EASL-EASD-EASO CLINICAL GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF STEATOTIC LIVER DISEASE ASSOCIATED WITH METABOLIC DYSFUNCTION (MASLD): A NARRATIVE REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/dt10202509290801
Dórica Pereira Martins1
Igor Marcelo Castro e Silva2
RESUMO
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tem se tornado cada vez mais prevalente globalmente, gerando um grande impacto social e econômico. Recentemente, a DHGNA e a esteato-hepatite não alcoólica foram reclassificadas como doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) e esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH), condições que resultam de um desequilíbrio entre estresse metabólico e inflamação. À medida que a MASLD avança, a eficácia do tratamento diminui, podendo necessitar de transplante hepático. A detecção precoce e a intervenção, especialmente com mudanças no estilo de vida, são essenciais para controlar e prevenir a progressão da doença. Nesta perspectiva, o presente estudo consistiu em uma revisão narrativa que teve como objetivo revisar e analisar as recomendações das diretrizes clínicas da European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD) e European Association for the Study of Obesity (EASO) no manejo da MASLD. Observou-se que essas diretrizes oferecem uma abordagem abrangente para o diagnóstico e tratamento do MASLD, com foco na detecção precoce, avaliação da fibrose hepática e manejo das comorbidades. Destacam a importância de uma abordagem multidisciplinar, cujas estratégias terapêuticas envolvem modificações no estilo de vida, tratamentos farmacológicos como o resmetirom e agentes metabólicos que apresentam resultados promissores, especialmente em estágios mais avançados. A combinação de terapias farmacológicas e mudanças no estilo de vida é crucial para evitar a progressão para cirrose e a necessidade de transplante hepático, otimizando o manejo da MASLD e melhorando a qualidade de vida dos pacientes.
Palavras-chave: Doença hepática esteatótica. Disfunção metabólica. Manejo clínico. Estilo de vida.
ABSTRACT
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) has been increasingly prevalent globally, posing a significant social and economic impact. Recently, NAFLD and non-alcoholic steatohepatitis were reclassified as Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease (MASLD) and Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis (MASH), conditions arising from an imbalance between metabolic stress and inflammation. As MASLD progresses, treatment efficacy declines, potentially requiring liver transplantation. Early detection and intervention, particularly with lifestyle changes, are crucial to control and prevent disease progression. In this context, the present study consisted of a narrative review aimed at examining and analyzing the clinical guidelines of the European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), and European Association for the Study of Obesity (EASO) in managing MASLD. These guidelines provide a comprehensive approach to the diagnosis and treatment of MASLD, focusing on early detection, liver fibrosis assessment, and management of comorbidities. They emphasize the importance of a multidisciplinary approach, with therapeutic strategies involving lifestyle modifications, pharmacological treatments such as resmetirom and metabolic agents that show promising results, particularly in more advanced stages. The combination of pharmacological therapies and lifestyle changes is crucial to prevent progression to cirrhosis and the need for liver transplantation, optimizing MASLD management and improving patient quality of life.
Keywords: Fatty liver disease. Metabolic dysfunction. Clinical management. Lifestyle.
INTRODUÇÃO
A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), é caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado em indivíduos que apresentam pelo menos um fator de risco cardiometabólico, sem histórico de consumo excessivo de álcool. Seu espectro clínico abrange desde a esteatose simples até a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH, previamente chamada de NASH), podendo evoluir para fibrose, cirrose e, em casos mais graves, carcinoma hepatocelular (HCC) decorrente da MASH.1
A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) é uma condição clínico patológica de amplo espectro e com significativo potencial de progressão. Atualmente, é reconhecida como uma das principais causas de doenças hepáticas. Embora inicialmente considerada uma condição benigna, hoje se sabe que representa um dos maiores fatores de morbidade e mortalidade hepática nos países ocidentais.2 A percepção inicial de sua benignidade pode estar relacionada ao fato de que medidas simples, como a adoção de hábitos saudáveis, incluindo mudanças alimentares e a prática regular de atividade física, podem reverter a esteatose hepática não complicada.3
