CROSSLINKING AGENTS IN HYALURONIC ACID-BASED DERMAL FILLERS USED IN FACIAL AESTHETICS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/pa10202509271044
Mariana Oléa Sabatini1; Quelzer Bergamo Torres1; Marilia Medeiros2; Laís Ester Paiva Soares2; Gabrielle Coslope de Jesus2; Ana Paula Aguiar do Carmo2; Ana Paula Almeida das Virgens2; Miriam Hamad Hamdar Bigarelli2; Pâmela de Oliveira3; Sandra Regina Mota Ortiz4; Marta Ferreira Bastos4
RESUMO
Nos últimos anos, os procedimentos estéticos minimamente invasivos, especialmente a toxina botulínica e os preenchimentos com ácido hialurônico (AH), tiveram crescimento expressivo global. No Brasil, o AH é o segundo procedimento não cirúrgico mais popular, impulsionado pela busca de rejuvenescimento facial seguro e eficaz. A biocompatibilidade, hidratação e capacidade de volumização justificam o amplo uso clínico. Entretanto, para ganhar durabilidade e estabilidade, o AH passa por um processo de reticulação, que, apesar de aumentar a eficácia, pode influenciar a resposta do tecido e estar associada a possíveis complicações. O objetivo deste estudo foi realizar uma revisão narrativa da literatura sobre as propriedades e a segurança dos diferentes agentes de reticulação usados nas fórmulas de AH disponíveis no mercado. Dentre eles, o 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) é amplamente utilizado para aumentar a durabilidade do preenchedor, mas levanta preocupações devido aos epóxidos residuais com potencial citotóxico. Outro agente importante é a divinilsulfona (DVS), que promove uma reticulação altamente eficiente, conferindo maior resistência à degradação e prolongando a duração do produto. No entanto, a alta reatividade exige um controle rigoroso dos parâmetros de fabricação para garantir a biocompatibilidade. Novas tecnologias, como a reticulação de BDDE com lisina, Vycross® e Resilient Hyaluronic Acid (RHA®) têm melhorado a qualidade das formulações e ampliado as opções clínicas em estética facial. Conclui-se que o profissional deve compreender profundamente as propriedades, indicações, limitações e riscos dos agentes reticuladores para fazer uma escolha criteriosa do produto, assegurando assim a segurança e a qualidade dos resultados estéticos.
Palavras Chaves: Agentes reticuladores, ácido hialurônico, hidrogéis, DVS e BDDE.
ABSTRACT
In recent years, minimally invasive aesthetic procedures, especially botulinum toxin and hyaluronic acid (HA) fillers, have experienced significant global growth. In Brazil, HA is the second most popular non-surgical procedure, driven by the pursuit of safe and effective facial rejuvenation. Its biocompatibility, hydration, and volumizing capacity justify its widespread clinical use. However, to achieve greater durability and stability, HA undergoes a cross-linking process. Although this increases its efficacy, it can influence tissue response and be associated with potential complications. The aim of this study was to conduct a narrative literature review on the properties and safety of the different cross-linking agents used in commercially available HA formulations. Among them, 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) is widely used to increase filler durability but raises concerns due to residual epoxides with potential cytotoxic effects. Another important agent is divinyl sulfone (DVS), which promotes highly efficient cross-linking, providing greater resistance to degradation and prolonging the product’s duration. However, its high reactivity requires strict control of manufacturing parameters to ensure biocompatibility. New technologies, such as BDDE cross-linked with lysine, Vycross®, and RHA®, have improved the quality of formulations and expanded clinical options in facial aesthetics. In conclusion, practitioners must have a deep understanding of the properties, indications, limitations, and risks of cross-linking agents to make an informed product choice, thereby ensuring safety and the quality of aesthetic outcomes.
Keywords: crosslinking agents, hyaluronic acid, hydrogels, DVS and BDDE.
