REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ch10202509200954
Mário de Souza Lima e Silva1
Helloyza Lopes da Penha Lima2
Nicolas Oliveira de Araújo3
Andera Pereira Regner4
Resumo
O traumatismo crânio encefálico (TCE) grave está associado a uma taxa de mortalidade de 30 a 70%, e a recuperação dos sobreviventes é marcada por sequelas neurológicas graves e qualidade de vida prejudicada. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é a neurotrofina mais vastamente distribuída no sistema neural central e pode salvar neurônios degenerados, promover crescimento axonal, remielinização e regeneração. O polimorfismo Val66Met do gene do BDNF pode alterar drasticamente o tráfico intracelular e a secreção do pró- BDNF. O presente estudo tem por objetivo verificar a existência de associação dos níveis plasmáticos do BDNF e do polimorfismo Val66Met do gene BDNF com o desfecho primário (mortalidade na Unidade de Terapia Intensiva) em vítimas de TCE grave. O estudo analisou 110 vítimas de TCE grave de três hospitais de Porto Alegre e Canoas. A dosagem de BDNF plasmático foi realizada pela técnica de ELISA. A genotipagem foi realizada pela reação em cadeia da polimerase (PCR), seguida de clivagem dos fragmentos amplificados com a enzima de restrição NlaIII e eletroforese em gel de poliacrilamida. A maioria masculine e idade média de 36,6 anos. A mortalidade associada ao TCE foi de 36%. Os níveis plasmáticos de BDNF, no grupo de sobreviventes foi de 875,25 ± 107,16 pg/ml e, no grupo de não sobreviventes foi de 775,63 ± 146,14 pg/ml (média ± D.P.). Não houve diferença significativa nos níveis de BDNF em relação ao desfecho fatal (p=0,580). De todos os pacientes, 17,0% portavam o alelo Met e 83,0% apresentavam o genótipo Val/Val. Não foram observadas diferenças significativas nas frequências alélicas e genotípicas do polimorfismo Val66Met entre os desfechos do TCE. Nosso estudo não mostrou a associação dos níveis plasmáticos do BDNF ou dos genótipos do polimorfismo Val66Met do gene BDNF com o desfecho primário (mortalidade na UTI) dos pacientes com TCE grave.
Palavras-chave: Trauma crânio encefálico, fator neurotrófico derivado do cérebro, desfecho, neurotrofina, polimorfismo genético, Val66Met.
1. Introdução
O traumatismo crânio encefálico (TCE) é caracterizado por uma disfunção cerebral, transitória ou permanente, resultante de impacto externo, levando à lesão anatômica ou comprometimento funcional. O TCE pode acometer couro cabeludo, crânio, meninges, líquido cefalorraquidiano ou encéfalo e gerar perda ou alteração da função cerebral (Gennarelli, 1993; Menon et al., 2010). Diagnosticar e estratificar a gravidade do TCE é crucial tanto para a determinação acurada da sua epidemiologia, quanto para a tomada de decisões clínicas na prática assistencial (Vaishnavi et al., 2009; Norris e Slone, 2013; Pearn et al., 2016). Diversos estudos estabelecem o TCE como uma das principais causas de mortalidade e incapacidade em todo o mundo. Dados recentes do estudo Global Burden of Disease 2021 revelam que, em 2021, houve 20,84 milhões de casos incidentes e 37,93 milhões de casos prevalentes de TCE globalmente, resultando em 5,48 milhões de anos vividos com incapacidade (YLDs) (Zhong et al., 2025). Embora o número absoluto tenha aumentado de 1990 a 2021, as taxas padronizadas por idade de incidência, prevalência e YLDs de TCE mostraram um declínio significativo. Essas taxas geralmente aumentaram com a idade e foram maiores em homens do que em mulheres, com as maiores taxas padronizadas por idade de prevalência e YLD observadas na Europa Oriental e Central.
O TCE é uma problemática relevante para a Saúde Pública, devido ao seu impacto direto na economia, uma vez que a maioria das vítimas de TCE grave apresenta sequelas incapacitantes gerando expressivos custos econômicos e sociais (Ghajar, 2000; WHO, 2004; Hyder et al., 2007). Nos Estados Unidos da América (EUA), os gastos anuais com tratamento de pacientes vítimas de TCE ultrapassam 60 bilhões de dólares, afetando cerca de 1,7 milhão de pessoas por ano (Rutland-Brown et al., 2006; Faul et al., 2010; Thurman, 2016). Globalmente, quedas foram a principal causa de TCE em 2021, seguidas por lesões rodoviárias, violência interpessoal e exposição a forças mecânicas (Zhong et al., 2025). A classificação do TCE é realizada com base no exame neurológico do paciente e, adicionalmente, usando-se exames de imagem, como a tomografia computadorizada (TC). A Escala de Coma de Glasgow (GCS) é uma escala para avaliação quantitativa do nível de consciência e considera três parâmetros: abertura ocular; resposta verbal e resposta motora (Teasdale et al., 2014). Conforme os escores da GCS, a classificação de gravidade do TCE pode ser determinada como TCE leve (escores GCS 13-15), moderado (GCS 9-12) e grave (GCS 3-8) (Teasdale et al., 2014). Pacientes vítimas de TCE grave geralmente estão em coma. Na maioria das vezes, esses pacientes apresentam comprometimento de outro órgão, sendo vítimas de politrauma (Reinthal et al., 2004) e sua morbidade permanece elevada no longo prazo. Muitos pacientes podem apresentar sequelas neurológicas significativas e incapacitantes, as quais persistem por anos, mesmo após a reabilitação (Pearn et al., 2016).
