NON-PSYCHOACTIVE CANNABINOIDS AS MODULATORS OF INTESTINAL INFLAMMATION: MOLECULAR MECHANISMS AND THERAPEUTIC PERSPECTIVES
CANABINOIDES NO PSICOACTIVOS COMO MODULADORES DE LA INFLAMACIÓN INTESTINAL: MECANISMOS MOLECULARES Y PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ni10202511052040
Lucas Eduardo Vicentini1; Antônio Cirilo de Almeida Neto1; Elman Regatieri Neto2; Débora Yumi Matsuba1; Laura Santana Guimarães Camero1; Diego Coiado do Amaral1; Henrique Hicary Oliveira Morichita1; João Gabriel Franham Cuglieri Mansano1; Amanda Gerônimo Conde1
RESUMO
A inflamação intestinal crônica, característica de doenças como a Doença de Crohn (DC) e a retocolite ulcerativa (RCU), representa um desafio terapêutico crescente, especialmente diante dos efeitos colaterais e da refratariedade aos tratamentos convencionais. Nesse contexto, os canabinoides não-psicoativos, como o canabidiol (CBD), o canabigerol (CBG) e o canabicromeno (CBC), têm se destacado como moléculas promissoras na modulação do eixo imunoinflamatório intestinal. Diferentemente de outras substâncias derivadas da Cannabis sativa, esses compostos não induzem efeitos psicotrópicos e apresentam propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e imunomoduladoras documentadas em modelos pré-clínicos. Evidências sugerem que o CBD pode reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α e IL-6, enquanto o CBG atua na inibição da expressão de iNOS e COX-2 em células epiteliais intestinais. Em contrapartida, o CBC tem sido associado à modulação da permeabilidade da barreira intestinal, sugerindo assim moléculas promissoras para atuarem no processo inflamatório do intestino decorrente a doenças intestinais. O objetivo desta revisão é reunir e analisar os dados experimentais recentes sobre os mecanismos moleculares e os efeitos terapêuticos dos canabinoides não-psicoativos frente a inflamação intestinal.
Palavras-chave: canabinoides não-psicoativos, doença inflamatória intestinal, modulação imunológica.
ABSTRACT
Chronic intestinal inflammation, characteristic of diseases such as Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC), represents a growing therapeutic challenge, especially given the side effects and refractoriness to conventional treatments. In this context, non-psychoactive cannabinoids such as cannabidiol (CBD), cannabigerol (CBG), and cannabichromene (CBC) have emerged as promising molecules in modulating the intestinal immunoinflammatory axis. Unlike other substances derived from Cannabis sativa, these compounds do not induce psychotropic effects and have anti-inflammatory, antioxidant, and immunomodulatory properties documented in preclinical models. Evidence suggests that CBD may reduce the production of pro-inflammatory cytokines such as TNF-α and IL-6, while CBG acts to inhibit the expression of iNOS and COX-2 in intestinal epithelial cells. In contrast, CBC has been associated with modulating intestinal barrier permeability, suggesting promising molecules for acting on the inflammatory process in the intestine resulting from intestinal diseases. The aim of this review is to gather and analyze recent experimental data on the molecular mechanisms and therapeutic effects of non-psychoactive cannabinoids on intestinal inflammation.
Keywords: non-psychoactive cannabinoids, inflammatory bowel disease, immune modulation.
RESUMEN
La inflamación intestinal crónica, característica de enfermedades como la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), representa un reto terapéutico cada vez mayor, especialmente debido a los efectos secundarios y la refractariedad a los tratamientos convencionales. En este contexto, los cannabinoides no psicoactivos, como el cannabidiol (CBD), el cannabigerol (CBG) y el cannabicromeno (CBC), se han destacado como moléculas prometedoras en la modulación del eje inmunoinflamatorio intestinal. A diferencia de otras sustancias derivadas del Cannabis sativa, estos compuestos no inducen efectos psicotrópicos y presentan propiedades antiinflamatorias, antioxidantes e inmunomoduladoras documentadas en modelos preclínicos. Las pruebas sugieren que el CBD puede reducir la producción de citocinas proinflamatorias como el TNF-α y la IL-6, mientras que el CBG actúa inhibiendo la expresión de iNOS y COX-2 en las células epiteliales intestinales. Por otro lado, el CBC se ha asociado con la modulación de la permeabilidad de la barrera intestinal, lo que sugiere que se trata de moléculas prometedoras para actuar en el proceso inflamatorio del intestino derivado de enfermedades intestinales. El objetivo de esta revisión es recopilar y analizar los datos experimentales recientes sobre los mecanismos moleculares y los efectos terapéuticos de los cannabinoides no psicoactivos frente a la inflamación intestinal.