INTRODUÇÃO
Segundo dados da Sociedade Internacional de Cirurgia Plástica Estética (ISAPS), em 2023 foram realizados cerca de 35 milhões de procedimentos estéticos cirúrgicos e não cirúrgicos. Dentre as intervenções minimamente invasivas, configuram-se como os mais realizados: a toxina botulínica e os preenchimentos dérmicos com ácido hialurônico, totalizando 8.877.991 e 5.564.866 procedimentos, respectivamente (ISAPS, 2024). O Brasil ocupa a segunda posição no ranking de realização de procedimentos com finalidades estéticas (3.381.551), dos quais 35,4% correspondem a procedimentos não cirúrgicos (1.196.513). Dentre as intervenções estéticas minimamente invasivas a aplicação de toxina botulínica ocupa o primeiro lugar (571.117), seguida pelo ácido hialurônico com 429.391 procedimentos estéticos realizados somente no ano de 2023 (ISAPS, 2024).
Os preenchimentos dérmicos são muito utilizados na área de Estética por serem intervenções que auxiliam na reestruturação do volume perdido, na redução ou suavização das rugas, na redefinição dos contornos da face, além de promover a hidratação e estímulo da síntese de colágeno. Portanto, cada substância utilizada nos preenchimentos dérmicos tem composição, propriedades físico-químicas e mecanismos de ação específicos. Além disso, apresentam especificidade quanto as áreas em que podem ser aplicados, principalmente o controle das futuras complicações (Maldonado et al., 2025).
O ácido hialurônico (AH) consolidou-se, como o preenchedor facial mais utilizado mundialmente, cuja popularidade pode ser atribuída a segurança, reversibilidade para a realização dos procedimentos e a ampla aplicabilidade associada à crescente busca por intervenções minimamente invasivas para atenuar os sinais do envelhecimento facial (Daher et al., 2020; Guo et al., 2020). Além disso, por estar presente na matriz extracelular de diversos tecidos, sua biocompatibilidade, capacidade de hidratação e efeito volumizador temporário contribuem para uso em intervenções estéticas (Bezzola et al., 2020; Morato et al., 2024).
A capacidade de criar formulações com diferentes graus de reticulação permite que o AH seja adaptado para atender a uma ampla gama de necessidades clínicas e estéticas, desde a engenharia de tecidos até a melhora dos aspectos envelhecidos da pele (Esteves, 2017). A escolha do produto ideal deve ser pautada por critérios técnicos e pelas características individuais de cada individuo, reforçando a necessidade de uma avaliação criteriosa no planejamento do procedimento, além do devido conhecimento do profissional sobre a anatomia facial (Morato et al., 2024; Prerez et al., 2021).
Embora, diversos estudos tenham demonstrado a segurança dos preenchedores à base de AH, os mesmos não são isentos de riscos principalmente devido aos agentes reticuladores utilizados para formar as diferentes formulações, devendo ser utilizado com cautela por um profissional devidamente habilitado. Portanto, o objetivo do presente estudo foi realizar uma revisão narrativa da literatura sobre literatura sobre as propriedades e segurança dos diferentes agentes reticuladores utilizados nas formulações comercialmente disponíveis de ácido hialurônico.
METODOLOGIA
A revisão da literatura foi conduzida por meio de buscas nas bases de dados PubMed, SciELO, ScienceDirect e Google Scholar.
Foram considerados ensaios clínicos e revisões publicadas nos idiomas português, inglês e espanhol, empregando os descritores: agentes reticuladores, ácido hialurônico, uso em estética, crosslink, hidrogéis, hialuronato, DVS e BDDE.
Foram inicialmente identificadas 32 publicações relevantes e após leitura dos resumos e aplicação dos critérios de inclusão, foram selecionados 19 artigos para análise aprofundada. A seleção priorizou trabalhos com relevância para a prática estética atual e que abordam tanto os aspectos fisiológicos quanto o uso do ácido hialurônico, também foram incluídas revisões que discutem a segurança da substância e técnicas de aplicação.
Além disso, esses estudos fundamentam a discussão do artigo e contribuem para uma análise crítica baseada em evidências científicas.