No Brasil, nos últimos anos, a incidência de TCE vem crescendo, verificando-se que mais de um milhão de pessoas sofreram sequelas graves devido a este tipo de trauma, o que gerou importante aporte de recursos para a assistência dessas vítimas (Ruy e Rosa, 2011). Estudos epidemiológicos brasileiros recentes mostram que homens são duas vezes mais suscetíveis a este trauma do que as mulheres, com faixa etária entre 21 e 60 anos como a de maior incidência (Gaudêncio e Leão, 2013). Investimento direcional visando à prevenção e redução dos riscos para TCEs tem se mostrado eficiente, reduzindo os índices deste tipo de trauma (Collins, 2013; Gaudêncio e Leão, 2013; Norris e Slone, 2013; Peeters et al., 2015). A fisiopatologia do TCE grave varia consideravelmente, dependendo da localização, do tipo e da gravidade da lesão (Adrian et al., 2016). Seus danos podem apresentar um caráter imediato ou progressivo/tardio, denominados, respectivamente, como lesão primária e secundária. A lesão primária ocorre no momento do trauma e corresponde ao dano diretamente causado pelas forças mecânicas aplicadas no encéfalo, afetando neurônios, glia e vasos sanguíneos (Teasdale e Mathew, 1996; Mckee e Daneshvar, 2015).
Imediatamente após a lesão primária, há um desequilíbrio na homeostase cerebral levando a ocorrência de alterações intracelulares, envolvendo uma onda secundária de reações com cascatas bioquímicas e metabólicas que se estendem por dias, meses ou, até mesmo, anos, após a lesão inicial (Mckee e Daneshvar, 2015). Esta lesão pode expandir-se progressiva e centrifugadamente acometendo áreas adjacentes ampliando os danos primários ao tecido cerebral culminando em importante morte neural, tanto devido à necrose quanto à apoptose (Ghajar, 2000; Stoffel et al., 2002; Stoica e Faden, 2010; Mckee e Daneshvar, 2015; Da Silva et al., 2017). As alterações causadas nas lesões secundárias agudas incluem inflamação asséptica (Kumar et al., 2016), excitotoxicidade (Wagner et al., 2005), disfunção monaminérgica (Wagner et al., 2007), anormalidades de neurotrofinas (Failla et al., 2016) e esteroidogênese induzida por estresse (Wagner et al., 2011; Santarsieri et al., 2014), além de ruptura da barreira hematoencefálica (BHE) (Wagner et al., 2011). Essa última alteração é considerada um elemento-chave para a progressão de edema cerebral (Yu et al., 2011; Hazeldine, 2015). O edema cerebral resulta no aumento da pressão intracraniana (PIC), fator considerado como sendo a principal causa de mortalidade intra-hospitalar em vítimas de TCE grave (Chesnut, 1993; Ghajar, 2000). Na progressão da lesão primária para secundária, ocorre um aumento do consumo de glicose e, consequentemente, um desequilíbrio energético no SNC, levando a uma redução na produção de adenosina trifosfato (ATP) cerebral (Mcginn e Povlishock, 2016). A redução na síntese de ATP agrava as lesões neurais (Hofman et al., 2015), pois causa desequilíbrios iônico-osmóticos que resultam em edema celular e culminando na morte celular (Mcginn e Povlishock, 2016).
Alguns fatores têm sido relacionados a um melhor prognóstico em vítimas de TCE grave: i) idade menor do que 40 anos; ii) o trauma ser isolado; iii) duração do estado de coma menor do que duas semanas; iv) duração de amnésia pós-traumática menor do que duas semanas; v) ausência de lesões intracerebrais expansivas; vi) ausência de hipertensão intracraniana; vii) ausência de isquemia ou hipóxia cerebral; viii) ausência de atrofia cerebral; e, ix) reabilitação precoce (Schneider et al., 2005; Porto et al., 2007). A idade avançada é um fator de mau prognóstico independente, que influencia tanto a mortalidade quanto o grau de incapacidade. Atualmente, não existe tratamento farmacológico específico ou efetivo para o TCE grave, o que impacta no prognóstico do paciente, fazendo com que as estratégias terapêuticas se concentrem, principalmente, na redução da extensão da lesão secundária, no controle da pressão intracraniana e na estimulação dos processos regenerativos endógenos (Chauhan, 2014; Wurzelmann et al., 2017). Estudos recentes têm buscado estratégias mais efetivas, focadas na neuroproteção, procurando proteger ou regenerar o tecido neural lesionado precocemente após a lesão primária (Wurzelmann et al., 2017).
Estudos buscam identificar moléculas com potencial prognóstico pós-TCE grave, denominadas biomarcadores, com as seguintes finalidades: i) determinar a gravidade do dano neural; ii) estratificar o risco de morte; iii) monitorar as respostas terapêuticas, e iv) avaliar a recuperação pós-trauma. Um biomarcador de lesão neural deve fornecer informação específica sobre as alterações patológicas que estão ocorrendo no SNC, auxiliando na detecção da progressão da lesão neural secundária (Raabe et al., 2001; Townend et al., 2002; Simon et al., 2016).
