REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202509251444
Isabela Vieira Ferreira¹
Fabio Kiss Ticli²
RESUMO
Este trabalho tem como objetivo avaliar a eficácia dos agentes estimuladores da eritropoetina (AEE) no tratamento da anemia em pacientes com câncer. A eritropoetina é um hormônio glicoproteico produzido principalmente nos rins, essencial na regulação da eritropoiese. Com os avanços da engenharia genética, passou a ser possível sintetizar sua forma recombinante, viabilizando seu uso terapêutico. A anemia associada ao câncer é uma condição comum que resulta da combinação de fatores como a inflamação crônica, alterações na produção de eritrócitos e deficiência de ferro, levando à redução significativa da hemoglobina. Essa condição contribui para a piora da qualidade de vida dos pacientes, causando fadiga, fraqueza, redução da capacidade funcional e impacto negativo no tratamento oncológico. Os estudos indicam que os AEE são eficazes na melhora dos níveis de hemoglobina e na qualidade de vida dos pacientes, quando utilizados dentro dos parâmetros clínicos estabelecidos. No entanto, seu uso exige cautela devido aos possíveis efeitos adversos, sendo necessário acompanhamento rigoroso, ajuste de dose e, em alguns casos, associação com suplementação de ferro ou transfusão sanguínea. Conclui-se que, embora promissores, os agentes estimuladores da eritropoetina demandam uso criterioso e mais estudos para compreensão plena de sua segurança e eficácia a longo prazo.
Palavras-chave: eritropoetina; agentes estimuladores da eritropoetina; anemia; câncer.
ABSTRACT
This study aims to evaluate the efficacy of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) in the treatment of anemia in cancer patients. Erythropoietin is a glycoprotein hormone primarily produced by the kidneys and is essential for the regulation of erythropoiesis. Advances in genetic engineering have enabled the synthesis of its recombinant form, facilitating its therapeutic application. Cancer-associated anemia is a common condition resulting from a combinationof factors such as chronic inflammation,alterations in erythrocyte production, and iron deficiency, leading to a significant reduction in hemoglobin levels. This condition contributes to a decline in patients’ quality of life, causing fatigue, weakness, decreased functional capacity, and negatively impacting oncological treatment. Researches indicate that ESAs are effective in improving hemoglobin levels and patients’ quality of life when used within established clinical parameters. However, their use requires caution due to potential adverse effects, necessitating rigorous monitoring, dose adjustments, and, in some cases, combination with iron supplementation or blood transfusion. It is concluded that although promising, erythropoiesis-stimulating agents demand judicious use and further studies to fully understand their long-term safety and efficacy.
Keywords: erythropoietin; erythropoiesis-stimulating agents; anemia; cancer.
1. INTRODUÇÃO
A eritropoetina é um hormônio glicoproteico produzida nos adultos principalmente nos rins e também, em menor quantidade no fígado. Exerce importante função atuando como reguladora da eritropoiese estimulando a produção de eritrócitos na medula óssea. (Nascimento et al., 2013).
A clonagem da eritropoetina humana, feita através da engenharia genética possibilita sua comercialização, produzindo os Agentes estimuladores da eritropoetina (AEE), medicamentos baseados na eritropoetina recombinante. (Nascimento et al., 2013).
A regulação da eritropoetina é essencial para manter a produção correta de glóbulos vermelhos. Quando há falha nesse processo, surgem complicações graves como a anemia.
A anemia é uma condição patológica caracterizada pela redução da massa eritrocitária e pela diminuição da concentração de hemoglobina (Hb) no sangue, comprometendo o transporte de oxigênio para os tecidos do organismo. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a anemia é definida pela concentração de Hb inferior a 12 g/dL em mulheres em idade fértil e inferior a 13 g/dL em homens. Essa condição pode ocorrer por diversas causas, incluindo deficiências na produção de eritrócitos, perda excessiva de hemácias e aumento da destruição de hemácias.
Além das causas primárias, a anemia pode estar associada a algumas doenças, como o câncer, doença renal crônica, doenças hepáticas e infecções crônicas. Sendo que a anemia associada ao câncer, pode envolver complicações maiores como inflamação, alterações na eritropoiese e deficiência de ferro.
Esse tipo de anemia exige intervenções terapêuticas específicas. Desta maneira, a eritropoetina se torna um tratamento alternativo viável para auxiliar no controle da anemia associada ao câncer.
Desta forma, este estudo busca avaliar a eficácia dos agentes estimuladores da eritropoetina no tratamento da anemia em pacientes com câncer, considerando seus benefícios e complicações.