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Ácido hialurônico
O ácido hialurônico é uma molécula endógena produzida pelos fibroblastos presente na derme. Estruturalmente é um polissacarídeo linear com elevado peso molecular, composto por unidades repetidas de N-acetil-D-glicosamina e ácido D-glucurônico, conectados por ligações β-1,4 e β-1,3. Além de estar presente naturalmente na matriz extracelular, pode ser obtido de fontes animais, como humor vítreo bovino, cristas de galos ou produzido por fermentação bacteriana (Vasconcelos et al., 2020; Kakehi, Kinoshita e Yasueda, 2003; Morato et al., 2024). Ocupa os espaços entre as células e mantém a hidratação e tonificação do tecido conjuntivo por impedir a perda de água, devido a característica de retenção da água transepidérmica, auxiliando no efeito oclusivo na camada córnea da epiderme, regeneração tecidual, proliferação celular e de cicatrização (Braga et al., 2022; Morato et al., 2024). Além disso, fornece volume e lubrificação aos tecidos, protegendo as células contra danos causados por estresses físicos devido a capacidade higroscópica, que mantem a estrutura dos tecidos auxiliando no equilíbrio do organismo e retardando os sinais do envelhecimento cutâneo (Romagnoli e Belmontesi, 2008).
Na forma natural, o AH é altamente hidrofílico e possui uma meia-vida curta nos tecidos devido à ação das hialuronidases que o degradam rapidamente no organismo. Esta degradação ocorre em um período de 24 a 48 horas, tornando-o pouco eficiente para aplicações médicas e estéticas que demandam maior durabilidade (Hong, 2024; Vasconcelos et al, 2020)
Acido hialurônico para tratamentos estéticos
Segundo Morato et al. (2024), o ácido hialurônico tem se destacado como um dos ativos mais utilizados em procedimentos estéticos que almejam amenizar os sinais do envelhecimento facial devido a capacidade de fornecer volume, hidratação e lubrificação dos tecidos (Romagnoli e Belmontesi, 2008).
Na forma não reticulada, as moléculas de AH não estão quimicamente ligadas entre si, resultando em um produto mais fluido. Geralmente é utilizado em produtos de uso tópico, como cremes e loções, para promover hidratação superficial da pele. Devido à sua rápida absorção e menor durabilidade, é indicado para melhorar a textura e a elasticidade da pele sem efeitos volumizadores significativos, e comercialmente chamado de Skinboosters (Garbugio e Ferrari, 2010). Contudo, a rápida degradação enzimática exigiu o desenvolvimento de formas mais estáveis, o que levou ao uso dos agentes de reticulação para prolongar a durabilidade do AH nos tecidos (Kushniruk et al., 2021).
Assim, a tecnologia de reticulação criou novas formas de AH com diferentes graus de reticulação, o que permitiu adaptação do uso para atender a uma ampla gama de necessidades clínicas e estéticas, desde a engenharia de tecidos até o rejuvenescimento da face e volumização de regiões do corpo. A escolha do produto ideal deve ser pautada por critérios técnicos e pelas características individuais de cada paciente, reforçando a necessidade de uma avaliação criteriosa no planejamento do tratamento, além de um devido conhecimento do profissional sobre a anatomia facial (Matos et al, 2023; Morato, 2024).
Na forma reticulada, o AH apresenta uma rede tridimensional com cadeias interligadas, que formam estruturas mais estáveis, como microesferas ou géis com maior viscosidade, capazes de reter água e resistir melhor à degradação enzimática (Al-Sibani et al., 2017). Os géis de AH apresentam variações quanto ao peso molecular (600 kDa a 2.500 kDa), à concentração e ao método de reticulação.
Essas diferentes formulações tornaram o uso do AH amplamente difundido na harmonização orofacial, especialmente no rejuvenescimento periorbicular e na volumização labial. Como preenchedor dérmico, o AH suaviza rugas e promove hidratação prolongada da pele, com uma durabilidade que varia de acordo com o grau de reticulação e a região tratada, alcançando de 6 a 18 meses (Depintor et al., 2023; Morato et al., 2024). Estudos demonstram eficácia notável na região malar, promovendo rejuvenescimento facial sem a necessidade de procedimentos cirúrgicos invasivos (Huh et al., 2020; Trinh e Gupta, 2021). A administração do AH nesta área contribui para a restauração do volume perdido com o envelhecimento, suavizando sulcos e promovendo uma aparência mais harmônica (Furlan, 2020).
A técnica de injeção nas regiões da área perioral deve ser cuidadosamente planejada, considerando tanto a anatomia local quanto as propriedades reológicas do produto, como viscosidade e elasticidade. Tais características são determinantes para que o AH se integre de maneira natural aos tecidos, evitando a formação de irregularidades, nódulos e o efeito Tyndall, que pode ocorrer quando o produto é depositado em camadas muito superficiais.