As neurotrofinas são uma família de proteínas secretadas principalmente por células neuronais e gliais (Lessmann et al., 2003). Elas regulam a função, desenvolvimento e sobrevivência de células individuais e redes neuronais em todo o cérebro (Huang e Reichardt, 2001). O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é a neurotrofina mais abundante e amplamente distribuída no cérebro (Tsai, 2018), sendo particularmente interessante no contexto do TCE devido ao seu papel crucial no desenvolvimento e manutenção do sistema nervoso central. Quando traduzida, a molécula BDNF consiste em três domínios: o peptídeo sinal, o prodomínio e o domínio maduro (Colucci-D’Amato et al., 2020). Ao entrar no aparelho de Golgi, o peptídeo sinal é removido, e o BDNF é primeiro sintetizado como a molécula precursora proBDNF (Hempstead, 2015). O proBDNF pode então ser clivado intracelularmente por furina ou extracelularmente por plasmina ou metaloproteinase de matriz para formar BDNF maduro (mBDNF; Finan et al., 2018). O proBDNF liga-se preferencialmente ao complexo receptor p75-sortilina, causando apoptose e depressão sináptica ao ativar as vias da quinase c-Jun N-terminal caspase 3 (Numakawa e Odaka, 2021). O mBDNF liga-se ao receptor de tirosina quinase B (TrkB) com alta afinidade. A ligação mBDNF-TrkB ativa numerosas vias que promovem funções neurotróficas, como sobrevivência neuronal, plasticidade sináptica e neurogênese (Wurzelmann et al., 2017).
No TCE, o papel do BDNF continua controverso, uma vez que algumas pesquisas apontam resultados experimentais relatando um papel neuroprotetor (Oyesiku et al., 1999), outros estudos apontando um papel neurodegenerativo (Felderhoff-Mueser et al., 2002) ou, ainda, sem efeito na recuperação pós-TCE (Shetty et al., 2004). Estudos recentes reforçam a relevância do BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) na compreensão das sequelas e mecanismos de recuperação após traumatismo cranioencefálico (TCE). Em modelo experimental, observou-se que lesões repetitivas leves reduzem os níveis de BDNF no hipocampo e na substância negra, indicando um efeito neurodegenerativo persistente (Smith et al., 2024). Análises contraditórias também foram verificadas em outros estudos, como nos resultados de Failla et al. (2016), que mostram desfechos diferentes para níveis elevados de BDNF, após o TCE. Centenas de polimorfismos do gene BDNF foram identificados (Rostami et al., 2011), mas o Val66Met (ou rs6265) é o mais amplamente estudado. Este polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) funcional resulta em uma substituição de aminoácido valina- para-metionina (Val-para-Met) no códon 66 no prodomínio BDNF (Egan et al., 2003). Dada a localização do SNP, a função da proteína mBDNF não é afetada; no entanto, o polimorfismo resulta em secreção dependente de atividade reduzida de BDNF. Especificamente, o SNP Val66Met mostrou interromper o transporte intracelular de vesículas BDNF via sortilina (Finan et al., 2018). A sortilina liga-se ao prodomínio do BDNF na região contendo a substituição Met. Devido a esta interação com a sortilina, as proteínas BDNF com o SNP Val66Met não se classificam adequadamente em vesículas secretoras do Golgi. Em portadores de Met (indivíduos com pelo menos um alelo Met), há uma redução na secreção de BDNF dependente de atividade. O alelo Met foi associado a déficits na expressão normal do BDNF, plasticidade sináptica reduzida de neurônios hipocampais e memória episódica mais pobre, em comparação com o alelo Val (Allsopp et al., 2024). Níveis alterados de BDNF podem levar a respostas ao estresse mal adaptativas, e o transporte do alelo Met foi associado à depressão e ao transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) (Allsopp et al., 2024).
2. Materiais e Métodos
2.1 Delineamento do estudo
Trata-se de um estudo de coorte prospectivo, observacional, que avaliou pacientes vítimas de TCE grave, admitidos em três hospitais de Porto Alegre e Canoas, no período de março de 2015 a dezembro de 2017. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Luterana do Brasil (ULBRA), sob o número 1.055.321, e pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Cristo Redentor, sob o número 1.100.716. Todos os pacientes ou seus responsáveis legais assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
2.2 Critérios de inclusão e exclusão.
Foram incluídos no estudo pacientes com idade igual ou superior a 18 anos, vítimas de TCE grave (GCS ≤ 8), admitidos nas primeiras 24 horas após o trauma, nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI) dos hospitais participantes. Foram excluídos pacientes com histórico de doenças neurodegenerativas, doenças psiquiátricas, doenças infecciosas do sistema nervoso central, acidente vascular encefálico prévio, neoplasias, uso de drogas ilícitas, etilismo crônico, uso de medicamentos psicotrópicos, e pacientes que evoluíram para morte encefálica nas primeiras 24 horas após a admissão hospitalar.
2.3 Coleta de dados clínicos e demográficos
Os dados clínicos e demográficos foram coletados através de um questionário padronizado, aplicado aos familiares ou responsáveis legais dos pacientes. Foram coletadas informações sobre idade, sexo, cor da pele, mecanismo de trauma, presença de politrauma, escores na Escala de Coma de Glasgow na admissão hospitalar e na admissão na UTI, presença de hipotensão, hipóxia, hipertensão intracraniana, necessidade de cirurgia, tempo de internação na UTI e desfecho (alta ou óbito).
2.4 Coleta de amostras biológicas
Foram coletadas amostras de sangue periférico (10 mL) de cada paciente, nas primeiras 24 horas após a admissão hospitalar. O sangue foi coletado em tubos contendo EDTA (para extração de DNA) e em tubos sem anticoagulante (para obtenção de soro). As amostras foram centrifugadas a 3000 rpm por 15 minutos, e o plasma e o soro foram aliquotados e armazenados a -80°C até o momento das análises. O DNA foi extraído a partir do sangue total utilizando o kit de extração de DNA QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen, Hilden, Alemanha), seguindo as instruções do fabricante.