2. METODOLOGIA
Considerando a relevância do tema e a necessidade de compreender os avanços científicos já consolidados, este trabalho baseia-se em uma revisão de literatura. A pesquisa foi realizada por meio de buscas em bases de dados eletrônicas como PubMed, Google Acadêmico e SciELO, durante o período de março a julho de 2025.
Os critérios de inclusão abrangeram artigos publicados preferencialmente entre 2005 e 2025, disponíveis nos idiomas português e inglês, e que apresentassem relevância científica para os objetivos da pesquisa.
A seleção dos estudos priorizou publicações relacionadas à ação da eritropoetina no organismo humano, bem como aos fundamentos e aplicações terapêuticas dos agentes estimuladores da eritropoiese (AEE) no tratamento da anemia, especialmente em pacientes com câncer. Foram explorados aspectos como mecanismo de ação, metodologias de administração, efeitos terapêuticos e respostas em diferentes condições clínicas, com ênfase na anemia associada ao câncer.
3. DESENVOLVIMENTO
3.1 Eritropoetina
A eritropoetina (EPO) é um hormônio glicoproteico produzido em adultos pelas células peritubulares fibroblásticas do interstício do córtex renal e também, em menor quantidade, por células hepáticas. Em recém-nascidos a principal fonte de produção é o fígado. Sua função primordial é a regulação da eritropoiese, estimulando a proliferação e diferenciação das células progenitoras eritróides na medula óssea. (Nascimento et al., 2013).
A EPO é regulada por um sistema de retroalimentação, onde, sensores renais detectam alterações no nível de oxigênio sanguíneo. Nos rins, a hipóxia gera um aumento da expressão da EPO, estimulada pelo fator induzido por hipóxia (HIF), que regula tanto a secreção da EPO quanto a atividade do seu receptor, para melhorar o nível de eritrócitos quando a diminuição é detectada. (Kaushasky; Kipps, 2005; Fried, 2009).
A eritropoetina é secretada no plasma. Ao chegar à medula óssea liga-se a receptores específicos na superfície das células progenitoras eritróides, auxiliando a diferenciação das células em hemácias. A partir de células progenitoras eritróides, eritrócitos maduros são formados. Estes, uma vez formados, são liberados na corrente sanguínea, contribuindo para a manutenção da oxigenação sistêmica (Figura 1).
Em relação a parte fisiológica, a formação da eritropoiese além da eritropoetina depende de alguns elementos fundamentais. A vitamina B12 e ácido fólico são essenciais para a sínteses de DNA nas células progenitoras da medula óssea, sem esses nutrientes as células não conseguem se dividir adequadamente. O ferro é necessário para a síntese de hemoglobina (proteína que transporta oxigênio nos eritrócitos), sua deficiência compromete a produção de hemoglobina, e por consequência, dos eritrócitos funcionais. (Koury; Ponka, 2004).
3.2 Agentes Estimuladores da Eritropoetina
A eritropoetina humana recombinante rhEPO foi desenvolvida em 1985 devido ao avanço da biotecnologia através do DNA recombinante. Por meio desse, foi possível criar proteínas idênticas as naturais do organismo. Esse método envolvia a purificação do hormônio da eritropoetina, obtendo sua sequência de aminoácidos para a clonagem de gene. A produção acontece nas células de ovário de hamsters chineses (CHO), devido a semelhança com o organismo humano. Nessas condições a glicoproteína é produzida em grandes quantidades, onde os resultados obtidos de rhEPO são equivalentes ao hormônio da EPO produzido pelos rins. (Nascimento et al., 2013).
O estudo com a rhEPO permitiu o desenvolvimento de outros medicamentos como Alfa epoetina, darbepoetina e metoxi polietilenoglicol-epoetina β Agentes Estimuladores da Eritropoetina (AEE), formas recombinantes da EPO sintetizadas farmacologicamente. Sendo as mais utilizadas a alfa e beta.
Alfaepoetina (Hemax®): 3.000 UI; 4.000 UI e 10.000 UI. Alfaepoetina (Eprex® ou Eritromax®): 1.000 UI; 2.000 UI; 3.000 UI; 4.000 UI; 10.000 UI e 40.000 UI. Alfadarbepoetina (Aranesp®): dose única 0,45 μg/kg/semana ou 0,75 μg/kg a cada 2 semanas por via IV ou SC. Betaepoetina (Mircera®): dose única 0,6 mcg/kg a cada duas semanas ou a dose de 1,2 mcg/kg/mês por via IV ou SC. (Santos et al., 2024).
