DISPLASIA BRONCOPULMONAR NEONATAL E TRATAMENTO INICIAL NA FASE PRÉ-NATAL E SEUS REFLEXOS NA CLÍNICA MÉDICA GERAL: REVISÃO DE LITERATURA

Ciências da Saúde, Volume 30 - Edição 154/JAN 2026 /

REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ma10202601230904

Carla Regina Ribeiro; Cadma da Silva Pereira; Cristhiane Taimara Haito; Daniela Falcão Nobre; Flori Menezes da Silva; Marcela Cristina Borges dos Santos; Márcia Viana Carlos Cardoso do Canto; Rafaela Rodrigues Gomes Alencar; Rafael Ferreira Batista; Tatiane Santana Lima.

RESUMO 

Podemos afirmar, que a displasia broncopulmonar (DBP) é uma doença pulmonar crônica caracterizada por inflamação pulmonar, crescimento pulmonar anormal e desenvolvimento anormal dos alvéolos e da vascularização pulmonar existente nos RNs prematuros. É verdade, que clinicamente, a doença se manifesta pela necessidade de oxigênio suplementar com 36 semanas de idade corrigida para prematuridade (ICP) e, em muitos pacientes neonatais, com prejuízo da função pulmonar no longo prazo, persistindo na adolescência e na fase de adulto jovem. Palavras-chave: Displasia broncopulmonar, displasia broncopulmonar neonatal, displasia pulmonar no recém-nascido. 

ABSTRACT 

We can state that bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a chronic lung disease characterized by lung inflammation, abnormal lung growth and abnormal development of the alveoli and pulmonary vasculature in premature newborns. It is true that clinically, the disease is manifested by the need for supplemental oxygen at 36 weeks of corrected age for prematurity (PCI) and, in many neonatal patients, with long-term impairment of lung function, persisting into adolescence and young adulthood. Keywords: Bronchopulmonary dysplasia, neonatal bronchopulmonary dysplasia, pulmonary dysplasia in the newborn. 

I Introdução 

A displasia broncopulmonar (DBP) é uma doença pulmonar crônica caracterizada por inflamação pulmonar, crescimento pulmonar anormal e desenvolvimento anormal dos alvéolos e da vascularização pulmonar nos RNs prematuros. Clinicamente, a doença se manifesta pela necessidade de oxigênio suplementar com 36 semanas de idade corrigida para prematuridade (ICP) e, em muitos pacientes, com prejuízo da função pulmonar no longo prazo, persistindo na adolescência e na fase de adulto jovem (Walsh et al., 2004). 

Em 1967, Northway et al. descreveram pela primeira vez as características clínicas, radiológicas e patológicas da DBP em 32 RNs pré-termo com idade gestacional média de 34 semanas (Northway et al., 1967). A evolução da doença ocorria em quatro estágios de alterações clínicas e radiológicas. Radiografia de tórax com aumento da densidade decorrente de fibrose, áreas de colapso pulmonar alternando com áreas de hiperinsuflação e enfisema caracterizavam a forma mais grave da doença. Northway et al. elaboraram a hipótese de que a DBP resultava de efeitos combinados da toxicidade pulmonar do oxigênio e da ventilação mecânica no processo de cura de RNs com síndrome do desconforto respiratório grave (SDR). Na época da descrição original de Northway, a maioria dos lactentes prematuros com DBP pesava mais de 1.500 g ao nascer e eram submetidos a uma ventilação mecânica agressiva. Exibiam uma forma grave de doença pulmonar crônica (a “antiga ou clássica” DBP), com as características radiológicas acima descritas. No entanto, a melhora nos cuidados neonatais e perinatais, incluindo o uso de esteroides antenatais e surfactantes, possibilitou a sobrevivência de uma população de lactentes mais prematuros, embora apresentando formas mais brandas de doença pulmonar crônica (a “nova” DBP). A “nova” DBP se caracteriza pelo prejuízo do desenvolvimento pulmonar (Jobe & Bancalari, 2001) e, embora seja mais branda que a “antiga” DBP, as consequências, no longo prazo, dessa interferência precoce no desenvolvimento pulmonar normal revelam-se, nos pacientes afetados, nas décadas seguintes (Mosca et al., 2011). 

II EPDEMIOLOGIA 

incidência relatada de DBP varia amplamente, mas a Neonatal Network do National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) relata que a DBP é diagnosticada no momento de alta da unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) em 25% a 35% dos recém-nascidos de muito baixo peso ao nascer (RNMBP) – que nascem com peso abaixo de 1.500 g (Walsh et al., 2004); além disso, estão sob maior risco os RNs nascidos com 22 a 26 semanas. As taxas de mortalidade dos bebês abaixo de 1.500 g diminuíram substancialmente por conta da melhora nos cuidados obstétricos, do uso de esteroides antenatais, da administração precoce de surfactante no tratamento da SDR e das estratégias de suporte respiratório avançadas. No entanto, ainda há divergência de opinião quanto à redução da incidência da DBP associada a essas melhorias nos cuidados perinatais. Em um estudo amplo realizado por Stoll et al. (Stoll et al., 2010), no NICHD Neonatal Network, com lactentes nascidos entre 22 e 28 semanas, no período de 2003 a 2007, a incidência de DBP aumentou de 42% para 68% no período de estudo, que foi de cinco anos. Tendência similar foi descrita no Canadian Neonatal Network, no qual a incidência de DBP, nos últimos dez anos, aumentou cerca de 10% (Shah et al., 2012). Ao contrário, o estudo feito com um grande banco de dados nacional revelou diminuição anual de 4,3% na incidência de DBP entre 1993 e 2006 (Stroustrup & Trasande, 2010). Essa diminuição da incidência de DBP foi associada ao aumento do uso de suporte respiratório não invasivo, mas também ao aumento concomitante do custo e dos dias de hospitalização. 