Palabras clave: cannabinoides no psicoactivos, enfermedad inflamatoria intestinal, modulación inmunológica.
1. INTRODUÇÃO
As Doenças Inflamatórias Intestinais (DIIs), que abrangem a Doença de Crohn (DC) e a Retocolite Ulcerativa (RCU), são condições crônicas caracterizadas por inflamação persistente do trato gastrointestinal. Essas enfermidades afetam milhões de indivíduos globalmente, e sua prevalência tem aumentado, inclusive no Brasil, com maior incidência nas regiões Sul e Sudeste (1,2). No contexto brasileiro, pesquisas recentes confirmam um crescimento notável no número de casos, predominantemente nas mesmas regiões (3). Esse incremento é frequentemente associado a fatores ambientais, hábitos alimentares e ao estilo de vida urbano, os quais exercem influência direta sobre a composição e o funcionamento da microbiota intestinal (4).
A etiopatogenia das DIIs é multifatorial, envolvendo uma complexa interação entre predisposição genética, desregulação imunológica e a influência de elementos ambientais (5). Tais fatores podem estar ligados a mutações em genes como NOD2 e IL23R, que têm sido correlacionados com uma ativação exacerbada de respostas inflamatórias, particularmente nas células do sistema imune inato e adaptativo (6). Em última análise, essa resposta imune desregulada culmina na perda da homeostase imunológica, resultando em inflamação crônica da mucosa intestinal e na progressão da doença (7).
As manifestações clínicas das DIIs incluem tipicamente dor abdominal, diarreia crônica (com ou sem presença de sangue), perda de peso, anemia e fadiga. Além disso, podem ocorrer manifestações extraintestinais, como artrite, uveíte e lesões dermatológicas (8,9). O manejo terapêutico dessas condições baseia-se na utilização de aminosalicilatos, corticosteroides, imunossupressores e agentes biológicos. A intervenção cirúrgica é reservada apenas para casos refratários ou quando há complicações graves (10,11). Contudo, as terapias atuais apresentam limitações significativas, como efeitos colaterais, diminuição da eficácia ao longo do tempo, custos elevados e o risco de infecções oportunistas. Diante dessa complexidade e das restrições terapêuticas existentes, há um crescente interesse em abordagens farmacológicas alternativas que possuam um mecanismo de ação multifatorial (10,11).
Entre as estratégias terapêuticas emergentes, os canabinoides não-psicoativos, como o canabidiol (CBD), o canabigerol (CBG) e o canabicromeno (CBC), têm ganhado destaque. Essas moléculas são promissoras devido às suas propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e imunomoduladoras. Diferentemente do Δ⁹-tetrahidrocanabinol (THC), o principal componente psicoativo da planta Cannabis, esses compostos não induzem efeitos psicotrópicos. Eles estão sendo investigados por sua notável capacidade de interagir com múltiplos alvos moleculares envolvidos no processo inflamatório intestinal, incluindo os receptores canabinoides CB₁ e CB₂, o canal TRPV1 e o receptor nuclear PPARγ (12,13).
O objetivo desta revisão é, portanto, compilar e analisar criticamente as evidências científicas disponíveis sobre os mecanismos de ação, a eficácia pré-clínica e clínica, e as potenciais aplicações terapêuticas dos canabinoides não-psicoativos no tratamento das doenças inflamatórias intestinais.
2. SISTEMA ENDOCANABINOIDE E INFLAMAÇÃO INTESTINAL
O sistema endocanabinoide (SEC) constitui uma complexa rede de sinalização lipídica crucial para a manutenção da homeostase intestinal. Este sistema é composto por ligantes endógenos, notadamente a anandamida (AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG), bem como pelos receptores canabinoides CB₁ e CB₂. Adicionalmente, enzimas como a FAAH (fatty acid amide hydrolase) e a MAGL (monoacylglycerol lipase) desempenham um papel fundamental na regulação da síntese e degradação desses ligantes (12,13).
