MEGALOBLASTIC ANEMIA: CONCEPT, LABORATORY FINDINGS AND TREATMENT
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8050930
Pedro Henrique dos Santos Moura1
Maria Eduarda Aparecida Silva2
Cinthia Silva Moura Neca3
RESUMO
A anemia megaloblástica é uma condição caracterizada pela deficiência de vitamina B12 ou folato, que resulta em alterações nos eritrócitos e comprometimento da produção das células sanguíneas. Pacientes afetados apresentam anemia macrocítica, com aumento do volume corpuscular médio e baixa contagem de reticulócitos. No mielograma, observa-se a presença de megaloblastos e a inversão da relação entre granulócitos e eritrócitos na medula óssea. O tratamento consiste em identificar e tratar a causa subjacente, quando possível, e fornecer suplementação de vitamina B12 ou folato, de acordo com a deficiência específica. Com o tratamento adequado, ocorre uma melhora significativa na produção de células sanguíneas, com aumento da contagem de reticulócitos e normalização dos parâmetros hematológicos. A monitorização da resposta hematológica é importante para verificar a normalização dos níveis de hemoglobina, a contagem de leucócitos e plaquetas, a redução da hipersegmentação dos neutrófilos e a reversão da eritropoese ineficaz. O diagnóstico precoce e o manejo adequado da anemia megaloblástica são fundamentais para evitar complicações graves. Compreender as alterações nos eritrócitos e a importância da suplementação adequada de vitamina B12 ou folato contribui para o sucesso do tratamento e melhora da qualidade de vida dos pacientes.
Palavras-chaves: Anemia; Saúde; Hematologia; Hemograma.
ABSTRACT
Megaloblastic anemia is a condition characterized by vitamin B12 or folate deficiency, which results in changes in red blood cells and impaired production of blood cells. Affected patients present with macrocytic anemia, with increased mean corpuscular volume and low reticulocyte counts. The myelogram shows the presence of megaloblasts and the inversion of the relationship between granulocytes and erythrocytes in the bone marrow. Treatment consists of identifying and treating the underlying cause, when possible, and providing vitamin B12 or folate supplementation, according to the specific deficiency. With adequate treatment, there is a significant improvement in the production of blood cells, with an increase in the reticulocyte count and normalization of hematological parameters. Monitoring the hematological response is important to verify normalization of hemoglobin levels, leukocyte and platelet counts, reduction of neutrophil hypersegmentation and reversal of ineffective erythropoiesis. Early diagnosis and proper management of megaloblastic anemia are essential to avoid serious complications. Understanding changes in erythrocytes and the importance of adequate vitamin B12 or folate supplementation contributes to successful treatment and improves the quality of life of patients.
Keywords: Anemia; Health; Hematology; Blood count.
1. Introdução
A anemia megaloblástica é um tipo específico de anemia que apresenta alterações nos eritrócitos de pacientes afetados pela patologia. É importante ter conhecimento sobre essa condição, pois ela se caracteriza pela insuficiência na produção de hemácias saudáveis na medula óssea, resultando em um transporte inadequado de oxigênio para os tecidos. Essa deficiência pode ocorrer devido à redução da hemoglobina, do hematócrito ou do número de eritrócitos (HARIZ, ABHATTACHARYA, 2021).
A correta interpretação da concentração de hemoglobina nos exames de sangue depende de vários fatores, como a idade, o sexo, a etnia do paciente e as condições ambientais, como a altitude em que o exame é realizado. A anemia megaloblástica pode ter três causas principais: diminuição na produção de hemácias pela medula óssea, aumento na destruição de hemácias ou perda de hemácias devido a sangramentos (WENDY, ANGELA, 2022).
É importante ressaltar que a anemia em si não é uma doença, mas sim um sinal de que algo está errado no organismo, exigindo uma investigação criteriosa para identificar a causa subjacente. Os sintomas da anemia megaloblástica podem variar e incluem fadiga, palidez, falta de ar, tontura, vertigem ou batimento cardíaco acelerado (PEDROSO, 2022).