Portanto, ainda há discrepância na literatura em relação à incidência da DBP, e muitos autores acreditam que isso possa estar relacionado com a definição da doença, os diferentes protocolos para uso de oxigênio com 36 semanas de ICP, as variações no uso pós-natal dos esteroides e um nível de sobrevivência que pode ter sido alcançado entre os recém-nascidos extremamente prematuros. 

III CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS 

No início dos anos 1980, a definição clínica inicial da DBP baseou-se na necessidade de suplementação de oxigênio aos 28 dias de vida, junto com anormalidades na radiografia de tórax (Bancalari et al., 1979). Essa definição permitiu que se estabelecesse o diagnóstico de DBP no lactente sem submetê-lo a biópsia pulmonar e confirmação histológica. No entanto, era quase impossível validar essa definição devido a três fatores: (1) a necessidade de oxigênio suplementar aos 28 dias de vida dependia inteiramente da decisão do médico e não se baseava em qualquer avaliação fisiológica quantitativa; (2) havia falta de consenso quanto ao nível satisfatório de oxigênio arterial para esses lactentes (os níveis de saturação considerados aceitáveis variavam de acordo com o indivíduo ou a instituição, de 84% a 96%; Ellsbury et al., 2002); e (3) essa definição era apropriada para identificar os RNs com menos de 30 semanas de gestação em risco de mau prognóstico pulmonar, mas perdia sensibilidade com a diminuição da idade gestacional. 

No final dos anos 1980, Shennan et al. revisaram essa definição de DBP e estenderam a dependência ao oxigênio para 36 semanas de ICP (Shennan et al., 1988). De acordo com esse novo critério, o valor preditivo positivo da definição aumentou de 38% para 63%, com predição de prognóstico pulmonar normal de 90% nos lactentes que não receberam oxigênio com 36 semanas de ICP. A definição alcançou ampla aceitação, sendo validada por outros autores. Essa nova definição tem sido adotada para identificar a DBP como um dos preditores mais significativos da função pulmonar anormal e da alteração do neurodesenvolvimento na fase de lactente e início da infância, mesmo diante do rigoroso critério para lactentes com idade gestacional mais baixa, que requerem períodos mais longos de suplementação de oxigênio para eventual diagnóstico de DBP. 

Em 2000, um grupo de discussão sobre DBP do NICHD (Jobe & Bancalari, 2001) conseguiu o refinamento dessa definição, que manteve a dependência de oxigênio em ≥ 28 dias e 36 semanas de ICP, mas acrescentou a concentração de oxigênio e o grau de suporte necessário para definir a gravidade da lesão pulmonar (Tabela 11- 1). O prognóstico da DBP foi classificado como leve, moderado ou grave. RNs nascidos com < 32 semanas de gestação são avaliados com 36 semanas de ICP ou na alta para casa, o que acontecer em primeiro lugar; aqueles nascidos com ≥ 32 semanas de gestação são avaliados com > 28 dias, mas < 56 dias, ou na alta para casa, o que acontecer primeiro. Essa definição foi validada e identificou uma variedade de riscos em relação ao prognóstico pulmonar e ao neurodesenvolvimento adversos, no início da fase de lactente, com mais acuidade que as definições prévias (Ehrenkranz et al., 2005). 

Em uma tentativa de superar a avaliação médica individual para definir a necessidade de oxigênio suplementar, Walsh et al. apresentaram uma definição fisiológica para a DBP (Tabela 11-2) com critérios baseados na saturação do oxigênio (Walsh et al., 2003). Lactentes que requeriam > 30% de oxigênio, ventilação mecânica ou pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) foram classificados com DBP sem que necessitassem do teste de saturação. Lactentes que requeriam < 30% de oxigênio foram submetidos a uma redução gradativa para ar ambiente; aqueles que não conseguiam suportar eram diagnosticados com DBP. Lactentes que ficavam bem no ar ambiente não eram considerados portadores de DBP. A definição fisiológica detectou um grupo de lactentes que recebiam oxigênio suplementar devido a indicações não relacionadas a doenças pulmonares. Assim, quando comparados à definição clínica da DBP que tem como único critério a necessidade de oxigênio suplementar, o número de bebês diagnosticados com DBP caía de 31% para 25%. 

IV ASPECTOS RADIOLÓGICOS DA DBP 

A radiografia de tórax revelava-se fundamental na descrição inicial da DBP, de acordo com Northway, radiologista da Universidade de Stanford. As características radiológicas clássicas incluíam: densidades intersticiais heterogêneas misturadas com áreas císticas, hiperinsuflação, cistos pulmonares e enfisema. Nos estágios posteriores, desenvolveram-se densidades lineares secundárias à fibrose no pulmão. 

Displasia broncopulmonar “antiga”. Radiografia de tórax de um RN que nasceu com 28 semanas e 6 dias de gestação, agora com 38 semanas corrigidas, com displasia broncopulmonar grave. Há opacidades aeradas focais consistentes com atelectasias, alternando com áreas de transparências císticas e hiperinsuflação pulmonar. 

Também estão presentes densidades pulmonares grosseiras, secundárias à fibrose. Com frequência, lactentes com a nova forma de DBP têm evolução respiratória mais moderada e apresentam anormalidades menos severas na radiografia de tórax. 

O principal achado radiológico na “nova” DBP é uma congestão difusa, algumas vezes associada à hiperinsuflação pulmonar. 

Displasia broncopulmonar “nova”. Radiografia de tórax anteroposterior de um RN nascido com 25 semanas de gestação, agora com 6 semanas de vida e ainda necessitando de ventilação mecânica. Notar a hiperinsuflação pulmonar com padrão intersticial homogêneo bilateral. 