O receptor CB₁ é abundantemente expresso em neurônios dos plexos entéricos, células epiteliais intestinais e células enteroendócrinas. Sua ativação resulta na inibição da liberação de neurotransmissores excitatórios, o que modula o peristaltismo e a secreção intestinal. Por outro lado, o receptor CB₂ é predominantemente encontrado em células do sistema imune, como macrófagos e linfócitos, mas também é expresso em células epiteliais, especialmente em condições inflamatórias (12,14). A ativação do CB₂ tem sido associada à supressão da liberação de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-1β, e à limitação do recrutamento de células inflamatórias para o tecido intestinal (14).
Os endocanabinoides AEA e 2-AG são sintetizados sob demanda a partir de fosfolipídios de membrana e são rapidamente degradados pelas enzimas FAAH e MAGL. Essa rápida degradação permite uma sinalização espacial e temporalmente controlada. A AEA atua como um agonista parcial do CB₁ e também ativa o canal TRPV1 (receptor potencial transitório vaniloide tipo 1), que está envolvido na percepção da dor visceral e na inflamação. O 2-AG, por sua vez, é um agonista completo de ambos os receptores (CB₁ e CB₂) e é considerado o principal responsável pelos efeitos do SEC no intestino (12).
Além de seu papel no controle da motilidade e secreção, o SEC é um regulador vital da integridade da barreira intestinal. A sinalização via CB₁ é particularmente importante, pois fortalece as junções oclusivas (tight junctions) epiteliais, contribuindo para a redução da condição de “leaky gut” (intestino permeável) (15). A ativação do sistema endocanabinoide também regula a secreção de fluidos e íons, inibindo a secreção de cloreto em modelos de diarreia inflamatória (15). Especificamente, a ativação do CB₁ modula a atividade neuronal secretomotora, controlando a diarreia inflamatória ao inibir a secreção excessiva de cloreto (12,16). Adicionalmente, o SEC é um potente modulador da resposta imunológica da mucosa. A sinalização através dos receptores CB₂, expressos em macrófagos e outras células imunes, é crucial para atenuar a inflamação, suprimindo a produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-6, o que é essencial para limitar o dano tecidual em doenças como as DIIs (14,17).
Essas múltiplas funções posicionam o SEC como um elo fundamental na integração entre o sistema nervoso entérico, o sistema imunológico e a microbiota intestinal, modulando as respostas a fatores dietéticos, estresse e alterações microbianas. Essa caracterização justifica o desenvolvimento de estratégias terapêuticas baseadas em moduladores do SEC (como canabinoides exógenos ou inibidores da degradação de endocanabinoides) para o tratamento de doenças caracterizadas por inflamação crônica e disfunção da barreira intestinal, como a Doença de Crohn e a Retocolite Ulcerativa (18,19).
Tabela 1. Principais componentes do sistema endocanabinoide no intestino e suas funções fisiopatológicas na DIIs.
3. CANABINOIDES NÃO-PSICOATIVOS: CARACTERÍSTICAS GERAIS
Os canabinoides não-psicoativos são biomoléculas derivadas da planta Cannabis sativa que, diferentemente do Δ⁹-tetrahidrocanabinol (THC), não induzem alterações perceptivas ou efeitos psicotrópicos. Entre os mais extensivamente pesquisados, destacam-se o canabidiol (CBD), o canabigerol (CBG), o canabicromeno (CBC) e a canabidivarina (CBDV). A principal distinção em relação ao THC reside na baixa afinidade desses compostos pelos receptores canabinoides do tipo 1 (CB₁), o que lhes confere um perfil farmacológico mais seguro e distinto. Em certas situações, essas moléculas podem até mesmo modular negativamente os efeitos do THC, atuando como antagonistas parciais ou moduladores alostéricos negativos (13).