EPO endógena e AEEs induzem a divisão e diferenciação de células progenitoras eritróides. A superfície de células tronco hematopoiéticas CD34+ (células progenitoras de eritrócitos) possuem receptores de EPO. A ligação da EPO endógena ou de análogos recombinantes cria uma sinalização celularativando genes que promovem a proliferação celular e previnem a apoptose. Resultando no aumento da hemoglobina corporal total e no hematócrito (figura 2).
O metoxi polietilenoglicol-epoetina β é uma versão sintética da EPO que libera epoetina β lentamente. Esse medicamento tem uma meia vida mais longa que os outros AEEs e pode ser administrado mensalmente.
Após administração subcutânea, a epoetina alfa atinge o pico de concentração plasmática entre 5 e 24 horas. A darbepoetina alfa apresenta uma biodisponibilidade de cerca de 37% em adultos e 54% em crianças. Os níveis de hemoglobina costumam se elevar entre 2 a 6 semanas após o início do tratamento. A metoxi polietilenoglicolepoetina B tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 62% quando administrada por via subcutânea.
O volume de distribuição da epoetina alfa e da metoxi polietilenoglicol-epoetina B gira em torno de 61 mL/kg. A darbepoetina é inicialmente encontrada em maior concentração na medula óssea ou no local da injeção, e se distribui depois para órgãos como tireoide, rins, glândulas suprarrenais, baço, pulmões, estômago e bexiga.
Tanto a EPO natural quanto a epoetina alfa são internalizadas e degradadas após se ligarem ao seu receptor específico (EPO-R). Os AEEs também podem ser eliminados pelo sistema reticuloendotelial e pelo sistema linfático. No fígado, ocorre a remoção das cadeias de oligossacarídeos. A peguilação da metoxipolietilenoglicolepoetina B (adição de um grupo polietilenoglicol) aumenta seu peso molecular, melhora sua solubilidade e oferece proteção contra degradação enzimática.
A meia-vida da epoetina alfa é de cerca de 6 horas por via intravenosa e 24 horas por via subcutânea. A darbepoetina tem uma meia-vida subcutânea média de 48,4 horas, superior à intravenosa (25,3 horas) — fenômeno conhecido como cinética flip-flop, em que a absorção lenta prolonga a presença do fármaco no organismo. A metoxi polietilenoglicol-epoetina B tem uma meia-vida prolongada de cerca de 130 horas, graças à sua menor depuração renal e estrutura modificada. (Schoener; Borger, 2024).
Vale lembrar que esses valores podem variar conforme alguns fatores como: idade, presença de DRC, quimioterapia, via de administração, entre outros.
Tabela 1. Dosagem recomendadas para o uso dos AEE em adultos e crianças
3.3 Anemia
De acordo com a Organização Mundial de saúde (OMS), anemia é definida como a condição em que o teor de hemoglobina no sangue está abaixo do normal, resultando em menor capacidade de transporte de oxigênio no organismo. Esta condição está diretamente ligada a formação da eritropoiese, visto que a deficiência dos nutrientes fundamentais para a sua produção como vitamina B12 e ferro, desencadeiam-na.
Segundo a OMS, os valores de referência para anemia são:
- Para homens: hemoglobina abaixo de 13,0 g/dl
- Para mulheres: hemoglobina abaixo de 12,0 g/dl
A fisiopatia da anemia pode ser dividida em três grupos: i) diminuição da produção de eritrócitos, ii) aumento da destruição de eritrócitos, iii) perda de sangue. (Sousa, 2012).
Em relação a sua classificação morfológica, está dividida em:
Microc ítica/hipocrômica: deficiência de ferro.
Normocítica/normocrômica: doenças crônicas (incluindo câncer), insuficiência renal.
Macrocítica: deficiência de B12 e ácido fólico.
Outros fatores também podem causar anemia, como doenças crônicas (DRC), defeitos na produção de glóbulos vermelhos e o câncer.
Em geral os principais sintomas apresentados são: fadiga, não relacionada com atividade profissional ou atividade da vida diária, dispneia aos esforços, palpitação, taquicardia, indisposição, tontura e cefaleia. Seu diagnóstico se dá por meio de exames laboratoriais como o hemograma, esfregaço de sangue periférico e suspeita médica. No hemograma é avaliado hemoglobina, hematócrito e valor de glóbulos vermelhos. VCH, CHCM e HCM indicam tamanho e coloração dos eritrócitos, auxiliando no tipo de anemia e causa. (Sousa, 2012).
De igual forma, é necessário a história clínica detalhada do paciente e um exame físico completo. A história clinica deve conter todas as informações necessárias para o estudo de uma possível anemia, como o início dos sintomas, possíveis comorbidades, história familiar, entre outros.
3.3.1 Anemia relacionada com o câncer
Dados apresentam que 30% a 90% dos cancros acompanham-se de anemia (Sousa, 2012).