Na maioria dos casos, a radiografia simples de tórax é pouco confiável no que diz respeito à correlação entre os achados radiológicos da DBP e o quadro clínico ou o prognóstico respiratório (Moya et al., 2001). No indivíduo mais velho, a tomografia computadorizada (TC) de tórax anormal demonstra melhor correlação com a função pulmonar diminuída e o curso clínico (Mahut et al., 2007; Wong et al., 2008). A TC é um exame mais sensível (Wilson, 2010), porém seu uso se limita ao seguimento de lactentes que apresentam anormalidades radiológicas durante a adolescência e a fase adulta. 

V ETIOLOGIA 

A etiologia da DBP é multifatorial e combina vários fatores de risco, incluindo imaturidade pulmonar, ventilação mecânica, estresse oxidativo e inflamação (Sosenko et al., 2012). A suscetibilidade genética também é levada em conta. Adiante, traz-se uma revisão sucinta de cada item. 

Fisiopatologia da DBP. A displasia broncopulmonar é uma doença multifatorial. Fatores pré-natais e pós-natais podem afetar o equilíbrio pró-inflamatório/antiinflamatório em um lactente geneticamente predisposto. Todos esses fatores podem alterar a expressão dos fatores de crescimento e impedir o desenvolvimento pulmonar normal, resultando nas alterações características de inibição ou parada da alveologênese e do desenvolvimento vascular. SDR , síndrome do desconforto respiratório; PCA, persistência do canal arterial; DBP , displasia broncopulmonar. 

Imaturidade e Desenvolvimento Pulmonar Melhorias nos cuidados perinatais permitiram a sobrevivência de lactentes mais prematuros. Atualmente, a DBP acomete lactentes nascidos com menos de 28 semanas de ICP. Muitos desses RN extremamente prematuros que desenvolvem DBP não mostram sinais da síndrome do desconforto respiratório ao nascer e muitos não necessitaram de ventilação mecânica ou de suplementação de oxigênio. O aumento da vulnerabilidade dos lactentes prematuros mais imaturos, principalmente aqueles entre 23 e 26 semanas, pode ser explicado pela extrema imaturidade de seus pulmões. 

Mesmo na ausência de inflamação antenatal, o nascimento de um extremo prematuro interfere no crescimento pulmonar normal (Hjalmarson & Sandberg, 2002). Lactentes extremamente imaturos nascem no estágio canalicular tardio do desenvolvimento pulmonar, assim que as vias aéreas se tornam justapostas aos vasos sanguíneos e antes de iniciar o desenvolvimento dos sáculos alveolares. Muitas das intervenções que visam manter a troca gasosa adequada nesses lactentes também interferem no processo normal de desenvolvimento pulmonar, induzindo parada no crescimento alveolar e vascular pulmonar, aspectos característicos da “nova” DBP (Jobe, 1999). 

Estágios do desenvolvimento pulmonar. (Modificado de Wu S. Molecular bases for lung development, injury, and repair. Em Bancalari E., Polin RA, editores: The newborn lung: neonatolgy questions and controversies, 2a ed., Philadelphia, PA, 2012, Saunders, pp 3-27.) 

Novas informações sobre os mecanismos moleculares que controlam o desenvolvimento pulmonar revelaram a interação essencial entre epitélio e mesênquima, bem como o papel dos fatores de transcrição, fatores de crescimento e da matriz extracelular (Fox & Post, 2009). Membros da família de fatores de crescimento dos fibroblastos (FGF-7, FGF-9, FGF-10), fator do crescimento derivado de plaquetas (PDGF), proteínas morfogenéticas ósseas (BMP-4, BMP-5, BMP-7), genes da família Sprouty, transcrições na via Sonic Hedgehog, fatores de crescimento ligados à insulina (IGF-I e IGF-II) e ao ácido retinoico regulam as interações entre as células. Mais recentemente, o papel da vascularização pulmonar e dos fatores de crescimento vascular (incluindo o fator de crescimento endotelial vascular [VEGF], fator indutor da hipoxia [HIF] e angiopoietina 1) tem sido reconhecido como contribuição ativa para o desenvolvimento alveolar e a manutenção das estruturas alveolares ao longo da vida pós-natal (Thébaud & Abman, 2007).  

Embora muitos dos fatores de crescimento anteriormente mencionados tenham sido investigados em modelos animais de DBP, nenhuma dessas descobertas conduziu a novas terapias que prevenissem lesões pulmonares ou promovessem o crescimento pulmonar normal no RN humano prematuro vulnerável. 

Hiperoxia e Estresse Oxidativo 

O papel da hiperoxia na patogênese da DBP foi bem identificado por Northway et al., em 1967 (Northway et al., 1967), e tem sido confirmado em diversos modelos animais (Tanswell & Jankov, 2003). Radicais livres são moléculas altamente reativas e instáveis, com elétrons não pareados, que tendem a doar ou retirar elétrons de outros substratos biológicos, alterando a estrutura de proteínas e lipídeos, e, por fim, prejudicando a função da célula. Espécies reativas de oxigênio (EROs) e espécies reativas de nitrogênio (ERNs) são geradas no RN pré-termo (RNPT) quando ocorre a transição entre o meio relativamente hipoxêmico in utero para a hiperoxia relativa ao nascimento. EROs são também liberadas por neutrófilos e macrófagos nos locais de inflamação na corioamnionite e durante a ventilação mecânica (Auten & White, 2009). Evidências sugerem certo desequilíbrio oxidativo/antioxidativo nos lactentes prematuros com risco para DBP, o que se confirma pelo perfil antioxidativo plasmático, com baixos níveis de glutationa peroxidase, vitamina E, selênio, cobre e zinco (Gitto et al., 2002). O pulmão é protegido contra as EROs principalmente pelas enzimas antioxidantes, que são reguladas pelo desenvolvimento, incluindo superóxido dismutase, glutationa peroxidase, glicose-6-fosfato desidrogenase e catalase. Estudos realizados com animais sugerem que as atividades das enzimas antioxidantes são muito baixas até 15% a 20% da gestação, com o aumento significativo de até 500% no final da gestação (Frank & Sosenko, 1991). Portanto, o lactente prematuro pode ter a linha basal de capacidade protetora das enzimas antioxidantesmais baixa que o lactente a termo e, ao mesmo tempo, não ser capaz de aumentar essa atividade em resposta à hiperoxia. Em babuínos prematuros expostos a 100% de O2, mostrou-se que um antioxidante catalítico, a metaloporfirina AEOL 10113, atenua a lesão pulmonar (Chang & Crapo, 2003). No entanto, as estratégias que visam reduzir a exposição ao oxigênio e aumentar a capacidade antioxidante nos lactentes com risco de desenvolver DBP tiveram resultados no longo prazo diferentes; embora não houvesse diferença na incidência de DBP com 36 semanas entre os lactentes tratados com placebo e CuZnSOD, houve redução dos sintomas tipo asma e na necessidade de medicação nos lactentes tratados com CuZnSOD com 1 ano de idade (Davis et al., 2003). 