Por outro lado, quando fatores como uma alimentação inadequada persistem, a esteatose hepática simples pode evoluir para a Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH), caracterizada por inflamação e fibrose. Essa condição pode progredir para cirrose e, em menor escala, para carcinoma hepatocelular.4 A NASH representa a forma mais agressiva da DHGNA, com grande relevância clínica, sendo um dos principais motivos para o encaminhamento de pacientes para transplante hepático. Sua morfologia é semelhante à da hepatite alcoólica, porém ocorre em indivíduos sem histórico significativo de consumo de álcool.5
A DHGNA é altamente prevalente nos EUA e na Europa, enquanto no Brasil há poucos estudos sobre seu perfil epidemiológico. Em Minas Gerais, a esteatose hepática foi identificada em 10% dos obesos não alcoolistas, e na Bahia, 65,4% dos pacientes apresentaram critérios diagnósticos, com predomínio masculino (56,2%).6 A condição afeta 90% dos diabéticos, sendo que 10 a 20% já são cirróticos, acometendo 50% dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e quase todos os que também possuem obesidade. Entre indivíduos com dislipidemia, 50% têm DHGNA, com forte associação aos níveis de triglicerídeos. Assim, pacientes com risco cardiovascular, como os com dislipidemia e DM II, apresentam maior predisposição à doença.7
A maioria dos indivíduos com DHGNA é assintomática, porém alguns podem relatar fadiga, desconforto no quadrante superior direito, aumento do fígado, acantose nigricans e lipomatose.2 Com frequência, o diagnóstico de NASH ou DHGNA ocorre de forma incidental, seja por alterações nos exames de função hepática, como elevação das aminotransferases (ALT e AST), ou pela identificação de esteatose hepática em exames de imagem abdominal.8,9
A NASH é a forma progressiva da DHGNA, caracterizada por inflamação hepática associada ao acúmulo de gordura no fígado. Sua evolução pode levar ao desenvolvimento de fibrose avançada, cirrose e carcinoma hepatocelular.8 Fatores como obesidade, resistência à insulina e dislipidemia contribuem para sua progressão. O diagnóstico precoce é essencial, uma vez que a NASH pode se tornar uma das principais indicações para transplante hepático devido à falência hepática.10
O manejo da DHGNA e de condições associadas, incluindo componentes da síndrome metabólica, envolve diferentes abordagens, sendo as opções conservadoras e cirúrgicas amplamente reconhecidas. Geralmente, o tratamento é multifatorial, abordando diversos aspectos, como a redução de peso, mudanças no estilo de vida e a possível adequação do uso de medicamentos.2,11
Nesse contexto, a presente revisão narrativa tem como objetivo analisar e discutir as recomendações das diretrizes clínicas da European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD) e European Association for the Study of Obesity (EASO) para o manejo da Doença Hepática Esteatótica Associada à Disfunção Metabólica (MASLD).
METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão narrativa da literatura, baseada na análise das diretrizes clínicas da European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD) e European Association for the Study of Obesity (EASO) sobre o manejo da Doença Hepática Esteatótica Associada à Disfunção Metabólica (MASLD). Esse desenho metodológico permite uma abordagem abrangente e atualizada sobre o tema, ressaltando as principais recomendações para o manejo da MASLD segundo as diretrizes internacionais.
A pesquisa foi conduzida por meio da consulta a bases de dados científicas, incluindo PubMed, Science Direct e Embase, utilizando os seguintes descritores em inglês e português: “steatotic liver disease”, “guidelines”,” e “metabolic dysfunction”, combinados com operadores booleanos (AND/OR). Foram selecionados artigos publicados nos últimos cinco anos, com ênfase em revisões sistemáticas, ensaios clínicos e recomendações de sociedades médicas. Foram incluídos diretrizes clínicas e consensos publicados por sociedades médicas internacionais sobre MASLD; artigos de revisão e estudos originais que discutem aspectos diagnósticos, terapêuticos e prognósticos da MASLD, sendo as publicações em inglês ou português. Foram excluídos estudos de caso, cartas ao editor e relatos isolados sem embasamento clínico amplo, e artigos não acessíveis em texto completo. Os dados extraídos foram organizados e analisados de forma qualitativa, priorizando aspectos centrais das diretrizes e sua aplicabilidade na prática clínica. Os resultados foram categorizados nos seguintes eixos temáticos: critérios diagnósticos e classificação da MASLD, estratégias terapêuticas, estratégias terapêuticas e complicações em pacientes de alto risco.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Nos últimos anos, a compreensão da Doença Hepática Esteatótica Associada à Disfunção Metabólica (MASLD) evoluiu significativamente, levando à necessidade de diretrizes atualizadas para seu manejo clínico. As recomendações da EASL-EASD-EASO fornecem uma abordagem baseada em evidências para diagnóstico, tratamento e prevenção de complicações, considerando a complexa interação entre fatores metabólicos e hepáticos. Diante disso, este estudo analisou as principais orientações dessas diretrizes, enfatizando os critérios diagnósticos, estratégias terapêuticas e o papel das terapias farmacológicas. A seguir, serão discutidos os principais aspectos abordados nas diretrizes e suas aplicações na prática clínica.