Existem diferentes critérios utilizados para classificar as anemias, como a classificação laboratorial baseada em índices hematimétricos, que resultam em três tipos principais de anemias: normocítica/normocrômica, microcítica/hipocrômica e macrocítica. Além disso, as anemias podem ser classificadas de acordo com sua fisiopatologia, sendo divididas em anemias por deficiência na produção de hemácias, por excesso de destruição ou por perdas hemorrágicas (WENDY, ANGELA, 2022).
A deficiência de nutrientes como ferro, vitamina B12 e ácido fólico é uma das causas mais comuns de anemia. Esses nutrientes são essenciais para a produção adequada de hemácias e, quando estão em falta, podem levar ao desenvolvimento da anemia megaloblástica. Essa condição apresenta características morfológicas nos eritrócitos, como macrocitose, alteração da cromatina e hipersegmentação dos neutrófilos (PEDROSO, 2022).
O diagnóstico da anemia megaloblástica envolve a avaliação morfológica do sangue periférico, a análise de marcadores bioquímicos da eritropoese ineficaz e, em alguns casos, a realização de aspirado e biópsia da medula óssea para identificar a deficiência vitamínica específica causadora da anemia (WENDY, ANGELA, 2022).
2. Metodologia
O presente estudo trata de uma análise qualitativa, baseada na pesquisa se caracterizada como revisão bibliográfica, exploratória e de natureza descritiva. Segundo Gil (2008), a pesquisa de revisão bibliográfica é desenvolvida com base em material já elaborado, constituído principalmente de livros e artigos científicos. Ainda segundo este autor, o estudo exploratório possibilita maior proximidade com o tema em questão, expandindo o conhecimento do pesquisador e permitindo aperfeiçoar e elucidar conceitos e ideias. No que tange o cunho descritivo, busca-se desenvolver e esclarecer conceitos e ideias, tendo em vista a formulação de problemas mais precisos.
A revisão de literatura realizada neste trabalho envolveu publicações indexadas no Portal Eletrônico da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) nas bases de dados BDEnf, LILACS e MedLine. Os descritores utilizados para a busca de estudos foram: “Anemia”, “Hemograma”, “Anemia Megaloblástica”. Foram também realizadas buscas por seus correspondentes em língua inglesa: “Anemia”, “CBC”, “Megaloblastic Anemia”.
Como critério de inclusão, definiu-se a utilização de artigos completos de acesso livre, publicados em português e inglês nos últimos cinco anos (2019-2023). Os critérios de exclusão foram artigos que não estavam disponíveis na íntegra e sem consonância com a temática de estudo. Os dados foram extraídos e depositados em fichas/planilhas específicas utilizadas para a extração de dados. Os trabalhos selecionados, com base nos critérios de inclusão e exclusão, foram mantidos em pastas, formando uma análise específica.
Após a seleção, conforme os critérios de inclusão e exclusão, os artigos foram lidos criteriosamente de acordo com o que mais se encaixava no tema abordado e ao final da revisão foi utilizado um total de trinta artigos considerados relevantes para o estudo.
3. Resultados e Discussão
3.1 Generalidades
A anemia é uma condição clínica caracterizada pela diminuição do hematócrito, concentração de hemoglobina ou concentração de hemácias no sangue. Esses valores abaixo dos limites de referência variam de acordo com a idade, sexo ou localização geográfica do paciente (altitude). A anemia é caracterizada por alterações na quantidade ou características da hemoglobina presente nos eritrócitos, ou por alterações no tamanho dos eritrócitos circulantes (HARIZ, ABHATTACHARYA, 2021). Uma ampla variedade de fatores contribui para a ocorrência de anemia, incluindo doenças hereditárias, deficiências nutricionais (como deficiência de ferro, vitamina B12 e ácido fólico), hemorragia, infecções, doenças crônicas e neoplasias. A anemia também pode ter origem imunológica, idiopática ou exógena (por exemplo, devido ao uso de medicamentos ou produtos químicos). A anemia ferropriva (causada por deficiência de ferro) é o tipo mais comum de anemia no mundo (GALEAS, MONTAÑO, 2023).
A anemia megaloblástica é caracterizada pela deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico, sendo a principal forma de anemia macrocítica. Esses nutrientes desempenham um papel fundamental na síntese do DNA, atuando como cofatores na formação da timina, uma das bases nitrogenadas presentes no DNA. Nessa condição, ocorre uma desaceleração na divisão celular, resultando em uma assincronia entre a maturação do núcleo e do citoplasma (HARIZ, ABHATTACHARYA, 2021).