Inflamação 

Sugere-se que a inflamação contribui para a patogênese da DBP. Vários estudos clínicos e realizados com animais demonstraram um grande número de células inflamatórias e níveis aumentados de citocinas e quimocinas próinflamatórias no pulmão (Johnson et al., 2009) e no lavado broncoalveolar (LBA) dos lactentes com DBP (Ogden et al., 1983). Outros provaram que a presença de mediadores inflamatórios – como IL-8, IL-10 anti-inflamatória e fator estimulador da colônia de granulócitos do plasma de lactentes no primeiro dia de vida – predizia o risco de DBP (Paananen et al., 2009). Concentrações plasmáticas pós-natais altas de IL-1β, IL-6, IL-8 e IL-10 dos dias 0 a 3 de vida também foram associadas ao desenvolvimento de DBP ou morte nos lactentes < 1.000 g (Ambalavanan et al., 2009). 

Infecção Pré-natal e Pós-natal 

Evidências sugerem que a possibilidade de exposição antenatal do pulmão imaturo a uma inflamação durante a corioamnionite ou de exposição pós-natal devido a sepse neonatal precoce ou infecção nosocomial aumenta o risco de lesão pulmonar aguda e DBP (Thomas & Spencer, 2011; Watterberg et al., 1996). Há forte associação entre corioamnionite, trabalho de parto prematuro (TPP) e ruptura prematura das membranas (RPM) (Goldenberg et al., 2008).  

A infecção intrauterina está presente em 70% dos partos antes de 28 semanas de gestação, porém apenas em 15% dos partos com 34 a 36 semanas. Espécies de Ureaplasma são os microrganismos mais frequentemente isolados na cavidade amniótica durante a gravidez e, junto com o Mycoplasma hominis, têm sido associadas ao TPP e à RPM. Ureaplasma urealyticum (Uu) pode iniciar a inflamação in utero e foi isolado do trato respiratório de lactentes que desenvolveram DBP (mesmo sem sinais clínicos ou laboratoriais de infecção). Em estudos animais, o Uu contribui para a fibrose precoce e a sinalização alterada do desenvolvimento no pulmão imaturo. Beeton et al. (Beeton et al., 2011) analisaram amostras gástricas e do LBA de lactentes a termo e pré-termo, a fim de identificar infecção microbiana pré-natal e pós-natal. A presença de genes rRNA 16S e de espécies de Ureaplasma nas culturas do líquido gástrico e pulmonar estava associada, de forma significativa, ao desenvolvimento de DBP. Essas amostras foram coletadas antes e após o terceiro dia de vida, confirmando infecção precoce e pós-natal, e essa presença microbiana também se fez acompanhar de um pico na concentração de IL-6 e IL-8 no líquido do LBA, confirmando inflamação secundária à infecção microbiana, e não simples colonização. Embora existam evidências claras, de acordo com este e outros estudos, no sentido da forte associação entre infecção perinatal pelo Ureaplasma e DBP, o uso profilático da eritromicina em lactentes sob ventilação mecânica não diminuiu a incidência de DBP. 

Há controvérsia acerca de a corioamnionite ser ou não fator de risco para DBP. 

Modelos animais e estudos 

Importante mencionar, que clínicos sugerem que a infecção antenatal contribui para a maturação pulmonar, mas pode, subsequentemente, aumentar o risco de desenvolvimento de DBP (Jobe, 2012). Fetos de carneiro expostos a citocinas pró-inflamatórias in utero mostram maturação pulmonar superior à produção de surfactante induzida por esteroides (Kuypers et al., 2012). Ammari et al. (Ammari et al., 2005) observaram que os lactentes expostos à corioamnionite apresentaram redução da incidência da SDR: 31% dos RN nascidos com 23 a 25 semanas e 78% dos nascidos com 26 a 28 semanas não necessitaram de surfactante ou ventilação mecânica, fato indicativo de que esses lactentes tinham função pulmonar mais madura para sua idade gestacional. Por outro lado, um estudo multicêntrico do Canadian Neonatal Network constatou que a corioamnionite clínica estava associada ao risco aumentado de hemorragia intraventricular grave (HIV) e de sepse neonatal precoce, mas não ao prognóstico respiratório (Soraisham et al., 2009). No Alabama Preterm Birth Study (Andrews et al., 2006), um estudo prospectivo que acompanhou 446 partos consecutivos de fetos únicos com < 32 semanas de gestação constatou que a exposição à corioamnionite histológica estava associada a uma resposta inflamatória sistêmica neonatal, mas que não havia aumento da DBP nesses lactentes. Da mesma forma, Lahra et al. (2009) e Van Marter (2002) concluíram que a verdadeira incidência de DBP estava reduzida, devido a inflamação/infecção antenatal. 