Definição e Critérios Diagnósticos da MASLD
A esteatose hepática associada a distúrbios metabólicos (MASLD) emergiu como a doença hepática crônica de maior incidência, com tendência de crescimento em sua prevalência. Essa condição está fortemente relacionada ao diabetes mellitus tipo 2 (DM2), à obesidade e a outros fatores de risco cardiometabólicos. A MASLD está vinculada a um maior risco de complicações cardiovasculares, insuficiência renal crônica, desenvolvimento de cânceres hepáticos e extra-hepáticos, além de desfechos hepáticos graves, como falência hepática e carcinoma hepatocelular (CHC).12
Segundo Rinella et al.13, a MASLD é caracterizada pelo acúmulo excessivo de triglicerídeos no fígado, associado a pelo menos um fator de risco cardiometabólico. Esse termo abrange diversas condições, como esteatose hepática isolada (fígado gorduroso relacionado a disfunções metabólicas, MASL), esteato-hepatite metabólica (MASH), além de quadros de fibrose e cirrose. A MASH é identificada por alterações histológicas, como inflamação lobular e balonização dos hepatócitos. A MASLD substitui a antiga denominação de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e está integrada à nova classificação consensual de doença hepática esteatótica (SLD).
De acordo com Pouwels et al.2 o diagnóstico muitas vezes ocorre incidentalmente devido a testes de função hepática alterados. Os exames laboratoriais frequentemente revelam elevações leves a moderadas das aminotransferases (AST e ALT). No entanto, esses marcadores séricos podem ser inespecíficos em pacientes com NASH ou condições associadas, podendo apresentar valores normais ou elevados, sem necessariamente excluir a presença da doença. Em indivíduos com NASH, a ALT tende a estar mais elevada do que a AST, sendo que níveis mais altos de ALT são mais comuns na NASH em comparação à esteatose simples. A ferritina sérica frequentemente se encontra elevada nesses pacientes, enquanto a saturação de transferrina aumentada é observada em cerca de 6–11% dos casos. Outros parâmetros laboratoriais relevantes incluem a fosfatase alcalina (ALP) e fatores de coagulação. A ALP pode apresentar valores acima do normal, podendo atingir até 2–3 vezes o limite superior de referência. Além disso, algumas alterações laboratoriais podem indicar progressão da doença. Pacientes com formas mais avançadas podem apresentar níveis elevados de albumina e bilirrubina. Nos casos de cirrose, são comuns anormalidades nos testes de coagulação, incluindo prolongamento do tempo de protrombina, além de achados como trombocitopenia e neutropenia.2
Conforme as diretrizes da EASL-EASD-EASO1, a elevação das enzimas hepáticas, especialmente das aminotransferases, está relacionada a um maior risco de mortalidade por causas hepáticas. Recentemente, foram sugeridos valores de referência mais baixos do que os tradicionalmente utilizados.14 Dessa forma, considera-se que um indivíduo apresenta níveis elevados de enzimas hepáticas quando a alanina aminotransferase (ALT) excede 33 U/L em homens e 25 U/L em mulheres. Entretanto, mesmo indivíduos com MASLD e valores normais de aminotransferases podem apresentar esteato-hepatite significativa e evoluir para fibrose avançada ou cirrose.15 O risco de desfechos adversos, como mortalidade, necessidade de hospitalização e desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC), aumenta à medida que a fibrose hepática se agrava.23
Com base na EASL-EASD-EASO1, o diagnóstico de MASLD exige que o paciente apresente pelo menos um fator de risco cardiometabólico associado à esteatose hepática confirmada. A principal característica dessa condição é o acúmulo de gordura no fígado, sendo necessário que a esteatose ocorra em conjunto com pelo menos um fator de risco cardiometabólico (Tabela 1) e na ausência de outras causas identificáveis.
Tabela 1. Fatores de risco cardiometabólico na definição de MASLD.
Fonte: EASL-EASD-EASO1
Destaca-se ainda que embora a MASLD não esteja diretamente vinculada a desfechos hepáticos adversos na população em geral, ela pode estar associada a um risco maior de complicações extra-hepáticas. Além disso, esse risco tende a se elevar conforme aumenta a quantidade de fatores de risco cardiometabólicos presentes.1
De acordo com as declarações da EASL-EASD-EASO1, os fatores de risco metabólicos desempenham um papel crucial na progressão da MASLD. Entre eles, o diabetes tipo 2 e a obesidade, especialmente a obesidade abdominal, são os que exercem maior impacto na história natural da doença, aumentando significativamente o risco de evolução para fibrose avançada, cirrose e carcinoma hepatocelular. Além disso, determinados grupos populacionais apresentam um risco ainda mais elevado de progressão da fibrose e suas complicações, incluindo homens com mais de 50 anos, mulheres na pós-menopausa e indivíduos com múltiplos fatores de risco cardiometabólico. Essas associações, respaldadas por um nível de evidência 2 e forte consenso robusto, destacam a importância de uma abordagem preventiva e de monitoramento rigoroso nesses pacientes.