Esses compostos podem ser obtidos por diversas vias, sendo o cânhamo industrial uma das principais fontes naturais. Essa variedade de Cannabis sativa é caracterizada por um baixo teor de THC (geralmente inferior a 0,3% em base seca) e concentrações elevadas de canabinoides não-psicoativos, especialmente o CBD. Alternativamente, a síntese laboratorial desses compostos também é viável, permitindo um controle mais rigoroso sobre a pureza, concentração e ausência de contaminantes, características altamente desejáveis para aplicações farmacológicas (20).
Adicionalmente, técnicas avançadas de extração e purificação possibilitam a criação de diferentes perfis de produtos. Os isolados contêm um único canabinoide em alta pureza (acima de 99%), enquanto os extratos de espectro amplo preservam múltiplos compostos bioativos, com a exclusão do THC. Por outro lado, os extratos de espectro completo mantêm todos os constituintes da planta, incluindo pequenas quantidades de THC, explorando o conceito de “efeito entourage”, uma sinergia entre os compostos que pode potencializar os efeitos terapêuticos, inclusive na modulação da inflamação intestinal (21).
Do ponto de vista farmacológico, os canabinoides não-psicoativos exibem um perfil de segurança considerado favorável. O canabidiol (CBD), em particular, é amplamente estudado e, mesmo em doses elevadas, demonstra boa tolerabilidade. Os efeitos adversos relatados são geralmente leves e transitórios, como fadiga, alterações gastrointestinais e variações no apetite. Contudo, é crucial estar atento ao risco de interações medicamentosas, especialmente devido à capacidade do CBD de inibir enzimas do sistema do citocromo P450, responsáveis pelo metabolismo de diversos fármacos. Essa inibição pode alterar a biodisponibilidade de medicamentos coadministrados, exigindo ajustes posológicos e um acompanhamento clínico rigoroso (22).
No que tange aos mecanismos de ação, os canabinoides não-psicoativos interagem com múltiplos alvos moleculares, para além dos receptores canabinoides clássicos. O CBD, por exemplo, atua como um modulador alostérico negativo do CB₁, diminuindo a afinidade do THC por esse receptor. Ele também ativa o receptor de serotonina 5-HT1A, os canais iônicos TRPV1, os receptores de adenosina e os receptores nucleares PPARγ, todos envolvidos em vias reguladoras da dor, da inflamação e da integridade epitelial. Essa vasta gama de interações farmacológicas explica a diversidade de efeitos biológicos atribuídos ao CBD, que incluem ações anti-inflamatórias, analgésicas, ansiolíticas, neuroprotetoras e anticonvulsivantes, com potencial relevância no tratamento de condições inflamatórias crônicas como as DIIs (23,24).
4. MECANISMOS DE AÇÃO DOS PRINCIPAIS CANABINOIDES NÃO-PSICOATIVOS
4.1. CANABIDIOL (CBD)
O canabidiol (CBD) é, até o momento, o canabinoide não-psicoativo mais extensivamente investigado, reconhecido por seu perfil farmacológico multifacetado e versátil. Ao contrário do Δ⁹-THC, o CBD não induz efeitos psicotrópicos, mas demonstra ações imunomoduladoras e anti-inflamatórias significativas em diversas condições inflamatórias e autoimunes, incluindo as doenças inflamatórias intestinais (13,25).
Um dos mecanismos de ação primários do CBD é a modulação da produção de citocinas inflamatórias. Estudos in vitro e in vivo evidenciam que esse composto reduz substancialmente a expressão de mediadores como TNF-α, IL-1β e IL-6 em modelos celulares e animais de inflamação intestinal (16,26). Esses efeitos são dependentes da dose e contextuais, podendo variar conforme o microambiente imunológico, o que sublinha o caráter modulador, e não meramente inibitório, do CBD sobre a resposta imune (20,27).
Adicionalmente, o CBD interage com uma variedade de alvos moleculares além dos receptores canabinoides clássicos. Ele atua como um modulador alostérico negativo do CB₁ e como agonista do TRPV1, contribuindo para efeitos analgésicos e anti-inflamatórios (23,28). O CBD também ativa receptores nucleares da família PPARγ, que estão envolvidos na proteção da mucosa intestinal (24,29), e antagoniza o GPR55, cuja ativação está associada à inflamação e proliferação celular (30).