Genética 

Estudos indicam que há evidências crescentes de que a suscetibilidade genética pode contribuir para o risco de DBP. Estudos realizados com gêmeos monozigóticos prematuros sugerem que é possível atribuir 53% da variância na possibilidade de DBP a fatores genéticos, após ajuste às principais covariantes, como gênero, peso ao nascer e SDR (Bhandari & Gruen, 2006). A identificação dos genes de alto risco tem sido mais desafiadora. A maioria dos genes examinados quanto a um papel potencial na DBP é composta por genes que codificam proteínas do surfactante, imunidade inata, defesas antioxidantes e proteínas envolvidas nos mecanismos reguladores da remodelação vascular e pulmonar (Lavoie & Dubé, 2010). Existem mais estudos que exploram a suscetibilidade genética em andamento (Somaschini et al., 2012). 

VI PREVENÇÃO E TERAPIAS PARA DBP 

Apesar das terapias inovadoras e da ampliação nas melhorias de tratamento dos RNs prematuros extremos, antes e após o nascimento, não há uma intervenção específica aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA) para a DBP. A dexametasona pós-natal obteve o benefício mais evidente, mas associa-se a efeitos adversos importantes, razão pela qual ajustar seu uso parece ser um dos caminhos mais promissores para se intervir na DBP. A seguir, trazemos uma visão geral e sucinta de outras intervenções. 

Intervenções Antenatais 

Prevenção do Nascimento Prematuro  

Frisa-se, que o nascimento prematuro é a causa mais importante de mortalidade perinatal e neonatal, considerando-se sua prevenção o método isolado mais eficaz para diminuir morbidades neonatais, incluindo a DBP (Lockwood & Luczynski, 2001). O nascimento prematuro é uma síndrome clínica com origem na ativação de muitos processos maternos e fetais que resultam na desregulação do sistema imune e na intensificação dos processos inflamatórios (Romero et al., 2006). O tratamento adequado do nascimento prematuro inclui o uso da regionalização dos cuidados, a transferência antenatal da mãe para unidades de cuidados terciários e a administração de progesterona, antibióticos e drogas tocolíticas; porém, o adiamento do trabalho de parto nem sempre está associado a uma melhora do prognóstico neonatal (Dodd et al., 2006). 

Glicocorticoides Antenatais 

A observação inovadora de Liggins e Howie deu origem à intervenção mais efetiva quanto à prevenção de SDR: a administração antenatal de um curso de glicocorticoides nas mulheres que estão com 24 a 34 semanas de gestação em risco iminente de trabalho de parto prematuro (Liggins & Howie, 1972). Os glicocorticoides antenatais reduzem, de forma significativa, a SDR e a mortalidade neonatal, mas não afetam a incidência de DBP (Crowley, 2000). 

Intervenções Pós-natais 

Glicocorticoide Pós-natal 

Em um ensaio clínico randomizado, duplo cego e cruzado, Mammel et al. foram os primeiros pesquisadores a mostrar que a administração de dexametasona melhorava a função pulmonar e acelerava a retirada da ventilação mecânica nos lactentes com DBP (Mammel et al., 1983). No final dos anos 1980, Cummings et al. Randomizaram 36 lactentes prematuros com alto risco para DBP, que ainda requeriam ventilação mecânica e oxigênio aos 14 dias de vida, para um tratamento com esquema decrescente de dexametasona parenteral por 18 ou 42 dias (Cummings et al., 1989). O grupo do esquema de 42 dias foi retirado da ventilação mecânica e da suplementação de oxigênio mais rápido e apresentou melhor prognóstico quanto ao neurodesenvolvimento, sem efeitos colaterais no tratamento. Estudos subsequentes confirmaram os efeitos benéficos dos glicocorticoides quanto ao prognóstico pulmonar, e metanálises de ensaios clínicos randomizados e controlados (ECR) proporcionaram uma visão melhor dos vários esquemas de dosagem propostos. Três esquemas de tempo diferentes foram examinados: (1) tratamento precoce com esteroides (dentro de 96 horas de vida); (2) tratamento moderadamente precoce (7 a 14 dias de vida); e (3) tratamento tardio (mais de 3 semanas de vida). O tratamento precoce com dexametasona tem benefícios significativos, incluindo extubação mais precoce e risco diminuído de DBP com 28 dias e 36 semanas de ICP. 

Também está associado a menor incidência de PCA e retinopatia da prematuridade (ROP). No entanto, o tratamento precoce com glicocorticoides está associado a efeitos colaterais graves, como sangramento gastrointestinal e perfuração, miocardiopatia hipertrófica, hiperglicemia, hipertensão e deficiência do crescimento. É digno de nota o relato do aumento do risco do prognóstico neurológico adverso, incluindo paralisia cerebral (PC) (Halliday et al., 2008). Portanto, os efeitos colaterais graves superam os benefícios do uso precoce da dexametasona na prevenção da DBP. 

Quando se usam glicocorticoides entre 7 e 14 dias de vida, o prognóstico pulmonar é similar àquele observado no tratamento precoce; os esteroides facilitam a extubação precoce e reduzem a incidência de DBP e morte com 28 dias ou 36 semanas de ICP (Halliday et al., 2003); os efeitos colaterais ainda são motivo de preocupação nesse esquema. Nos bebês tratados depois de 3 semanas de vida (tratamento tardio), uma metanálise de 19 ensaios (Halliday et al., 2003) descreveu redução da DBP com 28 dias e 36 semanas de ICP, além de melhora do prognóstico combinado de DBP e morte. Além disso, a redução da necessidade de oxigênio suplementar na alta hospitalar era evidente. O risco de PC ou morte não estava significativamente aumentado no grupo de lactentes tratados com glicocorticoides após 3 semanas de vida, mas nem todos os estudos relataram esse prognóstico no longo prazo. 

