ADVANCEMENTS AND PERSPECTIVES: THE ROLE OF JAK INHIBITORS IN VITILIGO TREATMENT
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ma10202509301517
Júlia do Nascimento Marcon1; Ana Carolina Risson2; Bárbara Salvati Grellmann3; Gilvane da Silva Junior4; Guilherme Richter Batista5; Júlia Nicola Garcia6; Júlia Piton7; Kenderli Rieger Holler8; Luana Pizarro Meneghello9; Bianca Lopes Nogueira10
RESUMO
O vitiligo é uma dermatose imunomediada caracterizada pela perda de pigmentação da pele, que resulta em máculas e manchas acrômicas. Trata-se de uma doença complexa, de natureza multifatorial. As abordagens terapêuticas atuais do vitiligo incluem métodos que visam modular a resposta autoimune: fototerapia, corticosteróides e inibidores da calcineurina tópicos; além do transplante de melanócitos. Apesar de diferentes opções de tratamento para essa doença, atualmente ainda não há terapêutica totalmente eficaz. Nesse contexto, o uso de inibidores de Janus Quinases (JAK) mostra potencial promissor no tratamento do vitiligo. Os inibidores de JAK afetam as vias JAK-STAT, essenciais para regular a resposta inflamatória. Ao bloquear a sinalização intracelular, reduzem a produção de substâncias inflamatórias e, assim, modulam a resposta do sistema imune. Dessa forma, o presente artigo objetiva revisar os avanços recentes do uso dos inibidores de JAK para tratamento do vitiligo, a fim de contribuir para a melhoria da qualidade de vida dos pacientes afetados.
Palavras-chave: Dermatologia. Vitiligo. Terapêutica. Janus Quinases.
ABSTRACT
Vitiligo is an immune-mediated dermatological condition characterized by the loss of skin pigmentation, resulting in hypopigmented macules and spots. It is a complex disease with multifactorial nature. Current therapeutic approaches for vitiligo include methods aimed at modulating the autoimmune response: phototherapy, corticosteroids, topical calcineurin inhibitors, and melanocyte transplantation. Despite these various treatment options, there is still no fully effective therapy available. In this context, the use of Janus Kinase (JAK) inhibitors shows promising potential for treating vitiligo. JAK inhibitors affect the JAK-STAT pathways, which are essential for regulating the inflammatory response. By blocking intracellular signaling, they reduce the production of inflammatory substances and thereby modulate the immune system response. Thus, this article aims to review recent advances in the use of JAK inhibitors for the treatment of vitiligo, with the goal of contributing to the improvement of the quality of life for affected patients.
Keywords: Dermatology; Vitiligo; Therapeutics; Janus Kinases.
INTRODUÇÃO
O vitiligo é um distúrbio autoimune que causa despigmentação progressiva da pele devido à destruição dos melanócitos a partir de resposta inflamatória mediada por células T (Karagaiah et al., 2022). Clinicamente, manifesta-se através de máculas e manchas acrômicas, frequentemente localizadas na face, áreas acrais e genitália; contudo, pode afetar qualquer parte do corpo (Yousefian; Yadlapati; Browning, 2022). Aproximadamente 1% da população global é afetada por essa condição, que não demonstra predileção por sexo, etnia ou localização geográfica (Iwanowski et al., 2023).
De acordo com Karagaiah et al. (2022), o vitiligo é considerado uma doença multifatorial. Os mecanismos implicados no seu desenvolvimento ocorrem a partir da interação entre fatores genéticos e ambientais, e apesar de diversas teorias sobre sua patogênese, até o momento nenhum mecanismo isolado foi completamente identificado como possível causador desta dermatose (Karagaiah et al., 2022). Segundo Iwanowski et al. (2023), em parentes de primeiro grau das pessoas afetadas com vitiligo, o risco aumenta de 7 a 10 vezes em comparação com a população geral. Além disso, essa condição pode estar associada a diversas doenças autoimunes, como hipotireoidismo, anemia perniciosa e alopecia areata (Yousefian; Yadlapati; Browning, 2022).