2.5 Dosagem de BDNF plasmático
A dosagem de BDNF plasmático foi realizada pela técnica de ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), utilizando o kit Human BDNF ELISA Kit (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA), seguindo as instruções do fabricante. As amostras foram diluídas 1:100 em tampão de diluição fornecido pelo kit. A leitura da absorbância foi realizada em espectrofotômetro a 450 nm. A concentração de BDNF foi determinada utilizando uma curva padrão com concentrações conhecidas de BDNF recombinante humano. Os resultados foram expressos em pg/mL.
2.6 Genotipagem do polimorfismo Val66Met do gene BDNF
A genotipagem do polimorfismo Val66Met (rs6265) do gene BDNF foi realizada pela técnica de PCR- RFLP (Polymerase Chain Reaction – Restriction Fragment Length Polymorphism). A amplificação do fragmento de interesse foi realizada utilizando os primers forward 5’-ACTCTGGAGAGCGTGAAT-3’ e reverse 5’-ATACTGTCACACACGCTC-3’. A reação de PCR foi realizada em um volume final de 25 μL, contendo 100 ng de DNA genômico, 0,2 μM de cada primer, 0,2 mM de dNTPs, 1,5 mM de MgCl2, 1 U de Taq DNA polimerase e tampão de PCR 1X. As condições de amplificação foram: desnaturação inicial a 94°C por 5 minutos, seguida de 35 ciclos de desnaturação a 94°C por 30 segundos, anelamento a 58°C por 30 segundos e extensão a 72°C por 30 segundos, com uma extensão final a 72°C por 7 minutos.
O produto de PCR (171 pb) foi digerido com a enzima de restrição NlaIII (New England Biolabs, Ipswich, MA, EUA) a 37°C por 3 horas. Os fragmentos de restrição foram separados por eletroforese em gel de poliacrilamida 8% e visualizados após coloração com brometo de etídio. O genótipo Val/Val (homozigoto selvagem) foi identificado pela presença de dois fragmentos (99 pb e 72 pb), o genótipo Val/Met (heterozigoto) pela presença de três fragmentos (171 pb, 99 pb e 72 pb), e o genótipo Met/Met (homozigoto mutante) pela presença de um fragmento não digerido (171 pb).
Em crianças, a variação genética Val66Met mostrou associação com sintomas emocionais pós-TBI, sugerindo que o alelo Met pode atuar como fator protetor (Brown et al., 2023). Contudo, em adultos com TBI moderado a grave, a mesma variante não apresentou relação significativa com sofrimento emocional após um ano, apontando para a complexidade multifatorial do processo (Garcia et al., 2023).
2.7 Análise estatística
A análise estatística foi realizada utilizando o software SPSS versão 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EUA). As variáveis contínuas foram expressas como média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil), dependendo da distribuição dos dados. As variáveis categóricas foram expressas como frequências absolutas e relativas. A normalidade da distribuição das variáveis contínuas foi avaliada pelo teste de Kolmogorov- Smirnov.
A comparação dos níveis de BDNF entre os grupos (sobreviventes vs. não sobreviventes) foi realizada utilizando o teste t de Student para amostras independentes ou o teste U de Mann-Whitney, conforme apropriado. A comparação das frequências alélicas e genotípicas entre os grupos foi realizada utilizando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, quando apropriado. A análise de regressão logística foi utilizada para avaliar a associação entre os níveis de BDNF, o polimorfismo Val66Met e o desfecho primário (mortalidade na UTI), ajustando para potenciais fatores de confusão. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
3. Resultados
3.1 Características clínicas e demográficas da população estudada.
Foram incluídos no estudo 110 pacientes vítimas de TCE grave, sendo 92 (83,6%) do sexo masculino e 18 (16,4%) do sexo feminino. A idade média dos pacientes foi de 36,6 ± 15,8 anos, variando de 18 a 78 anos. Em relação à cor da pele, 86 (78,2%) pacientes eram brancos, 15 (13,6%) eram negros e 9 (8,2%) eram pardos.
O mecanismo de trauma mais frequente foi o acidente de trânsito, responsável por 73 (66,4%) casos, seguido por quedas (19 casos, 17,3%), agressões (12 casos, 10,9%) e ferimentos por projétil de arma de fogo (6 casos, 5,5%). Entre os acidentes de trânsito, os acidentes envolvendo motocicletas foram os mais frequentes (35 casos, 31,8%), seguidos por atropelamentos (21 casos, 19,1%) e acidentes com automóveis (17 casos, 15,5%).
A Tabela 1 apresenta as características clínicas e demográficas da população estudada, estratificadas pelo desfecho primário (alta ou óbito da UTI).
Tabela 1. Características clínicas e demográficas da população estudada, estratificadas pelo desfecho primário.
DP: desvio padrão; FPAF: ferimento por projétil de arma de fogo; GCS: Escala de Coma de Glasgow; IIQ: intervalo interquartil; UTI: Unidade de Terapia Intensiva.
A mortalidade global na UTI foi de 36,4% (40 pacientes). Os pacientes que evoluíram para óbito eram significativamente mais velhos (41,5 ± 17,3 vs. 33,8 ± 14,2 anos, p = 0,014), apresentavam escores mais baixos na Escala de Coma de Glasgow tanto na admissão hospitalar (mediana 5 vs. 7, p < 0,001) quanto na admissão na UTI (mediana 4 vs. 6, p < 0,001), e maior frequência de hipotensão (40,0% vs. 21,4%, p = 0,035) e hipertensão intracraniana (67,5% vs. 35,7%, p = 0,001). O tempo de internação na UTI foi significativamente menor nos pacientes que evoluíram para óbito (mediana 8 vs. 14 dias, p < 0,001).
Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos em relação ao sexo, cor da pele, mecanismo de trauma, presença de politrauma, hipóxia e necessidade de cirurgia.
3.2 Níveis plasmáticos de BDNF e desfecho primário.
Os níveis plasmáticos de BDNF foram determinados em todos os 110 pacientes incluídos no estudo. A média global dos níveis de BDNF foi de 838,6 ± 125,3 pg/mL, variando de 321,4 a 1.752,8 pg/mL.
Quando estratificados pelo desfecho primário, os níveis médios de BDNF no grupo de sobreviventes foram de 875,25 ± 107,16 pg/mL, enquanto no grupo de não sobreviventes foram de 775,63 ± 146,14 pg/mL. Apesar da tendência de níveis mais baixos no grupo de não sobreviventes, essa diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,580).
A Figura 1 apresenta a comparação dos níveis plasmáticos de BDNF entre os grupos de sobreviventes e não sobreviventes.
Figura 1. Comparação dos níveis plasmáticos de BDNF entre sobreviventes e não sobreviventes.
A análise de regressão logística, ajustada para idade, escores na Escala de Coma de Glasgow, presença de hipotensão e hipertensão intracraniana, não mostrou associação significativa entre os níveis plasmáticos de BDNF e o desfecho primário (OR = 0,998, IC 95% = 0,994-1,002, p = 0,412).
3.3 Níveis plasmáticos de BDNF e características clínicas.
Foram analisadas as possíveis associações entre os níveis plasmáticos de BDNF e diversas características clínicas dos pacientes. A Tabela 2 apresenta os níveis médios de BDNF de acordo com diferentes variáveis clínicas.
Tabela 2. Níveis plasmáticos de BDNF (pg/mL) de acordo com características clínicas.
DP: desvio padrão; FPAF: ferimento por projétil de arma de fogo; TCE: traumatismo crânio encefálico.
Foi observada diferença significativa nos níveis de BDNF de acordo com o mecanismo de trauma (p = 0,038), com níveis mais elevados nos pacientes vítimas de ferimento por projétil de arma de fogo (989,5 ± 123,3 pg/mL) em comparação com os demais mecanismos. Também foi observada uma tendência de níveis mais elevados de BDNF nos pacientes com TCE isolado em comparação com aqueles com politrauma (989,5 ± 123,3 vs. 759,6 ± 675,0 pg/mL, p = 0,097), embora essa diferença não tenha alcançado significância estatística.
Não foram observadas diferenças significativas nos níveis de BDNF em relação ao sexo, cor da pele, presença de hipotensão, hipóxia, hipertensão intracraniana ou necessidade de cirurgia.
3.4 polimorfismo Val66Met do gene BDNF e desfecho primário.
A genotipagem do polimorfismo Val66Met (rs6265) do gene BDNF foi realizada em todos os 110 pacientes incluídos no estudo. As frequências genotípicas observadas foram: 91 (82,7%) pacientes com genótipo Val/Val, 17 (15,5%) com genótipo Val/Met e 2 (1,8%) com genótipo Met/Met. As frequências alélicas foram: alelo Val = 199 (90,5%) e alelo Met = 21 (9,5%).
A distribuição dos genótipos estava em equilíbrio de Hardy-Weinberg (χ² = 0,12, p = 0,729). Para as análises subsequentes, os portadores do alelo Met (genótipos Val/Met e Met/Met) foram agrupados devido à baixa frequência do genótipo Met/Met.
A Tabela 3 apresenta a distribuição dos genótipos e alelos do polimorfismo Val66Met do gene BDNF de acordo com o desfecho primário.
Tabela 3. Distribuição dos genótipos e alelos do polimorfismo Val66Met do gene BDNF de acordo com o desfecho primário.
Não foram observadas diferenças significativas nas frequências genotípicas (p = 0,812) ou alélicas (p = 0,723) entre os grupos de sobreviventes e não sobreviventes. A frequência de portadores do alelo Met também não diferiu significativamente entre os grupos (18,6% vs. 15,0%, p = 0,632).
A análise de regressão logística, ajustada para idade, escores na Escala de Coma de Glasgow, presença de hipotensão e hipertensão intracraniana, não mostrou associação significativa entre o polimorfismo Val66Met e o desfecho primário (OR = 0,78, IC 95% = 0,27-2,25, p = 0,648).
3.5 Polimorfismo Val66Met do gene BDNF e níveis plasmáticos de BDNF
Foi analisada a possível associação entre o polimorfismo Val66Met do gene BDNF e os níveis plasmáticos de BDNF. A Tabela 4 apresenta os níveis médios de BDNF de acordo com os genótipos do polimorfismo Val66Met.
Tabela 4. Níveis plasmáticos de BDNF (pg/mL) de acordo com os genótipos do polimorfismo Val66Met do gene BDNF.
DP: desvio padrão.
Não foi observada diferença significativa nos níveis plasmáticos de BDNF entre os diferentes genótipos do polimorfismo Val66Met (p = 0,475). Quando comparados os pacientes homozigotos Val/Val com os portadores do alelo Met (genótipos Val/Met e Met/Met agrupados), também não foi observada diferença significativa nos níveis de BDNF (842,7 ± 126,8 vs. 820,3 ± 119,6 pg/mL, p = 0,462).