Além disso, as evidências disponíveis demonstram que tanto o consumo de álcool quanto os fatores de risco metabólicos desempenham papéis significativos na iniciação e progressão da doença hepática crônica, com efeitos que são independentes, mas também podem atuar de forma sinérgica (nível de evidência 2, forte consenso). Quanto aos benefícios potenciais do consumo moderado de álcool, os resultados dos estudos são inconsistentes, e as evidências mais recentes não sustentam a ideia de um efeito protetor associado ao consumo de pequenas a moderadas quantidades de álcool, especialmente em indivíduos com fatores de risco cardiometabólicos (nível de evidência 3, forte consenso). Assim, o consumo de álcool, mesmo em quantidades moderadas, pode ter um impacto adverso no curso da doença hepática, particularmente em pacientes com MASLD e comorbidades metabólicas.1
De acordo com as diretrizes da EASL-EASD-EASO1, a presença de fibrose avançada em pacientes com MASLD deve ser considerada em indivíduos com DM2, obesidade abdominal associada a pelo menos um fator de risco metabólico adicional ou enzimas hepáticas persistentemente elevadas. Para identificar aqueles com fibrose avançada, recomenda-se um processo diagnóstico em várias etapas, utilizando pontuações derivadas de biomarcadores sanguíneos e elastografia, sendo a elastografia a mais adequada para prever fibrose avançada (nível de evidência 2, forte recomendação, consenso). Contudo, nenhum desses métodos não invasivos pode avaliar características microscópicas relevantes da MASLD, como balonização ou inflamação lobular (nível de evidência 2, forte consenso). Algumas pontuações baseadas em biomarcadores sanguíneos podem ser úteis para identificar indivíduos com esteato-hepatite associada a risco de progressão da doença (nível de evidência 3, forte consenso).
Além disso, essas pontuações e a elastografia podem auxiliar na estratificação do risco para desfechos clínicos, uma vez que estudos observacionais associaram limites a resultados relacionados ao fígado e mortalidade (nível de evidência 3, forte consenso). Na maioria dos casos, a biópsia hepática não é necessária para o manejo clínico de pacientes com MASLD; no entanto, ela ainda é essencial para o diagnóstico definitivo de esteato-hepatite e pode ser útil para excluir outras causas de doença hepática (nível de evidência 1, forte consenso).1
Estratégias Terapêuticas e Modificação do Estilo de Vida
De acordo com a EASL-EASD-EASO1, o principal objetivo de qualquer tratamento para doenças é alcançar benefícios clinicamente significativos. No caso da MASLD, a maior ênfase tem sido nos resultados relacionados ao fígado, como descompensação da cirrose, declínio da função hepática, desenvolvimento de CHC e necessidade de transplante hepático. No entanto, o impacto potencial do tratamento também está sendo cada vez mais investigado em relação a outras condições associadas, como doenças cardiovasculares e malignidades extra hepáticas, além de melhorar a qualidade de vida. Esses aspectos estão sendo explorados em ensaios clínicos e abordagens terapêuticas mais abrangentes.
Segundo as recomendações da EASL-EASD-EASO1, em adultos com MASLD, a abordagem multidisciplinar, envolvendo hepatologistas e outros especialistas, é recomendada para o tratamento tanto da doença hepática quanto das comorbidades extra-hepáticas. Dada a interação complexa entre a MASLD e as comorbidades cardiometabólicas, essa abordagem é essencial para garantir que todos os fatores sejam adequadamente tratados, promovendo a melhoria dos resultados tanto relacionados ao fígado quanto a condições extra-hepáticas (nível de evidência 3, forte recomendação, forte consenso).