Seu diagnóstico é primariamente clínico. A lâmpada de Wood é um instrumento de fácil manuseio, que pode ser utilizada durante o exame físico, para auxiliar na distinção entre vitiligo e outras condições que cursam com hipopigmentação da pele (como a pitiríase alba), devido à característica de “fluorescência branco-leitosa” das manchas acrômicas (Yousefian; Yadlapati; Browning, 2022).
A partir das diferentes formas de apresentação clínica, o vitiligo pode ser classificado em: vitiligo não segmentar (VNS) e vitiligo segmentar (VS). O VNS abrange várias apresentações, como focal, mucoso, acrofacial, comum e universal. Cada forma possui padrões distintos de distribuição das manchas acrômicas. Em contrapartida, o VS afeta geralmente apenas um lado do corpo e é caracterizado por uma despigmentação limitada a uma área específica de mosaico cutâneo (Dellatorre et al., 2020).
Até o momento, as opções de tratamento têm sido amplamente limitadas em termos de eficácia (Kang, 2024). Estas incluem terapias que objetivam modular a resposta autoimune, como fototerapia, corticosteróides tópicos, inibidores da calcineurina tópicos e, em alguns casos, transplante de melanócitos, a fim de restaurar a pigmentação da pele afetada (Dellatorre et al., 2020).
Conforme Pranić, Pulumati, Vuković (2024), na tentativa de aumentar a eficácia de tratamento, novas abordagens terapêuticas estão sendo exploradas: em 2022, a Food and Drug Administration dos EUA (FDA) aprovou o uso tópico do inibidor da Janus Quinase (JAK), denominado Ruxolitinib, para o tratamento de vitiligo não segmentar em pacientes a partir dos 12 anos de idade (Pranić; Pulumati; Vuković, 2024). Esta aprovação foi seguida pela Agência Europeia de Medicamentos (AEM) em 2023, ampliando o uso do medicamento na Europa para a mesma indicação.
Os inibidores de JAK (iJAK) são moléculas que afetam as vias de sinalização JAK-STAT, fundamentais para regular o sistema imunológico e a resposta inflamatória. Ao interferir nessas vias, eles impedem a transmissão de sinais intracelulares, o que resulta na redução da produção de citocinas inflamatórias e na modulação da resposta imunológica (Yousefian; Yadlapati; Browning, 2022). Dado o curso variável do vitiligo, que abrange diversas fases, o uso de iJAK em cada estágio é desafiador, mas pode ter uma eficácia promissora para o tratamento da doença (Inoue et al., 2024).
Devido ao impacto na estética, essa condição acarreta diversas consequências que influenciam de forma negativa o bem-estar dos pacientes, ocasionando diminuição da autoestima e sofrimento psicológico (Iwanowski et al., 2023). Dessa forma, o presente artigo tem como objetivo revisar os avanços recentes do uso dos iJAK para tratamento do vitiligo, a fim de contribuir para a melhoria na qualidade de vida dos pacientes afetados por essa condição dermatológica.
METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão de literatura do tipo narrativa, realizada nos bancos de dados eletrônicos Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Medline (PubMed) e SciELO (Scientific Electronic Library Online). A busca pelos artigos foi realizada utilizando os Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) “Vitiligo” e “Inibidores de Janus Quinases”, unidos pelo operador “AND”.
Após a busca inicial, os artigos encontrados foram submetidos a critérios de inclusão e exclusão. Foram considerados apenas artigos disponibilizados na íntegra de forma gratuita, nas línguas portuguesa e inglesa e publicados nos últimos 5 anos, garantindo a inclusão das pesquisas mais recentes sobre o tema. Além disso, foram excluídos os artigos que não apresentavam o foco temático abordado no presente trabalho. Desse modo, 15 artigos serviram como base para a presente revisão.