Outro aspecto relevante é a versatilidade do ácido hialurônico em procedimentos combinados. A utilização conjunta com a toxina botulínica que promove a modulação da atividade muscular, e outras técnicas de bioestimulação potencializa os resultados, oferecendo uma abordagem integral de rejuvenescimento facial. Essa combinação permite não só a correção de linhas estáticas, mas também a prevenção e atenuação de rugas dinâmicas, realçando os contornos faciais de maneira natural ((Bravo et al., 2023; Silvia et al., 2023).
Os preenchedores de AH são divididos em dois tipos: os monofásicos que apresentam consistência mais suave e melhor coesão, por consistirem de um material homogêneo formado pela mistura do AH de alto e baixo peso molecular, tornando-os ideais para áreas de alta mobilidade; e, os bifásicos que apresentam maior viscoelasticidade, e são constituídos por partículas de gel de AH reticulado e peneirado com diferentes pesos moleculares, suspensas em uma matriz de gel de AH não-reticulado ou de menor densidade que atua como carreador, o que fornece capacidade de elevação superior para suporte de tecido mais profundo (Baker, 2009; Hong et al, 2025; Vasconcelos et al, 2020).
Reticulação
No intuito de aumentar a estabilidade, a durabilidade e manutenção do efeito de preenchimento dérmico, é realizado um processo de denominado de reticulação ou crosslink. A reticulação química permite a formação de ligações intermoleculares entre os grupos funcionais do polímero, reduzindo a taxa de degradação e tornando-o mais resistente ao estresse mecânico, aumentando a longevidade do produto no local da aplicação, aumentando o tempo de meia vida, por proporcionar maior estabilidade das ligações intermoleculares (Choi, 2018; Daher et al, 2020; Hong, 2024). Consequentemente, será aumentada a capacidade de retenção de água, melhora das propriedades mecânicas e a obtenção de materiais com maior ou menor densidade (Al-Sibani et al., 2017; Choi, 2018; Costa et al., 2013; Hong et al, 2025; Vasconcelos et al., 2020).
Essa modificação estrutural é essencial para viabilizar o uso do AH como preenchedores dérmicos de longa duração nos procedimentos estéticos e médicos (Choi,2018; Hong, 2024). O tipo e concentração dos agentes reticulantes afetam o grau de reticulação, a viscoelasticidade e coesividade. A escolha do grau de reticulação e da concentração de AH deve ser feita de acordo com a área de tratamento e o resultado desejado, além mitigar os riscos como síndrome de preenchimento excessivo (Choi, 2018; Faria et al, 2021; Hong, 2024).
O grau de reticulação, ou seja, a razão entre reticulante e o hialuronato (polímero), depende do peso molecular do AH, sendo que os polímeros com menor peso molecular exigem mais agentes reticulantes. Da mesma forma, aumentar a razão entre agente reticulador e AH faz com que os géis sejam mais resistentes, menos elásticos e menos coesos; enquanto diminuir a razão, faz com que os géis sejam mais semelhantes a líquidos e mais elásticos (Perera e Caon, 2022).
Agentes de reticulação
Nos preenchimentos dérmicos, os principais agentes reticulantes utilizados são o 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) e divinil sulfona (DVS), ambos amplamente empregados na formulação de biomateriais injetáveis (Choi, 2018; Micheels et al., 2016).
A reticulação do AH com BDDE e DVS é um processo que liga as cadeias de ácido hialurônico, formando uma estrutura mais estável e densa. O grau de reticulação é um fator que influencia na consistência e durabilidade do preenchedor (Fidalgo, 2018; Olmo, 2022; Perez, 2021).
BDDE
O 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE) é o agente reticulante mais utilizado em preenchedores dérmicos à base de ácido hialurônico (AH), amplamente reconhecido por seu perfil de segurança e capacidade de formar redes tridimensionais estáveis. Durante a degradação, o BDDE converte-se em dióis simples, reduzindo o risco de efeitos adversos (Fidalgo, 2018; Olmo, 2022).