As evidências funcionais corroboram seu potencial terapêutico no contexto intestinal. Culturas de células epiteliais e explantes de mucosa de pacientes com colite ulcerativa demonstraram que o CBD diminui a produção de citocinas inflamatórias e mantém a integridade da barreira epitelial (30,31). Esses achados foram confirmados em modelos murinos de colite induzida por DSS e TNBS, nos quais o tratamento resultou em melhora clínica, redução do infiltrado inflamatório, restauração da arquitetura histológica do cólon e atenuação do estresse oxidativo (16,27,32).
Estudos complementares indicam que o CBD também influencia a motilidade intestinal e pode modular a composição da microbiota, ambos fatores cruciais na fisiopatologia das DIIs (21,28). Esses múltiplos efeitos reforçam seu potencial como agente adjuvante no tratamento da inflamação intestinal, especialmente para pacientes refratários às terapias convencionais. Contudo, ensaios clínicos robustos, randomizados e controlados ainda são indispensáveis para determinar com precisão sua eficácia, a posologia ideal, a duração do tratamento e o perfil de interações medicamentosas em populações humanas com DIIs (21,28).
O canabigerol (CBG) é um fitocanabinoide não-psicoativo com propriedades terapêuticas promissoras no manejo da inflamação intestinal. Sua ação envolve múltiplos mecanismos, incluindo a modulação de vias inflamatórias, a preservação da integridade epitelial e a promoção da homeostase da mucosa (32,33). Entre seus principais efeitos moleculares, destaca-se a inibição de enzimas-chave na síntese de mediadores inflamatórios, como a óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e a ciclooxigenase-2 (COX-2). Essas enzimas participam da produção de óxido nítrico (NO) e prostaglandinas, compostos que amplificam a resposta inflamatória e contribuem para o dano tecidual. Em modelos experimentais, o CBG reduziu de forma significativa a expressão de iNOS e COX-2 em tecidos intestinais inflamados (16,33,34).
Além da modulação enzimática, o CBG apresenta efeitos protetores sobre a barreira intestinal. Em modelos de colite induzida, foi capaz de preservar a arquitetura epitelial e reduzir o estresse oxidativo (5,35). Esses efeitos estão relacionados à regulação de proteínas de junção celular (tight junctions) e à diminuição da permeabilidade epitelial — fatores cruciais para prevenir a translocação bacteriana e, consequentemente, a perpetuação da inflamação sistêmica (16,27). Adicionalmente, observou-se uma redução na atividade da mieloperoxidase (MPO), marcador clássico de infiltrado inflamatório, após o tratamento com CBG (31).
Evidências provenientes de estudos pré-clínicos com modelos murinos de colite induzida por DSS e TNBS reforçam o potencial terapêutico desse canabinoide. A administração de CBG resultou em redução do escore de lesão histológica, diminuição da produção de citocinas inflamatórias, como IL-1β e IFN-γ, e melhora clínica em parâmetros como perda de peso e sangramento retal (32,36). Esses achados indicam que o CBG atua de forma abrangente, modulando tanto a fase aguda quanto a resolução da inflamação, o que o torna uma molécula promissora para o desenvolvimento de formulações terapêuticas adjuvantes no tratamento de doenças inflamatórias intestinais.
4.2. CANABICROMENO (CBC)
O canabicromeno (CBC) é um canabinoide não-psicoativo com um potencial terapêutico emergente, embora sua investigação ainda seja menos aprofundada em comparação ao CBD e ao CBG. Dados experimentais sugerem que o CBC desempenha um papel relevante na manutenção da integridade da barreira intestinal, atuando na regulação da permeabilidade epitelial e no fortalecimento das junções oclusivas (tight junctions), que são estruturas essenciais para a homeostase do epitélio gastrointestinal (25,36).
Em condições inflamatórias, a disfunção da barreira intestinal pode levar à translocação de microrganismos e metabólitos do lúmen para a submucosa, o que exacerba a resposta inflamatória e agrava o dano tecidual. A capacidade do CBC de preservar essas estruturas sugere um possível efeito protetor indireto contra a progressão das doenças inflamatórias intestinais. Embora os estudos específicos sobre o CBC no contexto das DIIs ainda sejam limitados, os achados preliminares justificam a continuidade de investigações para explorar não apenas sua ação sobre a barreira epitelial, mas também seus potenciais efeitos imunomoduladores e antioxidantes (21,29,31).