O manejo das comorbidades cardiometabólicas pode influenciar a progressão da MASLD e ajudar na diminuição de eventos associados ao fígado.1 Como mencionado anteriormente, a obesidade e o DM2 são fatores de risco significativos para o desenvolvimento e avanço da MASLD, além de estarem associados a desfechos hepáticos adversos, como o CHC. Além disso, hábitos alimentares inadequados e a falta de atividade física também elevam o risco de MASLD. Diante disso, existe um grande potencial para a prevenção dessa condição por meio de mudanças no estilo de vida, como a adoção de uma dieta saudável e o aumento da prática de atividades físicas.17
Conforme as diretrizes da EASL-EASD-EASO1, na população geral, é altamente recomendado adotar medidas não farmacológicas para prevenir o desenvolvimento de MASLD e suas complicações, como o CHC. Essas estratégias preventivas devem ser particularmente enfatizadas em grupos de alto risco, como indivíduos com fatores de risco metabólicos. Tais medidas incluem mudanças no estilo de vida, como a adoção de uma dieta equilibrada, aumento da atividade física e controle do peso. Essa recomendação é respaldada por um nível de evidência 3 e é amplamente apoiada por um forte consenso entre especialistas.1
Concordando com essas informações, pesquisas prospectivas observacionais indicam uma correlação negativa entre o desenvolvimento de MASLD e a adesão à dieta mediterrânea ou a padrões alimentares saudáveis semelhantes17,18, enquanto padrões alimentares inadequados estão diretamente associados ao aumento do risco da doença.19 Além disso, uma melhoria na qualidade da alimentação foi relacionada a um risco reduzido de desenvolvimento recente de MASLD.17 Outros estudos prospectivos demonstraram que uma maior adesão a dietas saudáveis pode diminuir a probabilidade de desenvolvimento de CHC.20,21 Segundo a EASL-EASD-EASO1, em adultos com MASLD, a perda de peso promovida por terapia alimentar e comportamental é recomendada para melhorar a lesão hepática, tanto por meio de avaliações histológicas quanto não invasivas (nível de evidência 1, forte recomendação, forte consenso). Para indivíduos com MASLD e sobrepeso, a meta da perda de peso deve ser uma redução sustentada de pelo menos 5% para reduzir a gordura hepática, de 7- 10% para melhorar a inflamação hepática e de 10% ou mais para promover a melhora da fibrose (nível de evidência 2, forte recomendação, forte consenso).
Além disso, conforme a EASL-EASD-EASO1, há evidências que sugerem que o tabagismo está relacionado ao desenvolvimento de MASLD, fibrose hepática e câncer de fígado.22 Em contraste, a prática regular de atividade física está associada à diminuição do risco de MASLD, CHC e mortalidade por doenças hepáticas.23 De maneira geral, adotar um estilo de vida saudável tem sido vinculado a uma redução significativa do risco de CHC.24
Corroborando essas evidências, de acordo com Portincasa et al.25 o aumento da atividade física traz benefícios significativos para distúrbios metabólicos e condições associadas, como a esteatose hepática e a doença do cálculo biliar. Esses benefícios incluem a melhoria da motilidade intestinal, a sinalização dos ácidos biliares por meio de sua circulação entero hepática, além de uma modulação positiva da microbiota intestinal e da redução da inflamação.26
Além disso, a ampla disponibilidade de alimentos e bebidas ultraprocessados, de baixo custo e ricos em açúcar, juntamente com a agressiva comercialização desses produtos, tem sido identificada como um fator chave na promoção da obesidade e de doenças relacionadas, incluindo MASLD.1 Portanto, em adultos com MASLD, recomenda-se melhorar a qualidade da dieta, adotando padrões alimentares semelhantes ao da dieta mediterrânea, limitando o consumo de alimentos ultraprocessados (ricos em açúcares e gorduras saturadas) e evitando bebidas adoçadas com açúcar, a fim de melhorar a lesão hepática, avaliada tanto histologicamente quanto de maneira não invasiva (nível de evidência 2, forte recomendação, forte consenso). No entanto, há poucas evidências indicando que a melhoria da qualidade da dieta tenha um impacto benéfico nos resultados clínicos relacionados ao fígado (nível de evidência 3, consenso).1
Apesar disso, o estilo de vida continua sendo a abordagem mais bem fundamentada no tratamento da MASLD, embora ainda apresente limitações quanto à eficácia a longo prazo.27
Ainda nesse contexto, as diretrizes da EASL-EASD-EASO1 ressaltam que em adultos com cirrose relacionada à MASH, as recomendações alimentares e de estilo de vida devem ser ajustadas de acordo com a gravidade da doença hepática, o estado nutricional e a presença de sarcopenia ou obesidade sarcopênica (nível de evidência 2). Para aqueles com sarcopenia, obesidade sarcopênica ou cirrose descompensada, é recomendado fornecer uma dieta rica em proteínas, incluindo um lanche noturno (nível de evidência 2). Além disso, para adultos com cirrose compensada e obesidade, pode ser sugerida uma redução moderada de peso, com foco na ingestão elevada de proteínas e na prática de atividade física para preservar a massa muscular e reduzir o risco de sarcopenia (nível de evidência 3).