DISCUSSÃO
O vitiligo é considerado uma das dermatoses autoimunes com tratamento mais desafiador (Huang; Ding, 2023). Geralmente, a terapia padrão envolve o uso de corticosteróides tópicos e inibidores de calcineurina tópicos, com eficácia variável. Fototerapia e laser excimer também são opções, contudo, a resposta costuma ser inconsistente e desafiadora (Osaigbokan; Dyer, 2023)
Atualmente, observa-se uma evolução surpreendente na terapêutica disponível para tratar doenças inflamatórias imunomediadas, como o vitiligo (Clarke et al., 2021). A partir de biópsias de pele, foram identificadas citocinas, receptores e proteínas sinalizadoras que estão envolvidas no desenvolvimento de doenças dermatológicas (Ryguła; Pikiewicz; Kaminiów, 2023).
De acordo com Ryguła, Pikiewicz, Kaminiów (2023), um papel importante na fisiopatologia de dermatoses de base inflamatória/autoimune é desempenhado pelo sistema de sinalização JAK induzido por citocinas. Assim, uma grande variedade de condições dermatológicas além do vitiligo, como psoríase, lúpus eritematoso, hidradenite supurativa, entre outras, podem ser alvo de tratamento com inibidores de JAK (Huang; Armstrong, 2023).
As enzimas JAK se conectam aos receptores de algumas citocinas na superfície celular, sendo ativadas quando elas se ligam aos receptores fora da célula e adicionam fosfatos a aminoácidos específicos (tirosinas) nas próprias enzimas JAK. Essa ativação permite que proteínas, conhecidas como fatores de transcrição STAT, se juntem em pares e entrem no núcleo da célula, onde controlam quais genes serão ativados ou desativados (Miot et al., 2023).
Existem quatro JAKs em humanos: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Enquanto JAK1, JAK2 e JAK3 são proteínas quinases associadas a receptores, TYK2 atua de maneira independente, não estando ligado diretamente a um receptor específico. Além disso, a família STAT possui sete membros proteicos (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B e STAT6) (Clarke et al., 2021).
Os membros JAK são recrutados pelas seguintes citocinas: IL-2, que é um fator de crescimento para células T, ativando JAK-1, JAK-2 e JAK-3; IL-4, a qual promove diferenciação de células Th2, ativando JAK-1 e JAK-3. IL-5, que está associado à inflamação Th2 e ativação JAK-2; IL-9, que atua como fator de crescimento para células T e ativa JAK-1 e JAK-3. E, por último, IL-12, IL-22, IL-23 e IFN-γ, que possuem funções importantes em outras condições, como psoríase e artrite reumatoide (Raychaudhuri; Raychaudhuri; 2023).
Em 2012, o inibidor da JAK tofacitinibe foi licenciado para o tratamento de diversas doenças, como artrite reumatóide; e posteriormente, outros inibidores, como o baricitinibe em 2017, upadacitinibe em 2019 e filgotinibe em 2020 pela Agência Médica Europeia (EMA) (Clarke et al, 2021). Além destes, o creme de ruxolitinibe 1,5% é um inibidor de JAK 1 e JAK 2 tópico aprovado para tratar pacientes com vitiligo não segmentar (Huang; Armstrong, 2023).
O IFN-γ impulsiona o sistema imunológico a atacar os melanócitos através da via JAK/STAT. O ruxolitinibe, bloqueando essa via, interrompe os sinais que causam o ataque. Estudos mostram que, graças a essa abordagem, o acometimento das células de pigmento é reduzido, permitindo a recuperação da cor da pele. Dessa forma, o ruxolitinibe pode ser eficaz no tratamento do vitiligo, especialmente quando combinado com fototerapia (Tavoletti et al., 2023).