3.6 Polimorfismo Val66Met do gene BDNF e tempo de internação na UTI
Foi analisada a possível associação entre o polimorfismo Val66Met do gene BDNF e o tempo de internação na UTI. A Tabela 5 apresenta o tempo médio de internação na UTI de acordo com os genótipos do polimorfismo Val66Met.
Tabela 5. Tempo de internação na UTI (dias) de acordo com os genótipos do polimorfismo Val66Met do gene BDNF.
IIQ: intervalo interquartil; UTI: Unidade de Terapia Intensiva.
Não foi observada diferença significativa no tempo de internação na UTI entre os diferentes genótipos do polimorfismo Val66Met (p = 0,873). Quando comparados os pacientes homozigotos Val/Val com os portadores do alelo Met (genótipos Val/Met e Met/Met agrupados), também não foi observada diferença significativa no tempo de internação na UTI (mediana 12 vs. 12 dias, p = 0,912).
4. Discussão
Este trabalho avaliou 110 pacientes vítimas de TCE grave, atendidos em três Hospitais de Porto Alegre e Canoas, que tiveram seus dados clínicos e demográficos analisados. A maior proporção das vítimas foi de homens da cor branca com idade média próximo de 35 anos, em concordância com a literatura, como nos estudos de Gaudêncio e Leão (2013), que sugerem uma maior intervenção de medidas preventivas direcionadas para estas características buscando reduzir a incidência de TCE grave. O fator etário é considerado um dado relevante para estudos preventivos e para sobrevivência pós TCE (Susman et al., 2002).
O trauma cerebral é uma das principais causas de mortalidade e deficiência no mundo ocidental e gera uma importante preocupação socioeconômica (Pearn et al., 2016), devido ao grande custo para o sistema de saúde e por atingir principalmente a faixa etária mais ativa economicamente. Dados recentes do estudo Global Burden of Disease 2021 revelam que, em 2021, houve 20,84 milhões de casos incidentes e 37,93 milhões de casos prevalentes de TCE globalmente, resultando em 5,48 milhões de anos vividos com incapacidade (YLDs) (Zhong et al., 2025). Apesar dos declínios nas taxas padronizadas por idade, o número total de casos de TCE e incapacidades associadas aumentou desde 1990, indicando uma carga global persistente.
O dano inicial no encéfalo pode ocorrer por diversos mecanismos, neste trabalho o fator trânsito foi o mais preponderante e englobou atropelamento, colisão com automóveis e colisão com motocicleta, sendo este último o responsável pelo maior número de vítimas, corroborando com os estudos de Firsching e Woischneck (2001); Adekoya e Majumder (2004); Oliveira et al. (2015) e Peeters et al. (2015), que relacionam esse grande número de ocorrências ao aumento de veículos nas ruas, à falta de planejamento no trânsito e à imprudência dos motoristas. A prevenção direcionada contribuiu para a redução do trauma em diversas localidades (Collins, 2013; Gaudêncio e Leão, 2013; Norris e Slone, 2013), como ocorreu em Portugal, onde houve uma diminuição significativa do TCE por acidentes de trânsito (Peeters et al., 2015).
O TCE grave apresenta altas taxas de mortalidade, principalmente nos primeiros 5 dias pós trauma, causado geralmente por hipertensão intracraniana que é a principal causa de mortalidade intra-hospitalar, em vítimas de TCE (Chesnut et al., 1993; Ghajar, 2000; Selassie et al., 2008). É necessário também realizar um rigoroso controle da hipotensão e da hipóxia cerebral e do fluxo sanguíneo cerebral (FSC), pois esses procedimentos estão relacionados à redução das sequelas do trauma craniano, melhorando a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes.
O estado de consciência do paciente, medido por escores na GCS está associado ao prognóstico das vítimas de TCE. Foi observado no presente estudo que pacientes com escores mais baixos em GCS, tanto na admissão hospitalar, como na UTI, apresentaram correlação com o desfecho fatal.
As vítimas com politrauma estão entre os registros mais prevalentes no atendimento pré-hospitalar (Melo et al., 2005). Todavia, não observamos associação da ocorrência de politrauma associado ao TCE com o desfecho fatal.
Para Gentile et al. (2011) e Meirelles et al. (2017), a principal preocupação inicial após o recebimento de paciente vítima de TCE grave é evitar a progressão da lesão secundária, pois sua associação com a piora de prognóstico é elevada e preocupante, aumentando o risco de fatalidade. O TCE grave não possui, ainda, tratamento específico e eficaz, como confirmam os estudos de Gentile et al. (2011); Haddad e Arabi (2012); Mantilla e Arboleda (2015) e Hazeldine (2015). A lesão neural secundária resulta de uma progressão dos danos causados pelo impacto inicial, gerando alterações que causam uma subsequente diminuição da perfusão que leva a isquemia cerebral, resultando em uma série de processos bioquímicos que culminam em uma importante morte das células neurais nas áreas adjacentes à lesão primária (Ghajar, 2000; Inoue et al., 2005; Mckee e Daneshvar, 2015). Essa progressão da morte celular ocorre em uma escala de tempo de minutos, tem seu pico entre 24 e 96 horas após o trauma e pode se prolongar por semanas (Stoffel et al., 2002; Meirelles et al., 2017). Em vista disso, ressalta-se a importância de classificar o tipo de trauma e de garantir o atendimento direcional, específico e rápido para um melhor prognóstico da vítima. Entender a progressão da lesão cerebral secundária no nível celular pode permitir a avaliação prognóstica mais acurada e o monitoramento da resposta terapêutica em cenários neurointensivos.