O processo de reticulação é importante para determinar a viscosidade e a durabilidade do preenchedor, o BDDE é um dos agentes reticulantes mais utilizados devido ao perfil de segurança e a capacidade de formar redes tridimensionais estáveis com o AH. Durante a degradação, o BDDE se converte em dióis simples, minimizando o risco de efeitos adversos (Fidalgo, 2018; Olmo, 2022).
Estudos demonstram que o aumento da concentração de BDDE e da frequência de processamento resulta em elevação do módulo elástico e da viscosidade, indicando a formação de uma estrutura mais coesa e resistente. No entanto, quando a quantidade de BDDE ultrapassa determinados níveis, observa-se uma perda de controle sobre o módulo elástico, sugerindo limitações na capacidade de reticulação. Além disso, tempos de reação mais longos promovem maior grau de reticulação, refletindo-se em hidrogéis com propriedades mecânicas superiores (Hong, 2024; Perez, 2021; Choi, 2018).
A biocompatibilidade dos hidrogéis de AH reticulados também está diretamente relacionada à modulação do processo de reticulação. O AH puro apresenta propriedades anti-inflamatórias, reduzindo a produção de óxido nítrico (NO) por macrófagos ativados. Quando reticulado com BDDE, esse efeito pode ser mantido, desde que a concentração do agente reticulante seja controlada. Estudos indicam que formulações com baixas concentrações de BDDE (0,1 a 1,0 ppm) preservam essa capacidade, reduzindo a produção de mediadores inflamatórios (Fidalgo, 2018). Kim et al (2021), investigaram formas de mitigar a toxicidade do BDDE incorporando inibidores de hialuronidase, como a quercetina. Observou-se que a incorporação de inibidores pode reduzir a taxa de degradação e o risco de toxicidade do preenchedor, sem comprometer a função de volumização. Isso sugere caminhos para melhorar a segurança dos produtos reticulados com BDDE (Kim et al, 2021).
DVS
Outro agente reticulador que merece destaque é a divinilsulfona (DVS), capaz de promover uma reticulação altamente eficiente do AH. Embora possa conferir maior resistência à degradação enzimática e prolongar a durabilidade do preenchedor, a DVS apresenta maior reatividade química, exigindo controle rigoroso dos parâmetros de reticulação para garantir a biocompatibilidade (Perez, 2021). O processo de reticulação se dá por meio da formação de ligações sulfonil-bis-etil entre grupos hidroxila da cadeia polissacarídica, resultando em redes tridimensionais estáveis. Os viscosuplementos à base de AH frequentemente contêm micropartículas reticuladas com DVS dispersas em AH fluido; contudo, ainda existem lacunas na caracterização físico-química dessas partículas, com a maioria dos estudos focando em comparações entre diferentes agentes reticulantes ou no comportamento de inchaço em função da concentração de DVS (Shimojo, 2014; Dibartolomeo et al, 2023; Kushniruk et al, 2021).
A reticulação com DVS pode ser mais eficiente do que a reticulação com BDDE, por permitir que o preenchedor seja degradado mais lentamente no organismo, e assim, proporciona alta eficiência na modificação do AH, mas apresenta maior reatividade química, o que exige um controle rigoroso dos parâmetros de reticulação para garantir biocompatibilidade (Perez, 2021).
Já a reticulação do ácido hialurônico (AH) com divinil sulfona (DVS) ocorre por meio da formação de ligações sulfonil-bis-etil entre os grupos hidroxila da cadeia polissacarídica, resultando em uma rede tridimensional mais estável, com maior resistência à degradação enzimática. No entanto, apesar do amplo uso, ainda há lacunas na literatura sobre as características físico-químicas dessas micropartículas, com a maioria dos estudos focando na comparação entre diferentes agentes reticulantes ou no comportamento de inchaço das partículas em função da concentração de DVS (Shimojo, 2014).
Novos agentes reticulantes
Guo et al (2024), apresentaram uma alternativa ao BDDE: preenchedores reticulados com lisina, que mostraram boa biocompatibilidade e menor toxicidade, promovendo migração celular, proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno. Embora promissores, tais materiais ainda estão em fase inicial de aplicação clínica e requerem estudos comparativos de segurança a longo prazo.