A anemia no paciente oncológico é frequentemente multifatorial, o que aumenta a complexidade da sua avaliação e tratamento. Pode ser atribuída as comorbidades subjacentes como hemorragia, hemólise, doença hereditária, insuficiência renal, défices nutricionais e anemia da doença crônica.
O cancro em si pode levar a anemia ou aumentá-la, por infiltração da medula óssea, perda crônica de sangue no lugar do tumor e lesão de órgãos e pela produção de citocinas inflamatórias, que retiram o ferro. (Sousa, 2012).
A liberação de citocinas inflamatórias, como interleucina-6 (IL-6), TNF-alfa e interferon-gama, que promovem a elevação dos níveis de hepcidina, um hormônio produzido no fígado que regula o metabolismo do ferro. (Cançado; Chiattone, 2002).
Somado a isso, ação supressora dessas citocinas sobre a eritropoiese supera a ação estimuladora da EPO resultando na diminuição da resposta da medula óssea à EPO e à eritropoiese (figura 3).
Figura 3. Representação esquemática da ação das citocinas sobre a eritropoiese em pacientes com Anemia de Doença Crônica.
Figura 3. Representação esquemática da ação das citocinas sobre a eritropoiese em pacientes com Anemia de Doença Crônica (modificado de Fuschs et al., 1991).
Além disso, a mielossupressão causada pelos tratamentos oncológicos, como quimioterapia e radioterapia, compromete diretamente a atividade da medula óssea, reduzindo a produção de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. A magnitude dessa mielossupressão depende do tipo de agente terapêutico, da dose utilizada, do regime de tratamento e das condições clínicas do paciente.
A deficiência de nutrientes essenciais, como ferro, vitamina B12 e ácido fólico, também é frequentemente observada em pacientes oncológicos, seja pela redução da ingestão alimentar, caquexia, alterações gastrointestinais induzidas pelo tratamento ou pela própria doença, contribuindo para a instalação ou agravamento do quadro anêmico.
Nos tumores sólidos, a severidade da anemia está relacionada com o local do tumor, sendo mais severa em casos de tumores ginecológicos e de cabeça e pescoço. (Sousa, 2012).
Tabela 2. Diversidade de causas da anemia e seus respectivos mecanismos fisiopatológicos.
Estudos indicam que pacientes com anemia grave podem apresentar redução na eficácia da quimioterapia e radioterapia, uma vez que a hipóxia tumoral (redução do oxigênio no microambiente do tumor) pode favorecer a resistência ao tratamento.
Portanto, o reconhecimento e o manejo adequado da anemia são fundamentais no cuidado integral ao paciente oncológico, tanto para a melhora dos sintomas quanto para otimizar os resultados do tratamento.
3.4 Tratamentos da anemia no cancro
A anemia no paciente oncológico causa diminuição na qualidade de vida, visto que impossibilita funções básicas já comprometidas devido ao cancro. Dentre os tratamentos para a anemia no cancro, podemos citar: transfusões sanguíneas, reposição de ferro e o uso dos AEE para estimular a eritropoetina.
A transfusão sanguínea promove rápido aumento do valor de hemoglobina do paciente e por consequência, melhora dos sintomas relacionados a anemia. Sendo utilizado como primordial ao tratamento da anemia ligada ao cancro. Entretanto, a mesma é um procedimento que pode ocasionar riscos e efeitos adversos ao paciente, sendo eles: hemólise aguda secundária à incompatibilidade ABO, transmissão de doenças infecciosas, aloimunização à antígenos celulares, reação transfusional tipo febril ou hemolítica, sobrecarga de ferro, imunossupressão e doença do enxerto versus hospedeiro. A transfusão sanguínea também pode ocasionar na inibição a produção de EPO, resultando na diminuição da eritropoiese, que leva a um círculo vicioso, agravando a dependência do paciente a transfusão alogênica. (Cançado, 2007).
3.4.1 Uso dos AEE no tratamento da anemia
Diante desses riscos associados à transfusão sanguínea, a utilização da eritropoetina (EPO) desponta como uma alternativa terapêutica eficaz no tratamento da anemia relacionada ao câncer. Os agentes estimuladores da eritropoetina (AEE) promovem aumento significativo da concentração de hemoglobina (>2,0 g/dl, após quatro semanas de tratamento), diminuição da necessidade transfusional (apresenta maior incidência em pacientes com tumor sólido quando comparada aos casos de neoplasia hematológica ou síndrome mielodisplásica) e melhora na qualidade de vida, relacionada a melhora dos sintomas ligados a anemia. (Bohlitus; et al., 2005).