Os inibidores de JAK são classificados em dois grupos: os de primeira geração ou não seletivos, como o tofacitinibe, ruxolitinibe e baricitinibe, e os de segunda geração, como o abrocitinib e upadacitinibe, que são considerados mais específicos e seletivos (Miot et al., 2023). Tratamentos menos seletivos tendem a apresentar maior incidência de efeitos colaterais. Por isso, os de segunda geração são preferíveis, já que apresentam menor incidência de efeitos adversos, o que influencia positivamente na adesão dos pacientes e, consequentemente, na eficácia do tratamento (Ryguła; Pikiewicz; Kaminiów, 2023).
Conforme Osaigbokan; Dyer (2023), os iJAKs ruxolitinibe e tofacitinibe trazem advertências sobre risco aumentado de trombose e malignidade. O aumento do risco de trombose venosa profunda e arterial aumenta o risco de embolia pulmonar. No entanto, a compreensão desses riscos ainda não está totalmente esclarecida e requer estudos adicionais (Osaigbokan; Dyer, 2023).
As vias de administração possíveis dos iJAK, até o momento, são a via oral ou tópica. Essa possibilidade lhes dá vantagem em relação aos medicamentos biológicos, os quais são administrados somente por via subcutânea ou intravenosa. Uma vantagem dos iJAK tópicos é que, diferentemente dos corticosteróides tópicos, não causam atrofia de pele e formação de telangiectasias (Ryguła; Pikiewicz; Kaminiów, 2023).
Como resultado do tratamento oral com inibidores de JAK, observaram-se efeitos colaterais como ganho de peso, discreta dislipidemia, artralgias e infecções respiratórias superiores. Enquanto no tratamento tópico, foram frequentemente observados prurido, acne, eritema, mialgias e aumento de CPK (Huang; Ding, 2023).
CONCLUSÃO
O vitiligo é uma condição autoimune em que as células T agem contra os melanócitos, desencadeado por uma interação entre predisposição genética e fatores ambientais (Inoue et al., 2024). Clinicamente, apresenta-se com manchas e máculas acrômicas, principalmente na face, genitália e áreas acrais (Yousefian; Yadlapati; Browning, 2022).
Mesmo com diversas alternativas terapêuticas disponíveis, ainda não há um tratamento 100% eficaz para essa dermatose (Perez-Bootello et al., 2023). Sendo assim, o tratamento é escolhido a partir da gravidade e atividade da doença, além da preferência do paciente e eficácia de resposta (Iwanowski et al., 2023).
Os inibidores de JAK são um novo grupo de medicamentos utilizado no tratamento de doenças reumatológicas, gastroenterológicas, hematológicas e dermatológicas (Ryguła; Pikiewicz; Kaminiów, 2023). Por se tratar de uma abordagem terapêutica recente, e ainda em estudo, são necessárias evidências confiáveis sobre a eficácia e os eventos adversos associados ao uso iJAKs para tratar o vitiligo.
Dessa forma, o presente artigo teve como objetivo revisar os avanços recentes do uso dos inibidores de JAK para tratamento do vitiligo, a fim de contribuir para a melhoria da qualidade de vida dos pacientes afetados por esta condição, que frequentemente impacta negativamente na autoestima (Iwanowski et al., 2023).
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
CLARKE, B. et al. The safety of JAK-1 inhibitors. Rheumatology, v. 60, n. Supplement_2, p. ii24–ii30, 1 maio 2021.
DELLATORRE, G. et al. Consenso sobre tratamento do vitiligo – Sociedade Brasileira de Dermatologia. Disponível em: <https://www.anaisdedermatologia.org.br/pt-pdf-S2666275220303143>. Acesso em: 6 jul. 2024.
HUANG, M. Y.; ARMSTRONG, A. W. Janus-kinase inhibitors in dermatology: A review of their use in psoriasis, vitiligo, systemic lupus erythematosus, hidradenitis suppurativa, dermatomyositis, lichen planus, lichen planopilaris, sarcoidosis and graft-versus-host disease. Indian journal of dermatology, venereology, and leprology, v. 90, n. 1, p. 30–40, 5 set. 2023.
