CURRENT APPROACHES IN THE PREVENTION, DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ALZHEIMER’S DISEASE: AN INTEGRATIVE REVIEW OF THE LITERATURE
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.11324740
Carolina Garcia Velloso¹; João Guilherme Dorneles Ferraz²; Maria Eduarda Dorneles Ferraz³; Roosevelt Albuquerque Gomes4; Bruno Mendes de Paula5; Mariane Veiga de Queiroz6; Danuza Ravena Barroso de Souza7; Davi da Costa Silvestre8; Rayane Campos Alves9; Jessyca Stelvia Tupan Marques10.
Resumo:
Introdução: A Doença de Alzheimer é definida pelo rebaixamento da cognição, função e comportamento, sendo considerada a forma mais comum de demência. Tal doença é reconhecida pela Organização Mundial de Saúde. Portanto, é importante estudos e pesquisas sobre tal doença, visto que tem se tornado prevalente no mundo. Objetivo: Analisar as abordagens atuais da prevenção, diagnóstico e tratamento da Doença de Alzheimer. Definir as peculiaridades de cada tipo de tratamento. Metodologia: Esse estudo é uma revisão integrativa da literatura sobre as abordagens atuais de prevenção, diagnóstico e tratamento da Doença de Alzheimer. O presente estudo foi realizado com base em artigos presentes nas bases de dados Pubmed e Medline, onde após a seleção, foram úteis somente 15 artigos. A pergunta norteadora foi feita com base na estratégia PICo. Como filtro de busca, foi utilizado somente filtro do ano 2009 até 2024, gerando um intervalo de 15 anos. Conclusão: A Doença de Alzheimer (DA) é manifestada por sintomas diversos. A proteína beta-amiloide e a Tau desempenham papel fundamental na patogênese da doença. Como prevenção da DA deve-se evitar os fatores de risco modificáveis. Para fazer o diagnóstico, o método principal é por análise do liquido cefalorraquidiano e a tomografia por emissão de pósitrons. Os medicamentos fornecidos atualmente é somente para controle dos sintomas e não cura definitiva da doença. Portanto, fica claro que há a necessidade de aprimorar as pesquisas para que se obtenha um método eficaz na inibição da progressão ou até a cura da doença.
Palavras-chave: Alzheimer. Tratamento. Beta-amiloide. Tau. Prevenção. Diagnóstico.
Abstract:
Introduction: Alzheimer’s disease is defined by reduced cognition, function and behavior, and is considered the most common form of dementia. This disease is recognized by the World Health Organization. Therefore, studies and research on this disease are important, as it has become prevalent throughout the world. Objective: To analyze current approaches to the prevention, diagnosis and treatment of Alzheimer’s Disease. Define the peculiarities of each type of treatment. Methodology: This study is an integrative review of the literature on current approaches to prevention, diagnosis and treatment of Alzheimer’s Disease. The present study was carried out based on articles present in the Pubmed and Medline databases, where after selection, only 15 articles were useful. The guiding question was asked based on the PICo strategy. As a search filter, only a filter from the year 2009 to 2024 was used, generating a range of 15 years. Conclusion: Alzheimer’s Disease (AD) is manifested by diverse symptoms. Beta-amyloid protein and Tau play a fundamental role in the pathogenesis of the disease. To prevent AD, modifiable risk factors must be avoided. To make the diagnosis, the main method is by analyzing the cerebrospinal fluid and positron emission tomography. The medications currently provided are only for controlling symptoms and do not definitively cure the disease. Therefore, it is clear that there is a need to improve research to obtain an effective method for inhibiting the progression or even curing the disease.
Keywords: Alzheimer. Beta-amyloid. Tau. Diagnosis. Treatment. Prevention
Introdução:
A doença de Alzheimer (DA) foi descrita pela primeira vez no início do século XX e é caracterizada como uma doença neurodegenerativa progressiva e fatal a qual atualmente, não possui uma cura eficaz1. A DA é definida pelo rebaixamento da cognição, função e comportamento2 e é determinada pela interação da suscetibilidade genética e de fatores ambientais ao decorrer da vida. Tal doença, é a forma mais comum de demência3 e por isso, é reconhecida pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como uma prioridade global de saúde pública visto que, é estimado que o número de casos mundiais de pacientes com Doença de Alzheimer aumente para 115 milhões4. Ademais, epidemiologicamente falando, a prevalência global por idade nas mulheres foi de 1,17 vezes maior do que nos homens e a taxa de mortalidade nas mulheres também foi elevada5.
Atualmente, a fase assintomática da Doença de Alzheimer foi definida como DA pré-clínica, a qual precede a Doença de Alzheimer em si e o déficit cognitivo brando (MCI) e ela é uma categoria importante pois se aplica a mais da metade da população idosa. No entanto, não é porque ela é assintomática que não representa risco, visto que os pacientes em estágio de DA pré-clínico correm risco de evoluir para a Doença de Alzheimer em si4,5.