Nos últimos anos, surgiram tecnologias de reticulação mais sofisticadas que melhoram o desempenho clínico e a naturalidade dos resultados. Um exemplo é a tecnologia Vycross®, que combina AH de baixo e alto peso molecular, promovendo maior coesividade do gel, durabilidade e facilidade de moldagem (DIBARTOLOMEO et al, 2023). Já a tecnologia RHA® (Resilient Hyaluronic Acid) Ácido Hialurônico Resiliente, utiliza uma reticulação suave, mantendo a flexibilidade das cadeias de AH, o que torna os preenchedores mais adaptáveis a áreas dinâmicas do rosto, como região perioral e bochechas (Dibartolomeo et al, 2023).
Estudos recentes reforçam a eficácia clínica desses avanços. Uma pesquisa com novos preenchedores baseados em RHA® demonstrou desempenho equivalente aos produtos tradicionais no tratamento de sulcos nasolabiais, com alto índice de satisfação entre os pacientes e menor rigidez ao toque (Bezzola et al, 2020). Da mesma forma, um estudo comparativo com tecnologia de reticulação otimizada mostrou que os resultados obtidos com esses géis se mantiveram por até nove meses, com perfil de segurança semelhante aos produtos consagrados no mercado (Faggioli et al, 2023).
A evolução dos agentes de reticulação permitiu que os preenchedores de ácido hialurônico passassem de soluções temporárias e limitadas para biomateriais complexos, duradouros e adaptáveis às necessidades funcionais e estéticas dos pacientes. As inovações tecnológicas nesse campo têm contribuído significativamente para a melhoria da qualidade dos tratamentos e ampliado as possibilidades clínicas dentro da estética facial (Dibartolomeo et al, 2023).
Riscos a saúde provocados pelos agentes reticuladores
De acordo com Perera, Argenta e Caon (2024), a reticulação do AH com agentes como BDDE e a DVS é essencial para melhorar a estabilidade e durabilidade. Contudo, essas modificações também alteram as propriedades reológicas dos hidrogéis e podem influenciar a interação com os tecidos. A escolha do tipo e da concentração do agente de reticulação é crucial, pois pode influenciar não apenas a viscosidade e elasticidade do produto, mas também o potencial de desencadear reações adversas. Além disso, quantidades excessivas de reticuladores podem resultar em aumento da rigidez do gel, dificultando a injeção e aumentando o risco de formação de nódulos ou reatividade imunológica local.
Segundo Won Lee et al., (2024), uma das principais complicações não vasculares relacionadas ao uso de AH é a reação inflamatória tardia, caracterizada por áreas de inchaço e endurecimento que surgem semanas após a aplicação do produto. A etiologia dessas reações ainda não está completamente explicada, mas pode envolver fatores associados ao próprio AH, como impurezas no produto, o agente de reticulação, o estado imunológico do paciente e a técnica de aplicação. Impurezas como óleo de silicone e alumínio presentes no processo de fabricação podem induzir reações de corpo estranho. Além disso, Won Lee et al., (2024) destacam que a aplicação de grandes volumes de AH podem aumentar o risco de formação de granulomas.
Entre os agentes reticulantes, o BDDE é o mais amplamente utilizado. Apesar da eficiência em aumentar a durabilidade dos preenchedores de AH, existem preocupações quanto à presença de epóxidos residuais que podem ter potencial citotóxico. A toxicidade do BDDE, embora considerada baixa, não é deve ser desprezada, especialmente em formulações mal purificadas (Perera, Argenta e Caon, 2024). Embora geralmente considerados seguros, esses produtos podem apresentar variações significativas na durabilidade e resposta tecidual, influenciadas por parâmetros como a estrutura reológica, incluindo propriedades viscoelástica, e pelo grau de reticulação (crosslinking density) com agentes como o BDDE (Wu, Kam e Bloom, 2022).
Outra categoria de complicações associadas aos preenchimentos de AH são as reações inflamatórias tardias (Lee et al., 2021). A etiologia dessas reações é multifatorial e pode incluir impurezas no preenchedor, como partículas insolúveis, o agente de cross-linking BDDE (Taravel et al., 2021), óleo de silicone de seringas, íons metálicos, contaminação por biofilmes bacterianos, e respostas de hipersensibilidade individuais. A pureza do preenchedor de AH e a utilização de técnicas de injeção assépticas são cruciais para minimizar o risco dessas reações (Daher et al., 2020; Lee et al., 2021).