A medula óssea apresenta um aumento na produção de células vermelhas devido à elevação dos níveis de eritropoetina causada pela anemia. Todas as três séries celulares (granulocítica, eritróide e megacariocítica) são afetadas. A vitamina B12, também conhecida como cianocobalamina, é uma vitamina hidrossolúvel sintetizada exclusivamente por microrganismos. Ela está presente em diversos tecidos animais e é armazenada principalmente no fígado na forma de adenosilcobalamina. A principal fonte de vitamina B12 na dieta humana são alimentos de origem animal, como carne, leite e ovos (GALEAS, MONTAÑO, 2023).
A absorção da vitamina B12 ocorre por meio de um complexo processo. Inicialmente, ela se liga a uma proteína encontrada na saliva chamada proteína R. Nas porções superiores do intestino delgado, a vitamina B12 é liberada e se liga ao fator intrínseco. Esse complexo atravessa o intestino delgado e se fixa à transcobalamina II, um receptor presente nas células da mucosa do íleo. A vitamina B12 é então liberada do fator intrínseco e transportada para os tecidos. Parte da vitamina absorvida é levada para a medula óssea, enquanto outra parte é armazenada no fígado (HARIZ, ABHATTACHARYA, 2021).
As causas mais comuns de deficiência de vitamina B12 estão relacionadas a distúrbios digestivos, gástricos ou intestinais. No primeiro caso, ocorre a falta de produção do fator intrínseco pelo estômago. No segundo caso, a mucosa ileal é incapaz de absorver a vitamina B12 ligada ao fator intrínseco. Outras causas incluem deficiência dietética, utilização inadequada por bactérias ou parasitas intestinais, ressecção gástrica, ingestão de substâncias que danificam a mucosa gástrica e produção de um fator intrínseco inerte, que resulta na anemia perniciosa (GALEAS, MONTAÑO, 2023).
A anemia perniciosa é a doença mais comum associada à deficiência de vitamina B12, na qual ocorre a falta de absorção da vitamina devido à ausência do fator intrínseco produzido pela mucosa gástrica. A gastrite atrófica crônica, que leva à insuficiência secretora, é uma doença autoimune mais comum em idosos e correlacionada a distúrbios da tireoide, outras doenças autoimunes e vitiligo (MENEZES, 2020).
3.2 Manifestações clínicas, achados laboratoriais e diagnóstico
As manifestações clínicas da deficiência de vitamina B12 são diversas, variando de um quadro mais leve a condições extremamente graves, que, se não tratadas por longos períodos, podem levar a sintomas neuropsiquiátricos irreversíveis. Em geral, essa deficiência se manifesta através de uma anemia megaloblástica acompanhada de sintomas neurológicos, frequentemente apresentando a tríade de fraqueza, glossite e parestesias (BROWN-HAIR, AJ; MANZANO-GAMERO, PUCHE-CAÑAS, 2022).
Na deficiência de folatos, ocorre glossite com sensação de ardência, dor e a língua adquire uma aparência vermelha. Além disso, podem ocorrer queilite, diarreia, perda de apetite e anemia indistinguível da anemia megaloblástica causada pela deficiência de vitamina B12. No início da gravidez, a deficiência de folatos pode causar defeitos no tubo neural do feto, como mielomeningocele, hidrocefalia e anencefalia, uma vez que o folato é essencial para suprir as necessidades de renovação celular durante a formação fetal (HARIZ, ABHATTACHARYA, 2021).
As manifestações megaloblásticas decorrentes das deficiências de vitamina B12 e folatos são clinicamente semelhantes, exceto pela duração mais curta da deficiência de folatos (cerca de seis meses) e a duração mais prolongada da deficiência de vitamina B12 (três anos ou mais). No entanto, é importante destacar que o quadro neurológico que acompanha a deficiência de vitamina B12 pode auxiliar na diferenciação (BROWN-HAIR, AJ; MANZANO-GAMERO, PUCHE-CAÑAS, 2022).