A preocupação quanto ao potencial prejuízo ao neurodesenvolvimento associado ao uso dos glicocorticoides sistêmicos restringiu seu uso na prevenção ou no tratamento da DBP. O uso dos glicocorticoides está limitado àqueles lactentes que não conseguem ser desmamados da ventilação mecânica; recomendam-se doses mais baixas e duração mais curta. A probabilidade de um lactente desenvolver DBP pode determinar se a dexametasona melhora ou piora os resultados do desenvolvimento neurológico. Em um estudo, Doyle et al. mostraram que os glicocorticoides aumentam o risco de morte ou de DBP em lactentes com baixo risco para DBP, mas melhoram o prognóstico nos lactentes com risco mais alto (Doyle et al., 2005). A determinação do esteroide adequado, sua dosagem, via e tempo de administração para diminuir o risco quanto a sequelas do desenvolvimento neurológico nos lactentes prematuros ventilados ainda são um objetivo a ser explorado em ECRs bem planejados (Onland et al., 2009). 

Cafeína 

A cafeína, um membro da família das metilxantinas, é usada no tratamento da apneia da prematuridade. 

Realizou-se um grande ECR para avaliar os benefícios em curto e longo prazo da cafeína nos RNs muito prematuros (Schmidt et al., 2006). A análise secundária dos dados mostrou redução significativa da DBP com 36 semanas de ICP no grupo de lactentes que recebeu cafeína, e os autores especularam se essa redução da DBP poderia ser explicada pela exposição mais breve desse grupo à ventilação com pressão positiva em comparação com o grupo placebo. A terapia com cafeína também reduz as taxas de PC e o atraso cognitivo aos 18 meses de idade, mas não aos 5 anos de idade (Schmidt et al., 2012). 

Tratamento da Persistência do Canal Arterial e Restrição de Líquido Cerca de 65% dos RNMBP desenvolvem persistência de canal arterial (PCA), que tem sido associada a aumento do risco de DBP quando é hemodinamicamente significativa e ocorre após a primeira semana de vida (Rojas et al., 1995). Seu papel como fator de risco para DBP pode ser explicado por edema pulmonar e aumento do fluxo pulmonar a partir do desvio do fluxo sistêmico para o pulmonar, associado a uma prolongada exposição à ventilação mecânica. No entanto, as abordagens para prevenir ou tratar a PCA hemodinamicamente significativa não reduziram a incidência de DBP. 

O ensaio clínico de uso profilático com indometacina em RNMBP (Schmidt et al., 2001) mostrou que a indometacina iniciada no primeiro dia de vida, antes do início da PCA hemodinamicamente significativa, reduziu a frequência da PCA, mas não diminuiu a incidência da DBP. Outros investigadores relataram que o tratamento da PCA com ibuprofeno não reduziu o risco de DBP (Shah et al., 2006). Ao contrário, Kabra et al. (Kabra et al., 2007) compararam dois grupos de lactentes com PCA hemodinamicamente significativa que foram tratados com medicação ou com ligadura cirúrgica, sugerindo que a ligadura cirúrgica da PCA pode estar associada ao risco aumentado de DBP. Outros estudos chegaram a uma conclusão similar (Chrone et al., 2007; Mirea et al., 2012). Tais discrepâncias podem ser explicadas pela duração da patência do canal arterial e o tempo de exposição ao fluxo sanguíneo pulmonar aumentado (Bancalari et al., 2005). 

Muitos neonatologistas tentam superar os efeitos potenciais do edema pulmonar associado à PCA com a restrição de líquidos diante das necessidades fisiológicas. Uma revisão Cochrane demonstrou que, embora a incidência de PCA seja reduzida pela restrição de líquidos, a incidência de DBP não é afetada apenas pela administração restrita de líquidos (Bell & Acarregui, 2008). Da mesma forma, o uso de diuréticos na DBP estabelecida mostrou apenas melhora no curto prazo da função pulmonar e da necessidade de oxigênio, mas não houve efeitos importantes na incidência da doença (Brion & Primhak, 2000; Brion et al., 2002). 

Vitamina A 

Os RNPT têm vitamina A baixa ao nascimento, o que está associado ao aumento do risco de desenvolver DBP (Shenai, 1999). A vitamina A exerce efeitos pleiotróficos no desenvolvimento e no reparo pulmonar, incluindo maturação pulmonar, reparo epitelial e propriedades anti-inflamatórias (Guimarães et al., 2012). Uma metanálise recente com nove ensaios clínicos avaliando a suplementação de vitamina A em RNMBP mostrou redução da morte e da necessidade de oxigênio com 1 mês de idade e tendência à redução da DBP. O acompanhamento desses lactentes até 18 a 22 meses de idade corrigida não mostrou efeito sobre o prognóstico do neurodesenvolvimento (Darlow & Graham, 2011). Avaliaram-se apenas doses intramusculares, e isso contribuiu para retardar a ampla aceitação da terapia com vitamina A (Kaplan et al., 2010). 

Antioxidantes 

A superóxido dismutase (SOD) administrada por via exógena foi testada em ensaios clínicos para prevenir a DBP em lactentes prematuros (Suresh et al., 2001). Dois ECRs não mostraram benefício algum. Um ensaio clínico que examinou o uso intratraqueal do CuZnSOD recombinante humano (r-h) não constatou redução da incidência de DBP, mas, com 1 ano de seguimento, poucos lactentes que receberam CuZnSOD r-h apresentavam doença respiratória grave o suficiente para requerer o uso de broncodilatadores e/ou corticoesteroides (Davis et al., 2003). 

Ventilação Mecânica 

Apesar dos avanços tecnológicos tenham levado a ventiladores com melhor performance na UTIN, o único modo eficaz de se prevenir a DBP é evitar a ventilação mecânica. Mais recentemente, desviou-se o foco para mudanças na sala de parto com uma estratégia para prevenir lesões pulmonares. Na verdade, nas últimas duas décadas, muitos estudos observacionais relataram taxas diminuídas de DBP em bebês com SDR tratados com CPAP precoce, em vez de intubação e ventilação mecânica. ECRs bem planejados, como os ensaios COIN (Morley et al., 2008) e SUPPORT (Finer et al., 2010), nos quais quase 2.000 lactentes entre 24 e 27 semanas de ICP foram randomizados para CPAP precoce versus intubação e surfactante, não encontraram diferença significativa entre os grupos quanto ao desfecho combinado de morte ou DBP, mas uma tendência de melhora do prognóstico. Porém, nesses estudos, menos de 50% dos lactentes nascidos antes de 28 semanas necessitaram de ventilação mecânica. Devem-se realizar estudos adicionais – com o objetivo de otimizar o uso combinado e limitado de ventilação mecânica e exposição a oxigênio. 

