae sensível ao novo esquema (gentamicina e levofloxacino por 23 dias) e depois dia 26/04/23 retornou ao primeiro esquema (vancomicina por 12 dias e meropenem por 10 dias) por intolerância ao esquema antibiótico novo. Inicialmente a equipe da obstetrícia orientou pelo fechamento da ferida por segunda intenção, com troca do curativo frequente e observar a evolução. Como a paciente continuava com regular estado geral, apresentando episódios de febre e com saída de secreção purulenta pela ferida operatória, foi discutido com a equipe da cirurgia pediátrica que decidiu realizar desbridamento da ferida e curativo a vácuo dia 10/04/2023, com orientação de refazer curativo semanalmente até dia 13/05/2023, quando foi feita a sutura da FO pela mesma equipe.
Durante o internamento se realizaram múltiplos exames laboratoriais e de imagem na paciente. Em relação a imagem do abdome, em uma tomografia controle realizada em 18/03/2023 comparando-se com a realizada em 28/02/2023, observou-se discreta redução do tecido retroperitoneal sugestivo de linfonodomegalias bem como redução da dimensões uterinas e da quantidade de líquido livre abdominal.
No que respeita às condições do recém-nascido, ele ficou internado na Unidade de terapia intensiva (UTI) neonatal por distresse respiratório após nascimento e risco social pelo internamento da mãe na UTI e enfermaria por 2 meses aproximadamente. Na alta, foi para o domicílio com avós devido internamento prolongado materno.
Até a data atual a paciente encontra-se em boas condições gerais, esta de alta pela equipe de gineco obstetrícia, mantendo em cuidados da LLA pela hematopediatria e oncologia pediátrica, após gestação de alto risco com múltiplas complicações pós cirúrgicas até o momento resolvidas, com evolução adequada e bom prognóstico mantendo se em tratamento com quimioterapia.
DISCUSSÃO
Estudos indicam que, frequentemente, o diagnóstico de leucemia linfoide aguda (LLA) é suspeitado com base em alterações laboratoriais consistentes com a doença. Geralmente, espera-se observar trombocitopenia e anemia normocítica normocrômica, enquanto a contagem de leucócitos no hemograma inicial pode variar: estar aumentada, reduzida ou dentro da faixa normal(6). Seguindo essa tendência, a paciente apresentava anemia com níveis de hemoglobina de 8,9, trombocitopenia com contagem de plaquetas de 46.000 e contagem normal de leucócitos na admissão.
Até o momento do diagnóstico descrito neste estudo, não foram observadas complicações durante a gestação. A paciente apresentou resultados negativos nas triagens sorológicas para gestantes. Em 14/02/23, foi identificada a presença de IgG positivo para o Vírus Epstein Barr (EBV). Vários estudos documentam uma associação entre pacientes diagnosticados com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) e infecção prévia pelo Vírus Epstein Barr (EBV), com apenas IgG reagente no momento do diagnóstico. A literatura discute o envolvimento do EBV com os linfócitos B e sua patogênese, que inclui a integração ao genoma das células B precursoras, resultando em alterações na diferenciação e no controle da proliferação celular. No entanto, alguns estudos confirmam a detecção do vírus por RT-PCR para o EBV(7).
Neste estudo, o diagnóstico foi feito quando a idade gestacional era de aproximadamente 30 semanas e 3 dias. Após o diagnóstico e a implementação das primeiras medidas preventivas, foi decidido adiar a interrupção da gravidez até as 32 semanas. Essa abordagem está em conformidade com a literatura, que sugere que um pequeno atraso no tratamento para permitir o nascimento pode ser justificado para pacientes diagnosticadas no estágio avançado da gravidez. As taxas de sobrevivência neonatal são significativamente altas, acima de 90%, quando o parto ocorre na 28ª semana de gestação ou posteriormente na maioria dos grandes centros médicos, e ainda maiores, acima de 95%, quando o parto ocorre após a 32ª semana de gestação(4).
Os impactos no desenvolvimento fetal variam dependendo do momento em que a quimioterapia é administrada durante a gravidez(2). O período crítico para o potencial teratogênico da quimioterapia ocorre entre a 3ª e a 10ª semana de gestação, coincidindo com a fase de organogênese ativa e desenvolvimento fetal(4). Contudo, o risco de malformações congênitas como resultado da quimioterapia diminui à medida que a gestação progride(2). Felizmente, este não foi o caso da paciente em estudo, pois ela não necessitou iniciar a quimioterapia durante as fases iniciais da gestação.
Um estudo conduzido em Kanagawa, Japão, demonstrou a variação no prognóstico gestacional em relação ao momento do diagnóstico de leucemia aguda em 11 mulheres grávidas com leucemia: oito com leucemia mieloide aguda (LMA) e três com leucemia linfoblástica aguda (LLA). Os resultados corroboraram a melhoria do prognóstico tanto para a mãe quanto para o feto com o avanço da idade gestacional. Das seis pacientes diagnosticadas no primeiro trimestre, cinco tiveram abortos espontâneos antes do início da quimioterapia, enquanto uma optou por um aborto eletivo após receber quimioterapia. Adicionalmente, duas faleceram devido a recorrência da leucemia, enquanto quatro permaneceram em remissão. Por outro lado, das cinco diagnosticadas no segundo e terceiro trimestres, todas deram à luz bebês saudáveis. Além disso, quatro alcançaram remissão completa e permaneceram livres da doença(8).