Nos exames de sangue, é comum encontrar anemia macrocítica (VCM > 110-140 fL), além da possibilidade de neutropenia e/ou plaquetopenia. O esfregaço periférico revela a presença de células vermelhas maiores (macrocitose) e neutrófilos com núcleos hipersegmentados (com seis ou mais lóbulos) (MONTEIRO et al., 2019).
A hipersegmentação dos neutrófilos é o sinal mais precoce de disfunção na produção dos glóbulos brancos, podendo ocorrer antes mesmo da macrocitose e da anemia, e persistir por dias ou semanas após o início do tratamento. Considera-se hipersegmentação quando pelo menos 5% dos neutrófilos possuem cinco lobos (regra dos cinco) ou um neutrófilo possui seis ou mais lobos. A contagem de reticulócitos é caracteristicamente baixa, indicando problemas na produção das células vermelhas (HARIZ, ABHATTACHARYA, 2021).
A contagem de reticulócitos costuma ser baixa, o que indica problemas na produção das células precursoras dos glóbulos vermelhos. No mielograma, é possível observar uma maturação anormal das células eritroblásticas, com a presença de megaloblastos, que são células gigantes com grande quantidade de citoplasma e núcleo imaturo. A relação entre a quantidade de granulócitos e eritrócitos na medula óssea geralmente está invertida devido à hiperplasia da linhagem eritróide (GALEAS, MONTAÑO, 2023).
Os leucócitos também podem apresentar alterações, como a presença de metamielócitos gigantes, conhecida como alteração de Tempka-Braun. Há uma diminuição no número de precursores maduros da série branca, assim como uma diminuição dos megacariócitos, que se apresentam mais basofílicos e hiperlobulados (MONTEIRO et al., 2019).
Devido à ineficácia na produção dos glóbulos vermelhos, o nível de ferro sérico tende a ser aumentado. A atividade da lactato desidrogenase (LDH) também se encontra elevada, sendo que essa elevação está relacionada ao grau de anemia (GALEAS, MONTAÑO, 2023). Tanto o aumento do ferro plasmático quanto o da LDH estão correlacionados com a destruição dos eritrócitos na medula óssea devido à ineficácia na eritropoiese (HARIZ, ABHATTACHARYA, 2021).
A dosagem sérica de vitamina B12 (com limites de referência entre 200 e 1.000 pg/mL) é atualmente um exame de rotina e deve ser incluída na avaliação de pacientes idosos, uma vez que a deficiência subclínica é comum e pode estar associada a graves problemas neurológicos e psiquiátricos, mesmo antes de causar anemia. Pode haver também hiperbilirrubinemia indireta (até 3 µg/dL) devido à hemólise intramedular (BROWN-HAIR, AJ; MANZANO-GAMERO, PUCHECAÑAS, 2022).
A dosagem de ácido metilmalônico (normalmente inferior a 270 nM/L) e homocisteína (normalmente inferior a 16 nM/L), que são metabólitos de reações que envolvem a cobalamina (vitamina B12) e o folato, pode auxiliar na diferenciação das anemias megaloblásticas. Em cerca de 95% dos casos de deficiência de cobalamina, esses metabólitos estão elevados, enquanto na deficiência de folato, a homocisteína isolada está elevada em aproximadamente 91% dos casos. Essas alterações são detectadas precocemente e ocorrem antes da queda nos níveis das vitaminas, normalizando-se após o tratamento. O diagnóstico diferencial das anemias megaloblásticas inclui outras condições que apresentam macrocitose, como anemias aplásticas, síndromes mielodisplásicas, doenças hepáticas, hemólise e uso de certas drogas (MONTEIRO et al., 2019).
A dosagem de homocisteína e ácido metilmalônico é realizada para confirmar o diagnóstico, pois indivíduos com deficiência de vitamina B12 geralmente apresentam níveis elevados desses metabólitos plasmáticos. Esses métodos têm sido cada vez mais utilizados devido à sua precisão, uma vez que as alterações nos metabólitos precedem a diminuição sérica das vitaminas, sendo atualmente considerados o “padrão-ouro” para o diagnóstico da deficiência de vitamina B12 (BROWN-HAIR, AJ; MANZANO GAMERO, PUCHE-CAÑAS, 2022).