Os agentes estimuladores da eritropoetina tem sido amplamente utilizados para o tratamento de anemia em pacientes renais crônicos (DRC), uma vez que a doença causa deficiência na produção endógena desse hormônio. No tratamento a anemia relacionada ao cancro se mostra eficaz e pode ser combinada a outros tratamentos, visando a necessidade de cada paciente e o tipo de cancro.
Estudos indicam que a utilização da rhEPO exerce efeitos moduladores sobre o sistema imune, influenciando uma ampla gama de parâmetros e funções imunológicas, além de sugerir potencial atividade antimieloma. (Pru Tchi-Sagiv et al., 2006).
A EPO é utilizada como tratamento eficaz no Mieloma Múltiplo. Cerca de 60% dos pacientes com MM tratados com EPO apresentam um aumento de pelo menos 2,0 g/dL nos níveis de hemoglobina. Além disso, esses pacientes na maioria das vezes também apresentam redução na necessidade de transfusões e melhora na qualidade de vida. (Seidenfeld et al., 2001).
Os principais estudos clínicos prospectivos avaliando a eficácia e segurança da EPO no tratamento da anemia em pacientes com MM estão apresentados na tabela 3.
Tabela 3. Principais estudos clínicos com a utilização de EPO em pacientes com Mieloma Múltiplo. (Cançado, 2007).
| Autor Tipo de estudo | Tipo de EPO | N | Dose Ul/Kg | Critério de resposta | Taxa de resposta % EPO | Placebo |
| Ludwig Fase II, NR 2002 | Alfa | 13 | 150-300 | > 2,0 g/dl | 85 | – |
| Barlogie Fase II, NR 1993 | Alfa | 28 | 150 | > 2,0 g/dl | 78 | – |
| Garton Fase II, NR 1995 | Alfa | 21 | 300 | Hto>38% | 60 | 0 |
| Cazzola R, controlado, multicêntrico 1995 | Beta | 84 | 1 a 10 mil Ul | > 2,0 g/dl | 61 | 7 |
| Osterborg Fase III, R 1996 | Beta | 65 | 2 a 10 mil Ul | > 2,0 g/dl | 60 | 20 |
| Littlewood Fase III, R Fase III, duplo-cego, placebo controlado 2001 | Alfa | 58 | 150->300 | ITx | 55 | 11 |
| Dammacco Fase III, duplo-cego, placebo controlado 2001 | Alfa | 145 | 150->300 | > 2,0 g/dl | 58 | 23 |
| Osterborg Fase III, R, duplo-cego, placebocontrolado 2002 | Beta | 106 | 150->300 | > 2,0 g/dl, ITx | 67 | 27 |
| Dammacco Fase III, R 1998 | Alfa | 71 | 150-300 | > 2,0 g/dl | 75 | – |
NR=não randomizado; R=randomizado; ITx=independência de transfusão de hemácias. Embora alguns estudos clínicos tenham incluído outras doenças linfoproliferativas, o número de pacientes da tabela refere-se apenas aos doentes com MM. Fonte: Cançado, 2007
O tratamento com EPO dos pacientes com MM é geralmente bem tolerado. Aproximadamente 15% de todos os pacientes referem dor ou eritema leve no local de aplicação. Efeitos adversos graves são raros e não tem sido relatados em pacientes com Mieloma múltiplo.
A eritropoetina também é indicada em outros contextos clínicos que frequentemente coexistem com a condição oncológica, como em pacientes com insuficiência renal crônica, doenças hematológicas, infecções virais como HIV ou COVID-19, estados inflamatórios crônicos, ou mesmo em internações prolongadas em unidades de terapia intensiva. Nestes cenários, as doses variam entre 100 a 600 Ul/kg por semana, respeitando a via de frequência recomendadas para cada condição (Santos et al., 2024).
3.4.2 Diretrizes para o uso da eritropoetina no tratamento de anemia
As diretrizes clínicas para o uso da eritropoetina em pacientes com anemia relacionada ao câncer devem considerar o contexto específico de cada caso. De forma geral, as indicações podem ser divididas em situações não cirúrgicas e cirúrgicas. Entre os casos não cirúrgicos, destaca-se a anemia induzida pela quimioterapia em pacientes oncológicos. Utiliza-se a hemoglobina <10mg/dl, onde a EPO deve ser 600 Ul/kg (ou 40.000 Ul) via subcutânea ou endovenosa, administrada semanalmente até a hemoglobina chegar em 12mg/dl.