Uso de Terapias Farmacológicas e Outras Estratégias
Embora os benefícios das mudanças no estilo de vida para a MASLD sejam amplamente reconhecidos, alcançar resultados duradouros no controle de peso apenas com alterações na dieta e aumento da atividade física tem se mostrado desafiador.28 Nas últimas décadas, uma série crescente de moléculas, direcionadas a diferentes aspectos da patogênese da MASLD, foi desenvolvida e testada.29,30, Vários alvos biológicos foram identificados conforme a evolução e progressão da doença, com foco especial nos diferentes padrões patológicos da doença, que variam desde a simples esteatose até a inflamação e a fibrose.25
De acordo com as diretrizes da EASL-EASD-EASO1, Em adultos com MASH, se aprovado para uso local e conforme o rótulo, o tratamento com resmetirom pode ser considerado para aqueles com fibrose hepática significativa (estágio ≥2) e MASH não cirrótico, já que demonstrou eficácia histológica na redução da esteato-hepatite e fibrose em um grande ensaio de fase III, apresentando um perfil de segurança e tolerabilidade aceitável (nível de evidência 2, forte recomendação, consenso). Para indivíduos com MASLD não cirróticos, o resmetirom pode ser uma opção terapêutica em casos de fibrose avançada, esteato-hepatite com risco de progressão ou risco elevado de desfechos hepáticos adversos, conforme avaliação histológica, elastografia ou biomarcadores validados (nível de evidência 3, recomendação aberta, consenso). No entanto, atualmente, nenhuma terapêutica farmacológica direcionada ao MASH é recomendada para pacientes com MASH cirrótico (nível de evidência 5, recomendação fraca, consenso forte). Dado a falta de dados robustos de eficácia histológica na esteato-hepatite e fibrose, bem como os potenciais riscos a longo prazo, a vitamina E não deve ser indicada como terapia direcionada ao MASH (nível de evidência 2, recomendação fraca, consenso forte).1
No entanto, Portincasa et al.25 ressaltam que recentemente, houve uma mudança significativa na longa busca por terapias farmacológicas para MASLD, com o resmetirom se tornando o primeiro medicamento aprovado pelo FDA em março de 2024 para o tratamento de MASH com fibrose significativa (F2 ou F3). Embora a aprovação do resmetirom represente um marco após anos de pesquisa, é importante notar que combinações de medicamentos devem ser o caminho futuro para o tratamento farmacológico da MASLD, oferecendo maior eficácia, refletindo a complexa fisiopatologia da doença, além de potencialmente reduzir as taxas de efeitos adversos.
Por outro lado, de acordo com a EASL-EASD-EASO1, é válido destacar que, no momento, as evidências disponíveis se restringem a dados de resultados histológicos após 52 semanas, o que cria uma incerteza quanto à manutenção dos efeitos a longo prazo. Além disso, não há dados suficientes para oferecer orientações claras sobre o momento apropriado para interromper o tratamento, especialmente considerando que aproximadamente 70-80% dos participantes não apresentaram resposta satisfatória ao tratamento, conforme os critérios histológicos.
Além disso, devido a MASLD induzir a dislipidemia aterogênica, a terapia com estatinas é, portanto, frequentemente indicada para prevenir eventos cardiovasculares. E embora os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1RA) mostrem benefícios para o controle de DM 2 e obesidade, e sejam seguros em MASH (inclusive cirrose compensada), não há evidências suficientes para recomendá-los como terapias direcionadas ao MASH devido à falta de melhoria histológica em ensaios de fase III (nível de evidência 5). A pioglitazona também não pode ser recomendada como terapia direcionada ao MASH, devido à falta de demonstração robusta de eficácia em grandes ensaios, apesar de ser segura em adultos com MASH não cirrótico. Inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2) e metformina, embora seguros para o uso em MASLD, devem ser utilizados apenas para suas indicações específicas, como diabetes tipo 2 e doenças cardíacas ou renais, sem evidências de benefício para MASH (nível de evidência 3).1
Ainda de acordo com as diretrizes da EASL-EASD-EASO1, em adultos com cirrose relacionada à MASH, as intervenções farmacológicas para diabetes, controle lipídico ou prevenção cardiovascular devem ser ajustadas conforme a gravidade da condição hepática. A metformina pode ser utilizada em adultos com cirrose compensada e função renal preservada, mas deve ser evitada em casos de cirrose descompensada, especialmente quando há comprometimento renal, devido ao risco de acidose láctica (nível de evidência 3). As sulfonilureias devem ser evitadas em adultos com descompensação hepática devido ao risco de hipoglicemia (nível de evidência 4). Os agonistas do receptor GLP1 podem ser usados em adultos com cirrose Child-Pugh classe A, conforme sua indicação (nível de evidência 2). Os inibidores de SGLT2 são apropriados para adultos com cirrose Child-Pugh classe A e B (nível de evidência 4). Já as estatinas podem ser usadas em adultos com doença hepática crônica, incluindo cirrose compensada, para reduzir eventos cardiovasculares, conforme as diretrizes de risco cardiovascular (nível de evidência 1).