Durante o processo dessas lesões, o tecido neural luta pela sobrevivência ativando células, como as células da glia e as células unitárias neurovasculares, pois a região afetada é potencialmente recuperável aos danos que envolvem a lesão primária (Harish et al., 2015). A BHE é crucial para a homeostase cerebral (Simon et al., 2015). No entanto, no neurotrauma ocorrem alterações que contribuem para os déficits neurológicos e resultam na ruptura da barreira hematoencefálica, permitindo que biomoléculas ativas possam ser liberadas rapidamente no líquido cefalorraquidiano e secundariamente na circulação, podendo agravar os danos causados pelo TCE (Simon et al., 2015; Mcginn e Povlishock, 2016).
No cenário atual, diversas moléculas biomarcadores do TCE vêm sendo estudadas e testadas, na expectativa de que possam indicar um atendimento direcional mais efetivo (Chabok et al., 2012). Os biomarcadores podem auxiliar, ainda, na identificação de pacientes que necessitam de novas terapias e ajudar a entender os fatores que preveem a mortalidade após o TCE, identificando o real estado de gravidade do paciente e permitindo que a equipe médica realize intervenções com maior eficiência como mostram os estudos de Stefani et al. (2017) e Korley et al. (2016).
Após danos físicos ao cérebro, uma série de processos homeostáticos iniciam a recuperação após o TCE, como a liberação das neurotrofinas que têm importante papel no desenvolvimento e na regeneração do tecido neural, podendo contribuir para a identificação e o monitoramento, em vítimas de TCE grave, podendo ser um potencial biomarcador para este tipo de trauma. Seus níveis no sangue ou no líquido cefalorraquidiano mostram que podem contribuir muito para a predição do resultado do TCE, segundo os estudos de Meirelles et al. (2017), pois a sinalização que envolve as neurotrofinas e seus receptores influencia a integridade vascular após o trauma, mostrando que a detecção dessas moléculas, junto com marcadores de dano vascular no sangue após o TCE, pode representar uma forma de monitorar o status do paciente e prever seu desfecho.
Pesquisas recentes têm investigado o BDNF no contexto do TCE devido ao seu papel crucial na manutenção da homeostase cerebral (Giesler et al., 2023). O BDNF é a neurotrofina mais abundante e amplamente distribuída no cérebro, sendo particularmente relevante para o TCE devido ao seu papel no desenvolvimento e manutenção do sistema nervoso central. Quando traduzida, a molécula BDNF consiste em três domínios: o peptídeo sinal, o prodomínio e o domínio maduro (Colucci-D’Amato et al., 2020). O proBDNF pode ser clivado para formar BDNF maduro (mBDNF), que se liga ao receptor TrkB com alta afinidade, ativando vias que promovem funções neurotróficas como sobrevivência neuronal, plasticidade sináptica e neurogênese (Wurzelmann et al., 2017).
O polimorfismo Val66Met do gene BDNF tem sido amplamente estudado em relação ao TCE. Este SNP funcional resulta em uma substituição de aminoácido valina-para-metionina no códon 66 no prodomínio BDNF, que não afeta a função da proteína mBDNF, mas reduz sua secreção dependente de atividade (Egan et al., 2003). O SNP Val66Met interrompe o transporte intracelular de vesículas BDNF via sortilina, resultando em classificação inadequada em vesículas secretoras do Golgi (Finan et al., 2018). Em portadores do alelo Met, há uma redução na secreção de BDNF dependente de atividade, que tem sido associada a déficits na expressão normal do BDNF, plasticidade sináptica reduzida e memória episódica mais pobre (Allsopp et al., 2024).
Em um estudo recente com população militar, Allsopp et al. (2024) observaram uma associação entre o polimorfismo Val66Met e comprimento telomérico reduzido, sugerindo uma possível influência deste polimorfismo na resposta ao estresse e no envelhecimento biológico. Estes achados apoiam a investigação de interações gene-ambiente e sua potencial influência no comprimento telomérico devido ao estresse ocupacional, como o serviço militar, e podem ter implicações para a compreensão da resposta ao estresse em vítimas de TCE.
O presente estudo avaliou a potencial associação dos níveis plasmáticos do BDNF e do genótipo Val66Met com a mortalidade na UTI em pacientes com TCE grave. Nossos resultados mostraram que não houve associação entre os níveis plasmáticos do BDNF e a mortalidade na UTI. Esse achado corrobora um estudo anterior do nosso grupo (Simon et al 2015). Avaliamos o BDNF precocemente após o neurotrauma, porque estávamos avaliando o potencial dessa molécula como biomarcador, e, assim, é necessário a precocidade da análise. Contudo, essa precocidade da análise pode ter contribuído para a falta de associação com o desfecho. O BDNF tem papel importante na neurogeneração, e, possivelmente, esteja mais aumentado mais tardiamente. Nesse sentido, observamos que os níveis médios de BDNF 875,25 ± 107,16 nos sobreviventes e de 775,63 ± 146,13 pg/ml nos não sobreviventes, mostrando uma tendência aos níveis mais elevados nos pacientes que tiveram alta da UTI. Nossos resultados corroboram com estudos anteriores que sugerem que os níveis precoces de BDNF não tem potencial preditivo pós-TCE (Korley et al., 2016), apesar de ocorrer um aumento na secreção do BDNF possivelmente associado a ativação de processos regenerativos (Simon et al., 2015).