Sobre a história natural da doença, tem-se um indivíduo idoso com problemas progressivos na memória episódica, alterações de humor, ansiedade aumentada, apatia e sono, mais caracterizado como o Déficit Cognitivo Leve. À medida que a doença progride, surgem dificuldades com multitarefas, julgamento prejudicado, desorientação, agressividade, confusão, agitação6 e grande interferência no dia a dia do paciente e de seus familiares, aonde o paciente já pode ser diagnosticado com a Doença de Alzheimer. Mais tarde na doença, ocorre o aumento progressivo da dependência, alterações comportamentais, alucinações e até convulsões7. O motivo de os primeiros sintomas a surgirem serem alterações a memória, pensamento e linguagem é que os neurônios que sofrem danos primeiro são aqueles nas partes do cérebro correspondentes a esses sintomas15. Estudos indicam que os sinais e sintomas clínicos de declínio cognitivo só aparecem após duas décadas ou mais do início das alterações fisiopatológicas da Doença de Alzheimer8. Com isso, após início dos sintomas da DA, a perspectiva de vida é de até 8,5 anos7.
A beta-amiloide é uma proteína que desempenha papel fundamental na patogênese da DA e seu acúmulo acelera os processos patológicos da Doença de Alzheimer pois esses agregados, podem interagir com os lipídios e colesterol da membrana plasmática e formar canais, interferindo na permeabilidade e integridade da membrana fazendo com que permita a entrada de Ca +2 na célula levando à morte dos neurônios. Somado ao acúmulo de beta-amiloide, tem-se também como agente patogênico da doença, a proteína Tau hiperfosforilada (Tau com adição excessiva do grupo fosfato)9 que formam os emaranhados neurofibrilares5. No entanto, embora esteja claro que a proteína Tau e beta-amiloide atuam fortemente na patogênese da DA, atualmente estudos ainda não conseguiram entender como estão mecanicamente ligadas7.
Faz-se interessante o fato de que pacientes com Doença de Alzheimer possuem incidências significativamente mais baixas de vários tipos de cancro, tais como o cancro de pele, de pulmão, mama e bexiga. Tal fato se dá pois a beta-amiloide inibe o crescimento de algumas células tumorais como glioblastoma humano, adenocarcinoma de mama humano e células de melanoma em camundongos. Somado a isso, a beta-amiloide possui função antimicrobiana e isso foi comprovado pois animais, usados como modelo, que foram implementados beta-amiloide humana apresentaram maior resistência à infecções bacterianas e virais5.
METODOLOGIA:
O presente estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura a respeito das abordagens atuais sobre a prevenção, diagnóstico e tratamento da Doença de Alzheimer. Esse estudo foi realizado com base em artigos científicos encontrados nas bases de dados Pubmed e Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (Medline). Somando as bases de dados, foram encontrados um total de 4.779 artigos, sendo 3.704 no Pubmed e 1.075 no Medline. Porém, utilizando os critérios de inclusão e exclusão,15 artigos ficaram na seleção final e foram úteis para este trabalho.
Para a definição da pergunta norteadora deste trabalho, foi utilizada a estratégia PICo, levando em consideração populações, paciente ou problemas abordados. P- população (Pacientes com Doença de Alzheimer), I – interesse (Doença de Alzheimer), Co – contexto (prevenção, diagnóstico e tratamento). Portanto a questão a ser respondida é: Quais são as abordagens atuais na prevenção, diagnóstico e tratamento da Doença de Alzheimer?
Foi realizada uma pesquisa na base de dados Pubmed e Medline. Foram coletados estudos os quais possuem informações relevantes a respeito dos métodos de prevenção, diagnóstico e tratamento da Doença de Alzheimer. O método de busca utilizado foi a partir da combinação de termos de pesquisa que foram: “Alzheimer disease”, “Prevention”, “Diagnosis”, “Treatment”. Os trabalhos que tiverem as palavras chaves “Doença de Alzheimer”, “Prevenção”, “Diagnóstico”, “Tratamento” foram separados e analisados individualmente extraído dados relevantes para essa pesquisa. Artigos que estavam duplicados ou que não continham os termos de busca de interesse, foram excluídos do processo de análise. Como filtro de busca, foi utilizado do ano de 2009 até 2024, o que gera um intervalo de 15 anos e não foram utilizados filtros de busca como idiomas ou tipo do estudo.