Após o parto, a paciente apresentou hipotonia e entrou em choque hipovolêmico, requerendo uma segunda intervenção cirúrgica. Algumas das complicações maternas observadas nesta paciente neste estudo coincidem com as descritas na literatura para gestantes com leucemia: febre neutropênica no puerpério imediato em 6,25% dos casos, e infecção da incisão cirúrgica em 12,5% da amostra(1).
Após o manejo das condições clínicas, foi decidido iniciar o ciclo de quimioterapia (QT) em 06/03/23. A literatura destaca que os regimes de tratamento durante a gravidez frequentemente envolvem citarabina, ciclofosfamida, l-asparaginase, antraciclinas, vincristina e esteroides(2). Neste estudo, a paciente foi submetida à QT com vincristina, daunorrubicina e asparaginase (PEG). A vincristina, um alcaloide da vinca, é considerada menos teratogênica em comparação com a maioria dos agentes quimioterápicos, com relatos na literatura de exposições no primeiro trimestre sem impacto na morfologia fetal(1). Quanto ao PEG, um agente antineoplásico amplamente utilizado no tratamento de leucemias agudas, especialmente em pacientes pediátricos, embora essencial no tratamento, requer monitoramento rigoroso devido aos potenciais efeitos colaterais. Revisões da literatura indicam que esse medicamento é geralmente bem tolerado, especialmente em crianças(4).
Embora os efeitos colaterais das drogas empregadas no tratamento da leucemia sejam reconhecidos tanto para a mãe quanto para o feto, os estudos disponíveis na literatura são predominantemente relatos de casos ou envolvem casuísticas limitadas. O entendimento das repercussões da doença ou da terapia sobre o bem-estar fetal e os impactos a longo prazo permanece escasso(1). Portanto, a decisão de interromper a gravidez às 32 semanas e iniciar a medicação após o parto foi considerada viável e eficaz. A realização de um parto eletivo deve ser cuidadosamente planejada com o objetivo de prevenir a ocorrência de pancitopenia como uma complicação decorrente do tratamento medicamentoso(2).
Mulheres portadoras de leucemias agudas durante a gravidez apresentam risco para morbidade materna e resultados perinatais adversos(1). Estudos apontam que a ocorrência de neutropenia febril, infecção de ferida operatória, hematoma de parede abdominal e infecção urinária são as complicações maternas mais frequentemente observadas(1). A paciente deste estudo apresentou infecção de ferida operatória com equimose pericicatricial e saída de sangue em mínima quantidade, necessitando de abertura da FO para drenagem bem como uso de antibiótico de amplo espectro associado ao quadro de neutropenia febril mesmo em uso de antibióticos profiláticos desde o início do internamento.
Com relação às complicações fetais, estudos notam maior ocorrência de alterações de vitalidade fetal, baixo peso ao nascer e prematuridade nas gestações complicadas pelas leucemias agudas associadas a maior risco de óbito fetal e neonatal (1). O produto gestacional da paciente estudada foi prematuro por resolução eletiva via cesárea e apresentou Síndrome do Desconforto Respiratório com sintomas 2 minutos após o nascimento. Após alta hospitalar, acompanha em puericultura no serviço de Pediatria deste mesmo hospital sem novas intercorrências até então. De acordo com estudos, casos resolvidos eletivamente cursaram com bom prognóstico perinatal (1).
Recém-nascidos expostos a agentes quimioterápicos podem enfrentar consequências como supressão da produção de células sanguíneas, restrição no crescimento, comprometimento cognitivo e diminuição da fertilidade. Estudos também indicam que a administração de quimioterapia após as 30 semanas de gestação está associada a um aumento na incidência de infecções e hemorragias neonatais. No caso desta paciente, o ciclo de quimioterapia foi iniciado após o parto por cesariana, evitando, assim, a exposição do recém-nascido aos agentes quimioterápicos(4).
Devido à baixa frequência da leucemia associada à gravidez, a realização de grandes estudos prospectivos para investigar o diagnóstico, tratamento e desfechos é limitada. A literatura existente consiste predominantemente em pequenos estudos retrospectivos e relatos de casos(2,9,10).
CONCLUSÃO
Em conclusão, o caso apresentado ilustra os desafios clínicos enfrentados no diagnóstico e manejo da leucemia durante a gravidez. A paciente, uma adolescente primigestante, foi diagnosticada com leucemia linfoblástica aguda (LLA) em um estágio avançado da gestação. A decisão de adiar a interrupção da gravidez até as 32 semanas, seguida pelo início da quimioterapia após o parto, reflete a complexidade da balança entre os riscos maternos e fetais associados ao tratamento. Apesar das múltiplas complicações pós-cirúrgicas enfrentadas pela paciente e pelo recém-nascido, incluindo infecção de ferida operatória e síndrome do desconforto respiratório neonatal, ambos apresentaram uma evolução favorável até o momento. Este caso destaca a importância da abordagem multidisciplinar e da individualização do tratamento para alcançar os melhores resultados tanto para a mãe quanto para o feto em casos tão complexos e raros como a leucemia durante a gravidez. No entanto, são necessárias mais pesquisas para entender melhor os impactos da doença e do tratamento sobre o prognóstico materno-fetal e orientar práticas clínicas mais eficazes e seguras.
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https://orcid.org/0009-0007-2742-2405
3Fabiana Reberte da Silva
fabiana.reberte@gmail.com
4Email: josecobapediatra@gmail.com
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5Email: gabriela.zkluppel@gmail.com
6Email juliabfo98@gmail.com
https://wwws.cnpq.br/cvlattesweb/PKG_MENU.menu?f_cod=369984942343336A340B0749E871EEC6#
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