No contexto cirúrgico, o uso da eritropoetina tem como objetivo reduzir a necessidade de transfusões sanguíneas, especialmente em cirurgias eletivas com risco de sangramento. Em casos de cirurgia eletiva com risco de transfusão, tendo mais de 3 semanas para se preparar, se a Hb for > 13g/dl é necessário suspender a administração da EPO e avaliar o uso de ferro e vitamina B12. Se a Hb estiver entre 11-13g/dL é necessário adiar a cirurgia e tratar a anemia, utilizando ferro por administração via oral ou parental até a Hb > 13g/dL. Se a Hb for <11g/dL faz-se necessário adiar a cirurgia, tentar Hb>13g/dL administrando EPO a 600 Ul/kg via subcutânea ou endovenosa nos dias 21, 14 e 7 antes da cirurgia e no dia da cirurgia.
Em cirurgia eletiva, com risco de transfusão, tendo menos 3 semanas para se preparar, se a Hb for > 13g/dL faz-se necessário suspender a administração de EPO e avaliar o uso de ferro e vitamina B12. Se a Hb for entre 11-13g/dL faz-se preciso adiar a cirurgia e tratar a anemia (utilizando ferro por administração via oral ou parental) e tente Hb > 13g/dL. Se a Hb for < 11g/dL é necessário adiar a cirurgia, administrar a EPO a 600Ul/kg por semana via subcutânea ou endovenosa, e inicie 300 Ul/kg diariamente via subcutânea ou endovenosa 10 dias antes da cirurgia e até 4 dias após a cirurgia.
Nos casos de cirurgia não eletiva, com anemia e risco de transfusão inicia-se a EPO em 40.000 Ul via endovenosa dose de ataque, a seguir 300Ul/kg por dia via endovenosa ou subcutânea até a cirurgia. Não está indicada para os casos de anemia grave que requeiram correção imediata. (Santos et al.,2024).
3.4.3 Resposta ao tratamento com EPO
Se houver aumento da hemoglobina > 1 g/dL acima da hemoglobina inicial em uma semana, continue com a dose padrão de EPO. Se Hb não se elevar em uma semana, aumente a dose de EPO para 150-300 Ul/kg EV em intervalos de 24-72 horas até completar cinco doses. Se Hb não se elevar após duas semanas, avalie a resistência e considere usar EPO na dose de 600 Ul/Kg SC ou IV em dias alternados por duas semanas (ou IV uma vez ao dia, por cinco dias).
Causas de resistência à EPO: defict de ferro, doença infecciosa/inflamatória, neoplasia, deficiência de folato ou vitamina B12, hipotireoidismo, perda oculta de sangue, presença de autoanticorpos antieritropoetina, hemólise.
Se a hemoglobina não elevar após duas semanas, considere associar terapia androgênica anabólica (decanoato de nandrolona [Deca-Durabolin®]) 50-200 mg/semana via intramuscular.
Na anemia moderada a grave a viscosidade do sangue é muito baixa, o uso da EPO é seguro com baixos eventos trombóticos, até atingir Hb= 10g/dL. O tratamento da anemia com EPO tem menor risco de trombose do que com transfusão de sangue alogênico. EPO não é eficaz num cenário de deficiência de ferro.
3.4.4 Ajustes na dosagem de EPO
Na anemia crítica (Hb < 5 g/dL) utilize EPO 40.000 Ul em via IV ou SC em dose de ataque, em seguida EPO de 300 Ul/Kg/dia até Hb > 7 g/dL, e finalizar com EPO 600 UI/kg/semana. A dosagem deve ser diminuída em 25% se, em qualquer período de duas semanas, a Hb aumentar em 1,5 g/dL. Descontinuar o uso da EPO quando a Hb > 13g/dL (em pacientes oncológicos, quando a Hb= 12 g/dL).
Em pacientes oncológicos, fazer profilaxia de trombose durante uso de EPO, se necessário usar anticoagulantes. Se o paciente desenvolver hipertensão arterial, necessário tratar e avaliar risco e benefício do uso da EPO. Para anemias crônicas, sem cirurgia programada, reduza a dose em 50%.
3.4.5 Administração de EPO
Via subcutânea (SC): indicada quando a dose diária necessária for baixa ou, mesmo sendo alta, existirem apresentações comerciais adequadas, como as de 10.000 UI ou 40.000 UI.
Via endovenosa (EV): preferida em casos de anemia aguda grave, pacientes em estado crítico ou quando houver comprometimento da absorção subcutânea (por edema ou alterações no fluxo sanguíneo). A administração EV permite alcançar concentrações plasmáticas mais rápidas de EPO (Santos et al., 2024).
3.4.6 Riscos vinculado à ao uso dos AEE
Os principais efeitos colaterais relacionados ao uso da rhEPO são: aumento da hipertensão arterial pré-existente, crises convulsivas, hiperemia conjuntival, eventos trombóticos e cefaleia (Nascimento et al., 2013).