HUANG, X.; DING, X. Jak inhibitors in vitiligo: a meta analysis. Chinese medical journal/Chinese Medical Journal, v. 136, n. 23, p. 2897–2898, 29 mar. 2023.
INOUE, S. et al. JAK inhibitors for the treatment of vitiligo. Journal of dermatological science, v. 113, n. 3, p. 86–92, 2024.
IWANOWSKI, T. et al. Etiopathogenesis and Emerging Methods for Treatment of Vitiligo. International journal of molecular sciences, v. 24, n. 11, p. 9749–9749, 5 jun. 2023.
KANG, C. Ruxolitinib Cream 1.5%: A Review in Non-Segmental Vitiligo. Drugs, v. 84, n. 5, p. 579–586, 16 abr. 2024.
KARAGAIAH, P. et al. Biologic and targeted therapeutics in vitiligo. Journal of Cosmetic Dermatology, v. 22, 9 fev. 2022.
MIOT, H. A. et al. Inibidores da via JAK‐STAT na dermatologia. Anais Brasileiros de Dermatologia (Portuguese), v. 98, n. 5, p. 656–677, set. 2023.
OSAIGBOKAN , A.; DYER, J. JAK Inhibitors: A New Weapon in the Skin Care Providers’ Arsenal. Missouri medicine, v. 120, n. 1, 2023.
PEREZ-BOOTELLO, J. et al. Vitiligo: Pathogenesis and New and Emerging Treatments. International journal of molecular sciences, v. 24, n. 24, p. 17306–17306, 9 dez. 2023.
PRANIĆ, S.; PULUMATI, A.; VUKOVIĆ, D. Protocol for a systematic review and meta-analysis on Janus kinase inhibitors in the management of vitiligo. Systematic reviews, v. 13, n. 1, 19 abr. 2024.
RAYCHAUDHURI, S. P.; RAYCHAUDHURI, S. K. JAK inhibitor: Introduction. Indian journal of dermatology, venereology, and leprology, v. 89, n. 5, p. 688–690, 10 jul. 2023.
RYGUŁA, I.; PIKIEWICZ, W.; KAMINIÓW, K. Novel Janus Kinase Inhibitors in the Treatment of Dermatologic Conditions. Molecules/Molecules online/Molecules annual, v. 28, n. 24, p. 8064–8064, 13 dez. 2023.
TAVOLETTI, G et al. Topical ruxolitinib: A new treatment for vitiligo. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, v. 37, n. 11, p. 2222–2230, 15 maio 2023.
YOUSEFIAN, F.; YADLAPATI, S.; BROWNING, J. C. The use of Janus kinase inhibitors and narrowband ultraviolet B combination therapy in non‐segmental vitiligo. Journal of cosmetic dermatology, v. 22, n. 3, p. 1105–1107, 28 nov. 2022.
1Acadêmica de Medicina da Universidade Franciscana – UFN.
2Acadêmica de Medicina da Universidade Franciscana – UFN.
3Acadêmica de Medicina da Universidade Franciscana – UFN.
4Acadêmico de Medicina da Universidade Franciscana – UFN.
5Acadêmico de Medicina da Universidade Franciscana – UFN.
6Acadêmica de Medicina da Universidade Franciscana – UFN.
7Acadêmica de Medicina da Universidade Federal de Santa Maria – UFSM.
8Acadêmica de Medicina da Universidade Franciscana – UFN.
9Médica Dermatologista. Mestre em Saúde Materno Infantil pelo Programa de Pós-Graduação em Saúde Materno Infantil da Universidade Franciscana. Docente do curso de Medicina da Universidade Franciscana – UFN.
10Médica Dermatologista. Docente do curso de Medicina da Universidade Franciscana – UFN.