A medição da concentração sérica de ácido metilmalônico e homocisteína é o método de triagem mais sensível para deficiência de vitamina B12, uma vez que esses metabólitos aumentam logo no início da deficiência de cobalamina. Isso ocorre porque a vitamina B12 atua como cofator na conversão de ácido metilmalônico em succinil-CoA e também atua em conjunto com o ácido fólico como cofator na conversão de homocisteína em metionina. O desenvolvimento de ensaios específicos para ácido metilmalônico permite diferenciar a deficiência de folato da deficiência de vitamina B12, uma vez que o ácido metilmalônico só aumenta na anemia causada pela falta de vitamina B12 (MONTEIRO et al., 2019).
Uma combinação de ácido metilmalônico e homocisteína pode ser útil devido à possibilidade de diferenciar deficiência de vitamina B12 de deficiência de folato. Ambos os metabólitos estão elevados em cerca de 95% dos casos de deficiência de vitamina B12, enquanto o aumento da homocisteína (sem aumento do ácido metilmalônico) ocorre em 91% dos casos de deficiência de folato. A normalização da homocisteína após o tratamento é especialmente importante, pois seu aumento é um fator de risco independente para trombose e arteriosclerose. A deficiência de vitamina B12 é diagnosticada quando os níveis de ácido metilmalônico no soro estão acima de 0,4 μmol/L ou acima de 3,2 mmol/mol de creatinina na urina em adultos, e acima de 20-23 mmol/mol de creatinina em crianças (BROWNHAIR, AJ; MANZANO-GAMERO, PUCHE-CAÑAS, 2022).
3.3 Fisiopatologia
A vitamina B12, com um peso molecular de 1,355 kDa, pertence a uma família de substâncias compostas por um anel tetrapirrólico que envolve um átomo central de cobalto, um grupo nucleotídico contendo a base 5,6-dimetilbenzimidazol e uma ribose fosforilada esterificada com 1-amino, 2propanolol. O grupo é denominado cobalamina e apresenta diferentes ligantes, cada um conferindo um nome diferente: metil (metilcobalamina), hidroxil (hidrocobalamina), água (aquacobalamina), cianeto (cianocobalamina) e S-deoxiadenosina (deoxiadenosilcobalamina). Quimicamente, o termo vitamina B12 refere-se à hidroxicobalamina ou cianocobalamina, embora seja geralmente utilizado de forma genérica para todas as formas de cobalamina. A forma predominante no soro é a metilcobalamina, e no citosol é a adenosilcobalamina (GALEAS, MONTAÑO, 2023).
Muitos ensaios de vitamina B12 medem todas essas formas após a conversão em cianocobalamina, que é a forma produzida pela indústria . A vitamina B12 é termoestável em solução, mas sofre decomposição pela ação da luz e de álcalis
A vitamina B12 é liberada durante a digestão de proteínas de origem animal e então capturada pela haptocorrina (também conhecida como transcobalamina I [Tc I] ou holo-Hc), uma proteína R produzida na saliva e no estômago. Esse complexo é posteriormente degradado pelas proteases pancreáticas, resultando na transferência da molécula de vitamina B12 para o fator intrínseco gástrico (FI), uma glicoproteína de 44 kDa produzida pelas células parietais do estômago (GALEAS, MONTAÑO, 2023).
3.4 Tratamento
A medida mais importante no tratamento dessas anemias é identificar a causa e, se possível, removê-la. No caso da anemia perniciosa, o diagnóstico determina que o tratamento seja contínuo ao longo da vida do paciente, uma vez que o defeito de absorção é irreversível. O tratamento deve ser feito com vitamina B12 por via parenteral, pois é mais eficaz (DE SANTIS, 2019).
A melhora subjetiva ocorre em 48 horas, com o restabelecimento da produção normal de células sanguíneas. A contagem de reticulócitos aumenta até atingir o pico entre o quinto e o oitavo dia, e essa elevação está relacionada ao grau de anemia. Os níveis de bilirrubina, ferro e LDH se reduzem rapidamente. Dentro de 12 horas, a medula óssea começa a se transformar de megaloblástica para normoblástica, e a celularidade retorna ao normal em dois a três dias (MONTEIRO et al., 2019).