Por outro lado, Portincasa et al.25 destacam que o uso de medicamentos antidiabéticos, especialmente aqueles voltados para neutralizar a resistência à insulina em indivíduos com fígado esteatótico, tem apresentado resultados variados. Os efeitos farmacológicos da metformina no armazenamento e no metabolismo da gordura hepática ainda são pouco compreendidos31, e seu uso para melhorar a esteatose e a esteato-hepatite continua sendo controverso, devido aos achados contraditórios encontrados.32
Ademais, quanto a outros tipos de intervenções terapêuticas, de acordo com as recomendações da EASL-EASD-EASO1, a cirurgia bariátrica deve ser considerada em adultos com MASLD não cirrótico que atendam aos critérios aprovados, uma vez que pode oferecer benefícios a longo prazo no fígado, além de contribuir para a remissão do diabetes tipo 2 e melhoria dos fatores de risco cardiometabólicos (nível de evidência 3). Para adultos com doença hepática crônica avançada ou cirrose compensada relacionada à MASLD, a cirurgia bariátrica pode ser considerada, mas requer uma avaliação cuidadosa de diversos fatores, como indicação, tipo de procedimento e presença de hipertensão portal significativa, por uma equipe multidisciplinar especializada (nível de evidência 4). Já os procedimentos endoscópicos metabólicos ou bariátricos necessitam de mais validação como tratamento direcionado ao MASH e, atualmente, não são recomendados (nível de evidência 4).
Por fim, as atuais diretrizes da EASL-EASD-EASO1 destacam que apesar dos significativos avanços no campo, ainda existem várias áreas essenciais no manejo do MASLD que necessitam de mais evidências para aprimorar nossa prática clínica.
CONCLUSÃO
Com base nos achados desta pesquisa, verificou-se que as diretrizes EASL-EASD EASO oferecem uma abordagem abrangente e fundamentada para o diagnóstico e tratamento do MASLD, destacando a importância da detecção precoce, avaliação da fibrose hepática e manejo de comorbidades associadas. A implementação de estratégias terapêuticas multidisciplinares, incluindo modificações no estilo de vida e intervenções farmacológicas específicas, tem mostrado ser eficaz na redução da progressão da doença e na melhoria dos resultados hepáticos e extra-hepáticos. No entanto, apesar dos avanços substanciais, muitas áreas do manejo clínico de MASLD ainda necessitam de mais evidências robustas, especialmente no que diz respeito à eficácia a longo prazo das intervenções e ao papel das terapias emergentes. O tratamento deve ser personalizado de acordo com a gravidade da doença, com foco na melhoria da qualidade de vida do paciente, controle das comorbidades e prevenção de complicações graves, como cirrose e câncer hepático.
REFERÊNCIAS
1. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024 Sep;81(3):492-542.
2. Pouwels S, Sakran N, Graham Y, Leal A, Pintar T, Yang W, Kassir R, Singhal R, Mahawar K, Ramnarain D. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a review of pathophysiology, clinical management and effects of weight loss. BMC Endocr Disord. 2022 Mar 14;22(1):63.
3. Oliveira PMR e, Luz VN, Silva EF, Marques CB de S, Veloso FMF, Rocha GM, Lima Júnior CF, Lourenço JGT, Moura JM de O, Felício I da S. Importância da terapia nutricional em pacientes com esteatose hepática não alcoólica: uma revisão narrativa. REAS [Internet]. 2022;15(7):e10627.
4. Rong L, Zou J, Ran W, Qi X, Chen Y, Cui H, Guo J. Advancements in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jan 16;13:1087260.
5. Guo X, Yin X, Liu Z, Wang J. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Pathogenesis and Natural Products for Prevention and Treatment. Int J Mol Sci. 2022 Dec 7;23(24):15489.
6. Fernandes RM, Barbosa AM, Suen VMM. Eficácia e segurança de mudanças no estilo de vida para esteatose hepática não alcoólica: revisão rápida de evidências.Rev Cient Esc Estadual Saúde Pública Goiás “Cândido Santiago”. 2021;7:e700006.
7. Rocha MS, Silva LRL, Nogueira TR, Freitas BJSDA. Vitamina E no tratamento da esteatose hepática não alcoólica: uma revisão integrativa. Nutr. Brasil. 2020;19(1):49-56.
8. Han SK, Baik SK, Kim MY. Non-alcoholic fatty liver disease: Definition and subtypes. Clin Mol Hepatol. 2023 Feb;29(suppl):S5-S16.
9. Grander C, Grabherr F, Tilg H. Non-alcoholic fatty liver disease: pathophysiological concepts and treatment options. Cardiovasc Res. 2023 Aug 7;119(9):1787-1798.
10. Kang SH, Lee HW, Yoo JJ, Cho Y, Kim SU, Lee TH, et al. Korean Association for the Study of the Liver (KASL) KASL clinical practice guidelines: management of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Mol Hepatol. 2021;27:363–401.