Adicionalmente, deve-se considerar que a quantidade total de material injetado influencia diretamente o risco de complicações. Injeções com grandes volumes podem desencadear reações de corpo estranho, formar massas palpáveis e visíveis, além de exercerem compressão mecânica sobre estruturas adjacentes, incluindo vasos sanguíneos, o que potencializa o risco de oclusão vascular. A literatura destaca que o uso de bolus volumosos, principalmente em regiões ricamente vascularizadas, deve ser evitado, preferindo-se técnicas de microinjeções distribuídas (Signorini et al., 2016).
Outro aspecto relevante são as características reológicas do produto utilizado. Produtos com alta coesividade e resistência à deformação podem apresentar maior dificuldade de integração com os tecidos, aumentando o risco de deslocamento, encapsulamento ou formação de nódulos. Preenchedores menos viscoelásticos, por outro lado, tendem a migrar com maior facilidade, o que pode causar assimetrias e efeitos estéticos indesejáveis. Assim, a escolha do preenchedor deve considerar não apenas a região anatômica, mas também o perfil reológico específico exigido por cada aplicação (Perera, Argenta e Caon, 2024).
Além disso, Perera, Argenta e Caon (2024) destacam que o pH e a concentração final do polímero no gel também influenciam a resposta tecidual. Géis mais ácidos podem irritar os tecidos, enquanto concentrações elevadas de AH reticulado aumentam a densidade do produto, dificultando a integração e favorecendo reações inflamatórias crônicas. A homogeneidade do produto, a ausência de partículas insolúveis e a pureza do polímero base são fatores decisivos na segurança clínica.
O tipo de reticulador empregado também é determinante na biocompatibilidade do produto. O BDDE, por formar ligações estáveis do tipo éter, pode deixar resíduos tóxicos se não for devidamente purificado. Esses resíduos epoxídicos são altamente reativos e, mesmo em concentrações baixas, podem induzir toxicidade celular e inflamação persistente (Kim et al., 2021; Sundaram et al., 2024). Já a DVS, por sua vez, apresenta uma reatividade mais agressiva, sendo associada a maior incidência de reações alérgicas e nódulos inflamatórios (Perera, Argenta e Caon, 2024).
Estudos recentes vêm explorando alternativas ao BDDE, como o uso de aminoácidos reticulantes, como a lisina, genipina ou proantocianidinas, que prometem menor toxicidade e melhor integração biológica. Essas soluções ainda requerem mais validação clínica, mas representam caminhos promissores na busca por preenchedores mais seguros e duradouros (Guo et al., 2024).
COMPLICAÇÕES COM PREENCHEDORES
Apesar do baixo potencial de complicações quando realizado por profissionais habilitados (Daher et al., 2020; Guo et al., 2020), é crucial que os profissionais estejam atentos a intercorrências, particularmente as vasculares, que podem levar a sequelas graves e irreversíveis (Daher et al., 2020; Guo et al., 2020; Lee et al., 2021). Adicionalmente, reações inflamatórias tardias também representam um desafio no uso de preenchedores de AH (Lee et al., 2021). Conforme Woodward, Khan e Martin (2015), os eventos adversos associados ao AH variam desde reações locais, como edema e eritema, até complicações graves, como necrose tecidual e cegueira por embolia intravascular. Nodulações, migração do produto, granulomas e formação de biofilme também são relatados, especialmente em casos de uso repetido ou em regiões não recomendadas. A formação de biofilme deve ser considerada uma complicação relevante, uma vez que esses podem permanecer assintomáticos por meses ou anos, dificultando o diagnóstico e tratamento. A hialuronidase é recomendada para o tratamento de complicações associadas ao AH, embora seu uso seja “off-label” para esse fim (Won Lee et al., 2024; Woodward, KHAN e Martin, 2015).
Signorini et al., (2016) observaram que os eventos adversos precoces incluem reações inflamatórias agudas, infecções e eventos relacionados à injeção, como dor ou equimose. Entre as complicações tardias destacam-se nódulos, granulomas e alterações de coloração cutânea. Os autores ressaltam a importância do conhecimento anatômico, da seleção adequada do paciente e da técnica correta para mitigar esses riscos (Signorini et al., 2016).