A expressão da EPO já foi identificada em diversos tipos de câncer humano, como nos tumores de mama, próstata, colo do útero, ovário, endométrio, além de glioblastomas e carcinomas de células escamosas na região da cabeça e pescoço. Testes realizados tanto em laboratório (in vitro) quanto em modelos animais indicam que o receptor da EPO pode estar presente em diferentes tipos de neoplasias e em várias linhagens de células tumorais (Hardee et al., 2006; Osterborg et al., 2007).
Apesar dos avanços na identificação da expressão do receptor de eritropoietina (EPO-R) em diferentes neoplasias, o entendimento completo sobre sua função nas células tumorais permanece inconclusivo. Estudos demonstram resultados divergentes quanto à funcionalidade do EPO-R no contexto tumoral, especialmente em relação à ativação de vias de sinalização, proliferação celular e resistência terapêutica, o que mantém a questão em aberto na literatura.
O uso da EPO pode aumentar o risco e trombose. Uma análise baseada em revisão sistemática envolvendo 9.353 pacientes, juntamente com outra investigação que avaliou a administração subcutânea de doses elevadas de agentes estimuladores de eritropoiese (40.000 a 60.000 UI semanais), ambas em populações oncológicas, evidenciaram um aumento significativo na probabilidade de ocorrência de eventos tromboembólicos relacionados ao uso de epoetina ou darbepoetina (Bohlius et al., 2006; Minamino; Kitakaze, 2006).
Durante o uso do medicamento é necessário monitorar possíveis efeitos adversos, como: Hipertensão não controlada; Hipersensibilidade à albumina humana; Hipersensibilidade a produtos derivados de linhagens celulares de mamíferos; Evento tromboembólico recente / pacientes oncológicos; Aplasia seletiva de série vermelha / hemoglobinopatias.
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Com base nos critérios estabelecidos para esta revisão, foi possível identificar evidências relevantes sobre o papel da eritropoietina no manejo da anemia em pacientes oncológicos. Os principais resultados encontrados nos estudos analisados indicam que a utilização da eritropoietina promove um aumento significativo nos níveis de hemoglobina, com variação conforme o tipo de agente utilizado, tipo de câncer e protocolo terapêutico.
Os estudos de Bohlitus et al. (2025), ressaltam a utilização da eritropoetina como uma possibilidade mais viável para tratar da anemia relacionada ao câncer, demonstrando que os AEE promovem aumento significativo da concentração de hemoglobina diminuição da necessidade de transfusão e melhora na qualidade de vida, relacionada a melhora dos sintomas ligados a anemia.
O estudo de PRUTCHI-SAGIV et al. (2006), sugere que utilização da rhEPO exerce efeitos moduladores sobre o sistema imune, influenciando uma ampla gama de parâmetros e funções imunológicas, além de sugerir potencial atividade antimieloma.
No mieloma múltiplo a ação da eritropoetina se mostra eficaz no tratamento da anemia relacionado a doença. Estudos mostram que entre 55% e 72% dos pacientes são considerados respondedores ao tratamento com EPO. No entanto, uma parcela significativa não apresenta resposta satisfatória, por motivos ainda não completamente compreendidos. Esse cenário reforça a importância de se identificar fatores preditores de resposta à eritropoetina, visando otimizar a seleção dos pacientes com maior probabilidade de benefício. (Bohlitus; et al., 2005).
De modo geral, cerca de 50 a 60% dos pacientes apresentam resposta satisfatória com o uso da EPO, vários estudos buscam identificar parâmetros ou fatores preditores de resposta favorável ao tratamento com EPO a fim de reconhecer aqueles com maior probabilidade de se beneficiarem do tratamento com eritropoetina. Para isso, dois critérios principais têm se mostrado relevantes: os níveis de produção endógena de EPO e a avaliação da resposta hematopoiética. (Ludwig; et al, 2004).
Além destes, outros parâmetros laboratoriais têm sido utilizados para prever a resposta positiva à eritropoetina em pacientes com anemia associada ao câncer. Entre eles, destacam-se: dosagem sérica de EPO inferior a 100 mU/mL no momento do diagnóstico, relação entre EPO esperada e observada menor que 1,0, aumento da hemoglobina entre 0,3 e 0,5 g/dL, elevação dos receptores solúveis da transferrina acima de 25%, e contagem de reticulócitos superior a 40.000/µL após duas semanas de tratamento. Esses achados estão associados a taxas de resposta positiva superiores a 90% (Cançado, 2007).