5. EVIDÊNCIAS PRÉ-CLÍNICAS E CLÍNICAS
O potencial terapêutico dos canabinoides não-psicoativos nas doenças inflamatórias intestinais (DIIs) tem sido extensivamente investigado em estudos pré-clínicos, com foco em modelos murinos de colite induzida. Entre os modelos mais frequentemente utilizados estão: a colite induzida por dextran sulfato de sódio (DSS), a colite induzida por ácido trinitrobenzenossulfônico (TNBS) e o modelo genético de camundongos IL-10 knockout (16,32).
O modelo DSS mimetiza características da colite ulcerativa, como lesão epitelial direta, aumento da permeabilidade intestinal e inflamação difusa da mucosa. Nesse contexto, compostos como CBD e CBG demonstraram a capacidade de reduzir o infiltrado inflamatório, preservar a integridade epitelial e promover melhora clínica (16,27,37). Por sua vez, o modelo TNBS reproduz aspectos da doença de Crohn, como inflamação transmural e ativação imune mediada por células T. O tratamento com canabinoides nesses animais resultou em melhora clínica, histológica e imunológica significativa (33,38).
O modelo IL-10 knockout, por sua vez, permite avaliar o impacto dos compostos em um cenário de inflamação crônica espontânea, resultante da ausência da citocina anti-inflamatória interleucina-10. Esta abordagem é uma ferramenta valiosa para investigar os efeitos imunomoduladores em um contexto de desregulação imune persistente (34). Os parâmetros avaliados nesses estudos incluem: escore de lesão histopatológica do cólon, níveis de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6, IFN-γ), atividade da mieloperoxidase (MPO), variação de peso corporal, diarreia, sangramento retal e testes de integridade da barreira intestinal (37,39,40).
Apesar do robusto corpo de evidências experimentais, os ensaios clínicos com canabinoides não-psicoativos ainda são limitados e frequentemente apresentam restrições metodológicas. Os poucos estudos disponíveis com CBD em pacientes com DIIs geralmente envolvem amostras pequenas, ausência de grupo placebo, e variações na via de administração, dose, tempo de exposição e critérios de diagnóstico (28,30).
No entanto, alguns relatos clínicos sugerem benefícios sintomáticos, como a redução da dor abdominal, alívio da diarreia e melhora da qualidade de vida, sem os efeitos adversos associados ao THC. Contudo, os resultados em relação à remissão da doença permanecem inconsistentes, e ainda não é possível afirmar com segurança sua eficácia clínica. Diante disso, torna-se urgente a realização de ensaios clínicos randomizados, controlados e devidamente padronizados, que avaliem não apenas a eficácia dos canabinoides não-psicoativos, mas também sua segurança a longo prazo no tratamento das DIIs (13,37).
6. VANTAGENS E LIMITAÇÕES DO USO DE CANABINOIDES EM DIIs
O emprego de canabinoides não-psicoativos como agentes terapêuticos para as doenças inflamatórias intestinais (DIIs) tem ganhado proeminência devido à sua capacidade de atuar em múltiplos alvos inflamatórios e de mitigar sintomas associados, como dor abdominal e diarreia. Contudo, é imperativo analisar criteriosamente tanto os benefícios quanto as limitações dessas moléculas para garantir seu uso clínico seguro e eficaz (16,26).
Canabinoides como o canabidiol (CBD) e o canabigerol (CBG) demonstram perfis anti-inflamatórios consistentes em modelos experimentais. Seus mecanismos de ação incluem a regulação da produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6), a inibição de enzimas como iNOS e COX-2, e a interação com alvos moleculares relevantes, como os receptores TRPV1, PPARγ e GPR55 (16,25,29,34). Essa diversidade de alvos farmacológicos sustenta um amplo espectro de ação potencialmente benéfico para o manejo das DIIs. Relatos clínicos e estudos observacionais também sugerem efeitos sintomáticos positivos, incluindo melhora da dor, diarreia e náuseas, conforme relatado por pacientes em uso de compostos derivados de Cannabis sativa. No entanto, essas evidências ainda são majoritariamente anedóticas ou provenientes de estudos não controlados (27,31).