Em algumas circunstâncias (sem esteroides antenatais, SDR grave), não é possível evitar a ventilação mecânica. 

Sob o termo “ventilação protetora”, vários investigadores tentaram diminuir a lesão pulmonar através do uso de baixos volumes correntes. A hipercapnia permissiva aceita Paco2 mais alto (Paco2 >55 mmHg) para permitir a ventilação com volumes correntes mais baixos, evitando, assim, a hiperinsuflação pulmonar. Porém, alguns ensaios randomizados e controlados não conseguiram demonstrar a redução da DBP com o uso da hipercapnia permissiva (Thome & Ambalavanan, 2009). A ventilação de alta frequência (VAF), com pequenos volumes correntes em frequências acima de 240/minuto (dependendo do tipo do ventilador), é outra abordagem da ventilação protetora. Embora estudos realizados em animais tenham confirmado os efeitos protetores no pulmão da VAF, ECRs e metanálises em humanos não mostraram benefícios da VAF em comparação com a ventilação convencional na prevenção da DBP. Esses resultados conflitantes podem ser explicados pela variação das estratégias de ventilação adotadas para VAF, o momento de início da VAF, os diferentes tipos de ventiladores e a tecnologia usada (Cools et al., 2009; Henderson-Smart, 2009). Esses ensaios clínicos enfatizam a importância de se compreenderem a fisiopatologia da SDR e o uso hábil do ventilador. 

Óxido Nítrico 

O óxido nítrico inalatório (NOi) é um vasodilatador pulmonar seletivo, aprovado pelo FDA para o tratamento da insuficiência respiratória hipoxêmica e da síndrome de hipertensão pulmonar persistente (SHPP) em lactentes a termo e próximos do termo. O NOi reduz o prognóstico combinado da necessidade de oxigenação extracorpórea por membrana (ECMO) e morte (Clark et al., 2000). Estudos experimentais mostram que o NOi tem efeito antiinflamatório; reduz a lesão pulmonar induzida pela ventilação em carneiros prematuros e promove o crescimento alveolar e vascular pulmonar em roedores recém-nascidos (Thébaud & Abman, 2007). 

Diversos ECRs avaliaram o efeito do NOi em lactentes pré-termo (Soll, 2012), porém um painel recente do National Institutes of Health (Cole et al., 2011) concluiu que o NOi não tem benefício na redução da incidência de DBP. 

VII PROGNÓSTICO EM LONGO PRAZO DOS PACIENTES COM DBP 

Desfecho Pulmonar 

A maioria das informações disponíveis sobre o prognóstico pulmonar de crianças que tiveram DBP foi obtida de sobreviventes da era pré-surfactante com a forma “antiga” da doença. Informações de crianças e adultos jovens tratados com glicocorticoides antenatais e surfactante pós-natal estão começando a aparecer. A DBP aumenta a necessidade de reinternação no início da infância, devido à incidência de doenças respiratórias, estando frequentemente associada a infecções graves pelo vírus sincicial respiratório (VSR) (Smith et al., 2004). Estudos de seguimento demonstram que a função e a complacência pulmonares tendem a melhorar com o tempo; porém, a avaliação do fluxo expiratório forçado (FEF) nos sobreviventes durante os primeiros três anos de vida mostra limitação significativa do fluxo de ar, o que provavelmente reflete a deterioração da função das vias aéreas (Baraldi & Filippone, 2007). Em muitos casos, essa limitação persiste além da infância, na adolescência e na fase de adulto jovem, estando associada à tosse e à sibilância recorrentes, em um quadro similar à asma, com aprisionamento de ar e radiografias de tórax anormais (Bhandari & Panitch, 2006). O percentual do FEF predito também pode estar diminuído nos lactentes extremamente prematuros sem DBP, refletindo as consequências do nascimento prematuro em relação ao pulmão muito imaturo (Kotecha et al., 2013). Além disso, o grau de limitação do fluxo aéreo nos primeiros anos de vida parece ser preditor da função pulmonar posteriormente, atribuindo a esse grupo maior risco de desenvolver doença pulmonar obstrutiva (Broström et al., 2010). Tais tendências parecem ser consistentes com os resultados de grandes estudos de coorte, como o EPICURE (Fawke et al., 2010). 

Recentemente, surgiram relatos de casos de adultos jovens nascidos na era póssurfactante que sugerem defeito persistente do crescimento alveolar (Cutz & Chiasson, 2008) ou enfisema de início precoce (Wong et al, 2008). 

Estudos longitudinais de grandes coortes de lactentes extremamente prematuros nascidos em anos recentes são cruciais para se entender melhor o prognóstico respiratório no longo prazo dessa população. 

Doença Vascular Pulmonar 

As anormalidades do desenvolvimento vascular são componentes importantes da DBP. Em muitos casos, essas alterações são graves o bastante para causar SHPP e cor pulmonale. Os sinais podem ser sutis e manifestar-se apenas como dependência prolongada do oxigênio, troca gasosa diminuída e diminuição da tolerância ao exercício. 