Em relação ao tipo de TCE (isolado 989,5±1223,3 ou associado a politrauma 759,6±675,0 pg/ml), também não observamos diferenças significativas, mas houve uma tendência de valores mais altos no TCE isolado. O mecanismo de lesão que teve os níveis mais elevados foi o de FPAF. Estudos mostram que substâncias podem interferir nos níveis verificados de BDNF, como o cortisol e glutamato, que estão aumentados no TCE (Grundy et al., 2001; Korley et al., 2016; Stefani et al., 2017).
A diferença nas forças biomecânicas durante o impacto causador do trauma possivelmente explica como indivíduos que sofrem graus aparentemente semelhantes de TCE e em circunstâncias semelhantes podem ter resultados tão diferentes; entretanto, alguns estudos acreditam que outros fatores possam interferir nesta diferença, como revelam Jordan (2007) e Mcallister (2009), que propõem fatores genéticos como determinantes de desfechos pós-lesão. O polimorfismo do gene BDNF tem sido associado a alterações na expressão gênica e níveis de BDNF. O polimorfismo Val66Met, associado a uma alteração no aminoácido do códon 66, ocasionando a substituição de uma valina por uma metionina, tem sido associado a alterações nos níveis e funcionamento do BDNF (Egan et al, 2003). O BDNF mostra-se reduzido para os genótipos Met66Met e Val66Met, em comparação com o genótipo Val66Val, que tem um importante papel na modulação do BDNF circulante (Egan et al., 2003 e Failla, 2015). A expressão do gene BDNF é um candidato provável para verificar interferências pós-trauma, por codificar a proteína que apresenta vários fatores tróficos. A alteração do genótipo interfere no processamento e na liberação do polipeptídico pró-BDNF de uma forma ainda pouco clara (Lipsky e Marini, 2007). A presença do alelo Met ter sido associada a diminuição de memória, funcionalidade do hipocampo, doenças neurodegenerativas e psiquiáticas além de causar alterações nos aspectos anatômicos do cérebro (Lipsky e Marini, 2007).
Evidências epigenéticas destacam o papel da metilação do gene BDNF e sua responsividade a contextos ambientais pré e pós-lesão, indicando potenciais alvos terapêuticos (Lee et al., 2024). Outro achado inovador é a regulação da expressão do RNA não codificador BDNF-AS pelo fator de transcrição E2F1, mecanismo que pode conectar TCE à progressão de doenças neurodegenerativas como Alzheimer (Zhou et al., 2025).
Esses resultados reforçam a necessidade de integrar marcadores genéticos, epigenéticos e moleculares em protocolos clínicos e de pesquisa, ampliando as perspectivas diagnósticas e terapêuticas para pacientes com TCE.
No entanto, nossos resultados não mostraram diferenças significativas nas frequências alélicas e genotípicas em relação aos desfechos das vítimas de TCE grave e também não foi verificada diferença nos níveis médios de BDNF plasmáticos dos pacientes homozigotos Val/Val em relação aos portadores do alelo Met. Todavia, cabe ressaltar que o tamanho amostral pode ter influenciado os resultados uma vez que menos do que 11% dos pacientes eram portadores do alelo Met. Mcallister et al. (2009), sugerem que as alterações do gene BDNF podem influenciar a função cognitiva um mês após o TCE leve a moderado quando está presente o genótipo Val66Met. Um dos fatores limitantes do nosso estudo é o tempo de seguimento dos pacientes pós- TCE, uma vez que o desfecho primário foi a mortalidade na UTI, que é um desfecho precoce.
Dessa forma, o presente estudo investigou a neurotrofina BDNF precocemente após o TCE-grave. Nesse contexto, não observamos associação entre os níveis plasmáticos do BDNF ou os genótipos do polimorfismo Val66Met do BDNF e o desfecho de mortalidade na UTI. Todavia observamos uma tendência de valores mais elevados de BDNF plasmáticos nos sobreviventes e nos pacientes que tiveram TCE isolado. Possivelmente, o BDNF tenha papel importante nos processos regenerativos pós-trauma. Estudos futuros avaliando desfechos mais tardios e dosando curvas temporais dessa neurotrofina são promissores no TCE grave.
5. Conclusões
A maioria das vítimas de TCE foram homens jovens vítimas de politrauma por acidentes com veículos automotores seguidos por violência interpessoal.
Escores de GCS mais baixos na admissão hospitalar e na admissão na UTI apresentaram correlação com a mortalidade na UTI.
A mortalidade do TCE grave na UTI foi de 36%.
Os níveis plasmáticos de BDNF não apresentaram correlação com a mortalidade na UTI, mas tiveram tendência de serem mais elevados nos sobreviventes.
Os níveis de BDNF plasmáticos não apresentaram diferença em relação ao tipo de TCE (isolado ou politrauma) mas tiveram tendência de serem mais altos no TCE isolado.
Não foram observadas diferenças significativas nas frequências alélicas e genotípicas do polimorfismo Val66Met do gene BDNF entre os desfechos do TCE.
Não houve diferença no tempo médio de internação dos pacientes homozigotos Val/Val em relação aos portadores do alelo Met.
Não houve diferença nos níveis médios de BDNF plasmáticos dos pacientes homozigotos Val/Val em relação aos portadores do alelo Met.
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1Centro Universitário Presidente Antônio Carlos-UNITPAC Araguaína. mariobioufg@gmail.comCurrículo do autor
2Botopremium Clinic Balsas, Maranhão. helloyza_lopes@hotmail.com
3UNITPAC Araguaína, nicolas.araujo@unitpac.edu.br
4Universidade Luterana do Brasil, Canoas-Rs; regner@uol.com.br