Entre as mudanças que ocorrem na resposta hematológica ao tratamento, podemos destacar a normalização da concentração de hemoglobina em um a dois meses, a normalização da contagem de leucócitos e plaquetas, embora a hipersegmentação persista por até quinze dias após o início do tratamento, o aumento perceptível do hematócrito entre cinco a sete dias, e a reversão da eritropoese ineficaz em 24 horas (DE SANTIS, 2019).
4. Conclusão
Durante o desenvolvimento deste texto, exploramos as características clínicas da deficiência de vitamina B12 e folato, com ênfase nas alterações encontradas nos eritrócitos. Verificamos que os pacientes com anemia megaloblástica apresentam uma forma de anemia macrocítica, com aumento do volume corpuscular médio (VCM) e uma diminuição na contagem de reticulócitos, indicando problemas na produção das células vermelhas do sangue.
No exame de mielograma, é possível observar a presença de megaloblastos, que são células de tamanho anormalmente grande, com um citoplasma abundante e um núcleo imaturo. Além disso, a proporção entre granulócitos e eritrócitos na medula óssea costuma estar desequilibrada devido à hiperplasia da linhagem eritoide. Os leucócitos também podem apresentar alterações, como a presença de metamielócitos gigantes, conhecida como alteração de Tempka-Braun.
No tratamento da anemia megaloblástica, é essencial identificar e tratar a causa subjacente, sempre que possível. A terapia com vitamina B12 ou folato, dependendo da deficiência específica, desempenha um papel fundamental. Com o tratamento adequado, ocorre uma melhora significativa na produção de células sanguíneas, com um aumento na contagem de reticulócitos e a normalização dos parâmetros hematológicos.
Nas considerações finais, enfatizamos a importância do diagnóstico precoce da anemia megaloblástica e do início do tratamento apropriado para prevenir complicações graves. Além disso, ressaltamos a necessidade de monitorar a resposta hematológica ao tratamento, observando a normalização dos níveis de hemoglobina, a contagem de leucócitos e plaquetas, a redução da hipersegmentação dos neutrófilos e a reversão do processo de produção ineficaz de células vermelhas.
5. Referências
BROWN-HAIR, AJ; MANZANO-GAMERO, V.; PUCHE-CAÑAS, E. Vitamina B12: para algo além do tratamento da anemia megaloblástica?. Revista Clínica Espanhola , 2022.
CASTRO, Maria José Marin. Anemia megaloblástica, generalidades e sua relação com déficit neurológico. Arquivos de Medicina (Manizales) , v. 19, não. 2, 2019.
DE SANTIS, Gil Cunha. Anemia: definição, epidemiologia, fisiopatologia, classificação e tratamento. Medicina (Ribeirao Preto), v. 52, n. 3, p. 239-251, 2019.
GALEAS, Sany Sofia Robledo; MONTAÑO, Hector Paul Quinteros. Diagnóstico e controle da anemia megaloblástica por meio de exames laboratoriais clínicos de rotina. Revista Científica Parecida Multidisciplinar PENTACIENCIAS , v. 5, não. 3, pág. 293-303, 2023
HARIZ, Anis; BHATTACHARYA, Priyanka T. Megaloblastic anemia. In: StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, 2021.
MENEZES, Rubens Thadeu Mangillide. Anemia megaloblástica. 2020.
MONTEIRO, Mirella Dias et al. Anemia megaloblástica: revisão de literatura. Revista Saúde em Foco. Ed , n. 11, pág. 934-963, 2019.
PEDROSO, Henrique Umpierre. Anemia. 2022.
WENDY, Cabrera-Aguilar; ANGELA, Mendoza-Sánchez. Anemia megaloblástica. Sobre um caso. Cadernos do Hospital de Clínicas , v. 63, nº. 1 pág. 44-49, 2022. See More
1Graduando em Biomedicina pelo Centro Universitário UNA Bom Despacho, Brasil. E-mail: Pedromourasamonte@gmail.com
2Graduanda em Biomedicina pelo Centro Universitário UNA Bom Despacho, Brasil
3Biomédica pelo Centro Universitário Una Bom Despacho-MG. Email: cinthiamouracursosesteticos@gmail.com