As complicações vasculares, embora pouco frequentes (Daher et al., 2020), são as mais temidas devido ao potencial de causar necrose tecidual e até mesmo perda de visão (Lee et al., 2021; Sundaram et al., 2024; Taravel et al., 2021). A prevenção é a estratégia primordial, o que exige um domínio profundo da anatomia vascular da face por parte do profissional (Daher et al., 2020). A maior parte da face é irrigada por ramos da carótida externa, com exceção da testa, parte central entre os olhos e parte superior do nariz, supridas pela artéria oftálmica, um ramo da carótida interna. Essas áreas são consideradas as de maior risco para complicações oculares (Daher et al., 2020).
Técnicas de injeção cuidadosas, como o uso de cânulas para planos profundos, a aspiração prévia à injeção, a infiltração lenta e em pequenos volumes (<0,1mL), e o uso de seringas menores para melhor controle do fluxo, são medidas preventivas importantes. Os sinais de oclusão vascular são imediatos e seguem uma progressão característica, iniciando com palidez cutânea, seguida de livedo reticular, cianose, formação de bolhas, ulcerações e, por fim, a necrose tecidual (Daher et al., 2020).
Em síntese, embora os preenchedores de AH sejam considerados seguros, seu uso não está isento de riscos. Complicações como reações inflamatórias tardias, granulomas, infecções, complicações vasculares, formação de biofilmes, migração do produto, necrose, cegueira e reações adversas decorrentes dos agentes de reticulação, como BDDE e DVS, precisam ser considerados e discutidos com os pacientes. A escolha criteriosa do produto, o conhecimento detalhado sobre a reologia e concentração do material, a técnica adequada, o conhecimento anatômico e a capacitação contínua do profissional são medidas essenciais para garantir maior segurança no uso dos preenchedores.
Adicionalmente, deve-se considerar que a quantidade total de material injetado influencia diretamente o risco de complicações. Injeções em grandes volumes podem desencadear reações de corpo estranho, formar massas palpáveis e visíveis, além de exercerem compressão mecânica sobre estruturas adjacentes, incluindo vasos sanguíneos, o que potencializa o risco de oclusão vascular. A literatura destaca que o uso de bolus volumosos, principalmente em regiões ricamente vascularizadas, deve ser evitado, preferindo-se técnicas de microinjeções distribuídas (Signorini et al., 2016).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Observa se que os preenchedores à base de ácido hialurônico (AH) são ferramentas eficazes, versáteis e minimamente invasiva amplamente utilizado na estética moderna, desde que utilizados conforme os princípios da boa prática clínica e com embasamento em evidências científicas (Morato et al., 2024; Prerez et al., 2021).
As propriedades de biocompatibilidade e reversibilidade do AH, especialmente com o uso da hialuronidase, contribuem para esse cenário (Daher, et al. 2020; Sundaram, et al. 2024; Taravel, et al, 2021).
A reticulação com agentes como o BDDE e a DVS é essencial para prolongar a durabilidade do produto, mas exige atenção quanto à pureza, reatividade e potencial de desencadear reações adversas (Perera, Argenta e Caon, 2024).
A escolha do tipo e da concentração do agente de reticulação é crucial, pois pode influenciar não apenas a viscosidade e elasticidade do produto, mas também tem potencial de desencadear reações adversas. Além disso, quantidades excessivas de reticuladores podem resultar em aumento da rigidez do gel, o que dificulta a injeção e aumenta o risco de formação de nódulos ou reatividade imunológica local.
Dessa forma, a escolha criteriosa do produto, o domínio anatômico, o conhecimento da reologia e a constante capacitação profissional são elementos fundamentais para garantir não apenas bons resultados estéticos, mas principalmente segurança e previsibilidade nos tratamentos com AH.
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1 Grupo de Estudos em Saúde Estética e Envelhecimento, Programa de Pós-graduação Stricto sensu em Ciências do Envelhecimento, Universidade São Judas Tadeu.
2 Grupo de Estudos em Saúde Estética e Envelhecimento
3 Biomédica Instituto Nutrapele
4 Professora Adjunta, Grupo de Estudos em Saúde Estética e Envelhecimento Programa de Pós-graduação Stricto sensu em Ciências do Envelhecimento da Universidade São Judas Tadeu.