Apesar dos resultados promissores, a aplicação clínica enfrenta obstáculos significativos. Um dos principais é a baixa e variável biodisponibilidade oral, especialmente do CBD, atribuída ao metabolismo de primeira passagem hepática (27,28) (Couch et al., 2018; Zgair et al., 2016). Estratégias como nanopartículas e sistemas de liberação entérica estão sendo exploradas para superar essa limitação e otimizar a eficácia terapêutica (30,31,33). Outro ponto crítico refere-se às possíveis interações medicamentosas, uma vez que muitos canabinoides são metabolizados pelo sistema do citocromo P450. Isso pode alterar os níveis plasmáticos de fármacos coadministrados, exigindo ajuste de doses e acompanhamento clínico rigoroso (26,35).
Por fim, barreiras regulatórias e legais ainda dificultam a adoção clínica. A legislação sobre cannabis medicinal varia consideravelmente entre países, e muitos produtos disponíveis carecem de padronização, validação clínica e regulamentação sanitária adequada (33). A ausência de diretrizes formais para prescrição, aliada ao estigma social, ainda representa um entrave importante. Superar esses desafios exige um esforço conjunto entre a comunidade científica, autoridades regulatórias e profissionais de saúde, a fim de consolidar os canabinoides não-psicoativos como terapias seguras, eficazes e acessíveis para o tratamento das DIIs.
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS E PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS
O campo da pesquisa envolvendo canabinoides não-psicoativos no tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DIIs) tem progredido substancialmente, oferecendo novas perspectivas para superar as limitações terapêuticas observadas nas abordagens convencionais. Entre as estratégias emergentes, destaca-se o desenvolvimento de formulações avançadas, como nanopartículas e sistemas de liberação entérica, que visam aumentar a estabilidade e a biodisponibilidade de compostos como o CBD e o CBG, promovendo sua liberação direcionada no trato gastrointestinal inflamado (27).
Outra frente promissora é a medicina personalizada. A integração entre dados moleculares e clínicos por meio da pesquisa translacional pode viabilizar a identificação de biomarcadores preditivos de resposta ao tratamento com canabinoides, permitindo a estratificação de pacientes e a individualização da terapia (16,25,35). Essa abordagem também contribui para compreender as interações específicas entre o sistema endocanabinoide e as vias inflamatórias em cada paciente, otimizando a eficácia clínica e reduzindo eventos adversos (29).
Adicionalmente, tem-se investigado o uso combinado de canabinoides com outros compostos bioativos, como prebióticos, polifenóis e peptídeos com propriedades imunomoduladoras e antioxidantes. Essa estratégia busca explorar efeitos sinérgicos que atuem simultaneamente sobre a modulação da microbiota intestinal, o controle da inflamação e o reforço da barreira epitelial, elementos-chave na fisiopatologia das DIIs (26,30). Assim, para que essas inovações se concretizem, são indispensáveis ensaios clínicos bem desenhados e robustos, que avaliem não apenas a eficácia a longo prazo dos canabinoides, mas também sua segurança, posologia ideal e possíveis interações em diferentes perfis populacionais, incluindo idosos e crianças (28,32,33,38).
Em síntese, os canabinoides não-psicoativos representam uma classe promissora de agentes terapêuticos adjuvantes ou alternativos no manejo das doenças inflamatórias intestinais. Seus múltiplos mecanismos de ação, o perfil de segurança observado em modelos experimentais e a crescente diversidade de formulações apontam para um futuro em que essas moléculas poderão integrar protocolos terapêuticos mais personalizados, eficazes e seguros, desde que respaldados por evidências clínicas sólidas e regulamentações adequadas.
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1Graduação em medicina da Faculdade de Dracena – UNIFADRA. Fundação de Ensino, Desenvolvimento e Assistência Cultural – Dracena – SP, CEP: 17910-106 – Brasil.
2Graduação de Medicina da Universidade Brasil de Fernandópolis. Instituto de Ciência e Educação de São Paulo – ICESP, Fernandópolis – SP, CEP: 15600-001 – Brasil.