Até recentemente, era desconhecida a incidência de SHPP nos lactentes pré-termo com a “nova” DBP. Estudos atuais sugerem que a incidência geral está próxima de 25%, alcançando 50% nos lactentes com DBP grave (Mourani & Abman, 2013). Embora o ecocardiograma seja a modalidade mais comum para se estabelecer o diagnóstico de SHPP, não é inteiramente confiável. Por exemplo, a regurgitação tricúspide está presente em apenas 30% a 60% dos lactentes com DBP e SHPP. A SHPP agrava muito o prognóstico de DBP e aumenta o risco de morte (48% de mortalidade dois anos após o diagnóstico de SHPP) (Berkelhamer et al., 2013). Os fatores de risco ainda não são bem compreendidos, mas a restrição do crescimento fetal aparece como um preditor significativo da SHPP. Estudos adicionais realizados em grandes coortes fornecerão melhores informações quanto à incidência e ao tratamento da SHPP nessa população de pacientes. 

Prognóstico do Neurodesenvolvimento 

O prognóstico neurológico dos sobreviventes da DBP inclui problemas cognitivos, comportamentais e educacionais (Anderson & Doyle, 2006). A DBP é um fator de risco independente para o prognóstico adverso do neurodesenvolvimento. Usando a definição fisiológica da DBP, Natarajan et al. observaram perímetros cefálicos menores, PC moderada a grave e redução dos escores cognitivos (12,8% versus 4,6%) e da linguagem em RNEBP e DBP, em comparação com aqueles que não têm DBP (Natarajan et al., 2012). Outros relataram quocientes de inteligência menores em crianças com DBP em relação aos RNMBP sem DBP. Da mesma forma, essas crianças também apresentam mais deficit de atenção, mais atraso na linguagem receptiva e expressiva, marcando menos pontos nos testes de percepção visual e espacial em comparação com seus controles pareados. Além disso, têm mais distúrbios comportamentais, como transtorno do deficit de atenção/hiperatividade (TDAH). Intervenções precoces como aquelas descritas nos modelos de cuidados crônicos usando equipes interdisciplinares – incluindo terapeutas ocupacionais e fisioterapeutas – que abordam habilidades neurocomportamentais, orientação das intervenções com base em evidências e cuidados abrangentes que se estendem aos cuidados com o paciente após a alta parecem melhorar o prognóstico do neurodesenvolvimento nesses lactentes (Shepherd et al., 2012). 

VIII MÉTODOS 

Trata-se de uma revisão narrativa sobre os aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos e clínicos sobre a Displasia Broncopulmonar Neonatal. Para tal fim, realizou-se um levantamento bibliográfico a partir da base de dados “Pubmed”, sendo incluídos os seguintes termos para direcionar a pesquisa: “Displasia Broncopulmonar Neonatal, Displasia Pulmonar Neonatal”. 

Os critérios de inclusão para a seleção dos estudos, adotaram-se: (a) artigos nos idiomas português, e inglês; (b) estudos de revisão de literatura ou de revisão sistemática; (c) ano de publicação de janeiro de 1995 a janeiro de 2026; (d) relevância do estudo; (e) “Displasia Broncopulmonar Neonatal, Displasia Pulmonar Neonatal”. título e/ou resumo científico. Com relação aos critérios de exclusão, foram levados em consideração: (a) estudos não relacionados ao tema; (b) artigos publicados anteriormente ao ano de 1995; (c) artigos que não contemplem os demais critérios de inclusão. Assim, foram levantados vinte e 51 artigos, restando 38 selecionados para esta revisão de literatura após a utilização dos critérios de elegibilidade descritos. 

IX DISCUSSÃO 

Sabemos, que a etiologia da DBP é multifatorial e combina vários fatores de risco, incluindo imaturidade pulmonar, ventilação mecânica, estresse oxidativo e inflamação (Sosenko et al., 2012). A suscetibilidade genética também é levada em conta. A Fisiopatologia da DBP. A displasia broncopulmonar é uma doença multifatorial. Fatores pré-natais e pós-natais podem afetar o equilíbrio pró-inflamatório/anti-inflamatório em um lactente geneticamente predisposto. Todos esses fatores podem alterar a expressão dos fatores de crescimento e impedir o desenvolvimento pulmonar normal, resultando nas alterações características de inibição ou parada da alveologênese e do desenvolvimento vascular. SDR , síndrome do desconforto respiratório; Diante disso, é imprescindível que o Médico obstetra, bem como o neonatologista ajam sempre de forma antecipada para evitar a patologia e/ou minimizá-la, isso porque, sabemos que sequelas e limitações na fase adulta podem aparecer, deixando por completo o Clínico geral, bem como o Pneumologista de mãos atadas e limitados para tratar as complicações daquela patologia. 

X CONCLUSÃO 

A neonatologia é uma especialidade relativamente nova que experimentou mudanças notáveis nos últimos vinte anos. A melhor compreensão acerca da fisiologia do RN, em combinação com avanços tecnológicos e extensa investigação clínica, produziu novos tratamentos e modalidades de cuidados, resultando na crescente diminuição da mortalidade neonatal. As principais inovações incluem uso de esteroides antenatais e surfactante pós-natal, que permitiram às equipes de saúde aumentar os limites de viabilidade a cada cinco a dez anos, tanto que os neonatologistas tiveram de se ajustar a uma população de pacientes cada vez mais imaturos, com pulmões mais vulneráveis, tornando a tarefa de prevenir a DBP ainda mais desafiadora. Informação e regionalização dos cuidados, evitando-se a ventilação mecânica, com o uso mais judicioso do oxigênio, tudo isso combinado tem mais chances de resultar na ampliação dos avanços quanto à sobrevivência e à morbidade. O progresso será facilitado por um melhor entendimento dos mecanismos que regulam o desenvolvimento pulmonar e de como esses mecanismos se alteram na DBP, possibilitando o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Com os avanços recentes na biologia das células-tronco, surgiram terapias baseadas em células como uma intervenção promissora para prevenir/reparar a lesão pulmonar em lactentes extremamente prematuros (Alphonse et al., 2011/2012). Ensaios clínicos realizados com humanos, conduzidos com cuidado na próxima década, podem revelar seu potencial terapêutico. 

XI REFERÊNCIAS 

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