Em contraste, pacientes com aumento da hemoglobina inferior a 0,5 g/dL nas primeiras duas semanas, ou com níveis iniciais de EPO superiores a 100 mU/mL, apresentam cerca de 93% de chance de não responderem adequadamente ao tratamento. A combinação entre uma relação EPO baixa e o aumento dos receptores de transferrina, por sua vez, oferece uma probabilidade de resposta favorável em torno de 88%. (Weiss; Goodnough, 2005).
Quanto aos riscos, a segunda reunião da Consaúde (Portal gov.br, 2014), concluiu que a eritropoetina aumenta o risco de tromboembolismo venoso e não alteram a mortalidade ou a progressão da doença. Em relação a trombose, estudos indicam que ela pode ocorrer em correção excessiva da anemia para níveis de hemoglobina de 14mg/dl. Portanto recomenda-se que sejam mantidos valores de hemoglobina entre 10 e 12mg/dl, para evitar uma possível trombose.
Os agentes estimuladores da eritropoetina não devem ser usados em casos de anemia não relacionadas quimioterapia, a exceção fica para pacientes com mielodisplasia leve. Ademais, o uso da eritropoetina não é indicado em casos de anemia grave que demandem correção imediata, uma vez que os agentes estimuladores da eritropoiese apresentam efeito terapêutico gradual, com resposta observada em semanas ou até meses. Da mesma forma, seu uso não é recomendado quando a causa predominante da anemia está relacionada a fatores como deficiência de ferro, deficiência de folato, hemólise ou sangramentos de qualquer natureza, situações em que o tratamento deve ser direcionado à correção do fator causal (Portal gov.br, 2014).
O uso da eritropoetina não deve excluir a possibilidade de utilizar transfusões sanguíneas, caso necessário e a suplementação de ferro em pacientes que possuam contra indicação para transfusões sanguíneas e cujo tratamento quimioterápico possa resultar em anemia grave com possibilidade de impacto negativo na sobrevida.
A eritropoetina não é considerada a primeira escolha no manejo da anemia sintomática induzida por quimioterapia. Sua indicação é reservada para situações específicas, como em pacientes com risco de desenvolver anemia grave durante o tratamento, especialmente quando há contraindicação à realização de transfusões sanguíneas, cenário em que seu uso pode prevenir desfechos negativos relacionados à sobrevida. O uso da eritropoetina deve ser considerado de acordo com a avaliação médica diante da situação em que o paciente se encontra, e seguindo fielmente as diretrizes de uso, a fim de evitar qualquer possível alteração pela medicação.
5. CONCLUSÃO
Com base nos artigos revisados conclui-se que o uso da eritropoetina recombinante (AEE) se mostra uma alternativa terapêutica eficaz no tratamento da anemia em pacientes com câncer, sobretudo naqueles submetidos à quimioterapia mielossupressora. Promovem aumento significativo da concentração de hemoglobina, diminuição da necessidade transfusional e melhora na qualidade de vida, relacionada a melhora dos sintomas ligados a anemia.
O uso da eritropoetina requer cautela e deve seguir critérios rigorosos, respeitando os valores de referência da hemoglobina. A resposta terapêutica à eritropoietina não é universal. Pacientes com anemia decorrente de hemorragias, hemólise ou deficiências de ferro, folato ou vitamina B12 apresentam benefícios limitados, sendo necessária a correção prévia dessas condições.
Embora os benefícios sejam evidentes, os AEE não estão isentos de riscos, sendo os eventos tromboembólicos uma das principais reações adversas relatadas. Por isso, é fundamental uma avaliação criteriosa da indicação terapêutica. Deve ser utilizado como tratamento se estiver dentro dos parâmetros de uso, necessidade do paciente e tipo de câncer, ponderando riscos e benefícios.
O tratamento com a eritropoetina se mostra eficaz em condições específicas que comprometem a produção endógena desse hormônio, como no mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica leve e doença renal crônica (DRC). Seu entendimento específico ainda requer mais estudos e pesquisas.
Portanto, o uso da eritropoetina recombinante representa uma importante alternativa terapêutica no manejo da anemia em pacientes com câncer, desde que utilizada de forma responsável, dentro dos parâmetros clínicos recomendados e com monitoramento contínuo da resposta do paciente ao tratamento. Quando bem selecionados os casos, os AEE configuram uma estratégia segura no tratamento da anemia em pacientes com câncer, representando um recurso importante no suporte terapêutico oncológico.
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¹Aluna do curso de Biomedicina do Centro Universitário do Vale do Ribeira – UniVR;
²Professor do Departamento de Farmácia e Biomedicina do Centro Universitário do Vale do Ribeira – UniVR e da Universidade Paulista – UNIP.