11. Paternostro R, Trauner M. Current treatment of non-alcoholic fatty liver disease. J Intern Med. 2022 Aug;292(2):190-204.
12. Karlsen TH, Sheron N, Zelber-Sagi S, et al. The EASL-Lancet Liver Commission: protecting the next generation of Europeans against liver disease complications and premature mortality. Lancet. 2022;399(10319):61–116.
13. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023;79(6):1542–1556.
14. Valenti L, Pelusi S, Bianco C, et al. Definition of healthy ranges for alanine aminotransferase levels: a 2021 update. Hepatol Commun. 2021;5(11):1824–1832.
15. Portillo-Sanchez P, Bril F, Maximos M, et al. High prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus and normal plasma aminotransferase levels. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(6):2231–2238.
16. Hagstrom H, Kechagias S, Ekstedt M. Risk for hepatic and extra-hepatic outcomes in nonalcoholic fatty liver disease. J Intern Med. 2022;292(2):177–189.
17. Maskarinec G, Namatame LA, Kang M, et al. Differences in the association of diet quality with body fat distribution between men and women. Eur J Clin Nutr. 2020;74(10):1434–1441.
18. Ma J, Hennein R, Liu C, et al. Improved diet quality associates with reduction in liver fat, particularly in individuals with high genetic risk scores for nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2018;155(1):107–117.
19. Zhang S, Gan S, Zhang Q, et al. Ultra-processed food consumption and the risk of non-alcoholic fatty liver disease in the tianjin chronic low-grade systemic inflammation and health cohort study. Int J Epidemiol. 2022;51(1):237–249.
20. Ma Y, Yang W, Simon TG, et al. Dietary patterns and risk of hepatocellular carcinoma among U.S. Men and women. Hepatology (Baltimore, Md). 2019;70(2):577–586.
21. Bogumil D, Park SY, Le Marchand L, et al. High-quality diets are associated with reduced risk of hepatocellular carcinoma and chronic liver disease: the multiethnic cohort. Hepatol Commun. 2019;3(3):437–447.
22. Marti-Aguado D, Clemente-Sanchez A, Bataller R. Cigarette smoking and liver diseases. J Hepatol. 2022;77(1):191–205.
23. Schneider CV, Zandvakili I, Thaiss CA, et al. Physical activity is associated with reduced risk of liver disease in the prospective UK Biobank cohort. JHEP Rep. 2021;3(3):100263.
24. Luu HN, Behari J, Goh GB, et al. Composite score of healthy lifestyle factors and risk of hepatocellular carcinoma: findings from a prospective cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2021;30(2):380–387.
25. Portincasa P, Khalil M, Mahdi L, Perniola V, Idone V, Graziani A, Baffy G, Di Ciaula A. Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: From Pathogenesis to Current Therapeutic Options. Int J Mol Sci. 2024 May 22;25(11):5640.
26. Molina-Molina E., Lunardi Baccetto R., Wang D.Q., de Bari O., Krawczyk M., Portincasa P. Exercising the hepatobiliary-gut axis. The impact of physical activity performance. Eur. J. Clin. Investig. 2018;48:e12958.
27. Van Gaal L.F., Mertens J., Francque S., De Block C. Therapeutic approaches for non-alcoholic steatohepatitis. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2021;12:20420188211034300.
28. Di Ciaula A., Portincasa P. Contrasting obesity: Is something missing here? Intern. Emerg. Med. 2024;19:265–269.
29. Di Ciaula A., Passarella S., Shanmugam H., Noviello M., Bonfrate L., Wang D.Q.-H., Portincasa P. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Mitochondria as Players and Targets of Therapies? Int. J. Mol. Sci. 2021;22:5375.
30. Sangro P., de la Torre Alaez M., Sangro B., D’Avola D. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD): An update of the recent advances in pharmacological treatment. J. Physiol. Biochem. 2023;79:869–879.
31. LaMoia T.E., Butrico G.M., Kalpage H.A., Goedeke L., Hubbard B.T., Vatner D.F., Gaspar R.C., Zhang X.M., Cline G.W., Nakahara K., et al. Metformin, phenformin, and galegine inhibit complex IV activity and reduce glycerol-derived gluconeogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2022;119:e2122287119.
32. Cusi K., Isaacs S., Barb D., Basu R., Caprio S., Garvey W.T., Kashyap S., Mechanick J.I., Mouzaki M., Nadolsky K., et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Primary Care and Endocrinology Clinical Settings: Co-Sponsored by the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Endocr. Pract. 2022;28:528–562.
1Médica residente em Clínica Médica no Hospital Presidente Dutra
2Orientador: Prof. Dr. Igor Marcelo Castro e Silva