RESULTADOS E DISCUSSÃO:
Para falar de prevenção da Doença de Alzheimer, deve-se primeiramente entender os fatores de risco os quais são divididos em fatores de risco modificáveis e fatores de risco não modificáveis. Como fatores de risco não modificáveis temos: envelhecimento, gênero, influência genética como mutações nos genes APP, presenilina 1 e presenilina 2 as quais aumentam a formação das placas causadoras de DA familiar, raça, Síndrome de Down já que a trissomia 21 gera uma cópia extra do gene APP5, Portadores do alelo Apolipoproteína E4 do gene APOE6. Já os fatores de risco modificáveis são: Diabetes mellitus tipo 2 pois gera hiperinsulinemia periférica a qual resulta na diminuição da depuração amiloide aumentando o risco de DA3, Doença Arterial Coronariana, Hipertensão Arterial, Hipercolesterolemia, Hiperlipidemia, Alto Índice de Massa Corporal e Estilo de vida pouco saudável14. Então, como estratégias de prevenção, deve-se evitar os fatores de risco modificáveis já que os não modificáveis não é possível.
A abordagem diagnóstica da Doença de Alzheimer envolve uma combinação de avaliações clínicas, exames de imagem e testes laboratoriais. Atualmente, o método mais eficaz para se diagnosticar a Doença de Alzheimer é a tomografia por emissão de pósitrons (PET) de moléculas traçadoras e também pela análise da proteína do líquido cefalorraquidiano (LCR)10. Em pacientes com DA é encontrado no exame PET o aumento de ligantes amiloides, o qual é o biomarcador detectável mais precoce na DA, e sinais de doença neuronal. Já na análise do LCR, é encontrado baixo teor de beta-amiloide e alto teor de Tau e fosfo-Tau. Somado a isso, alguns estudos citam a ressonância magnética como agente importante no diagnóstico da Doença de Alzheimer onde é encontrado sinais de adelgaçamento cortical e atrofia do hipocampo4,13. Na Ressonância magnética é encontrado também a Tau na qual coincide com o início da neurodegeneração caracterizada pela perda volumétrica do cérebro11 porém, qualquer anormalidade detectada pode sinalizar outros tipos de doença já que a ressonância magnética não é um exame específico para a Doença de Alzheimer1. Com isso, a negatividade amiloide pela PET é o marcador mais confiável para excluir a possibilidade de DA no diagnóstico diferencial de doenças demenciais. Outra possibilidade para detectar a Doença de Alzheimer é a escala de Avaliação Clínica de Demência/pontuação Sum of Boxes e a Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer/ADAS-Cog porém tais escalas não conseguem detectar DA pré-clínica e MCI4.
Fato é que uma terapia considerada padrão-ouro no tratamento da DA seria uma terapia que retardasse ou interrompesse a progressão da doença, porém, não se tem conhecimento suficiente do início da doença para evitar seu desenvolvimento1. Atualmente, utiliza-se medicamentos que não possui efeito curativo e sim efeito apenas de aliviar os sintomas para que ocorre melhoria da saúde geral do paciente, os quais possuem como alvo a neurotransmissão glutamatérgica e colinérgica12. Os medicamentos que possuem alvo colinérgico são os inibidores da acetilcolinesterase, como a rivastigmina, tacrina, donezepil e galantamina, tem como função a prevenção da degradação da acetilcolina atrasando o desenvolvimento da Doença de Alzheimer de leve a moderada, exceto o donezepil que trata a forma grave da doença5. Para a doença mais avançada, é utilizado a Memantina, medicamento recente o qual é antagonista do receptor N-metil-D-aspartato que faz com que reduza a excitoxicidade pela transmissão glutamatérgica em excesso10. Antigamente, tiveram outros medicamentos que passaram por testes mas que não evoluíram para a fase final. Um dos tipos de fármacos estudados foi o inibidor da atividade de BACE1, que é importante na produção de beta-amiloide, mas não foi para fase final dos testes já que são moléculas pequenas e o sítio ativo BACE1 é relativamente maior. Outra possibilidade foi os inibidores da γ-secretase mas que também não foram para fase final dos testes pois causavam grandes efeitos adversos. Cientistas estudaram também a imunoterapia que faz com que a concepção de peptídeos sintéticos ou de anticorpos monoclonais diminuam a carga de beta-amiloide no cérebro, podendo retardar a Doença de Alzheimer ou até prevenir mas os estudos foram cancelados também devido à efeitos adversos graves como meningoencefalite asséptica5.
CONCLUSÃO:
A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva e fatal a qual não possui cura atualmente e por esse motivo, é conhecida pela Organização Mundial de Saúde como prioridade global de saúde pública. Sintomas como perda progressiva na memória episódica, ansiedade aumentada, apatia, sono, alterações de humor como agressividade, desorientação, entre outros são muito comuns na DA. A proteína beta-amiloide desempenha papel fundamental da patogênese da Doença de Alzheimer assim como a proteína Tau hiperfosforilada. Como prevenção da Doença de Alzheimer tem-se a prevenção dos fatores de risco, os quais são divididos em modificáveis como Hipertensão Arterial, Diabetes Mellitus tipo 2, Hiperlipidemia, entre outros e em fatores de risco não modificáveis como a Síndrome de Down, raça, sexo, entre outros fatores. Como diagnóstico, o método mais utilizado atualmente é a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e análise do líquido cefalorraquidiano (LCR). O tratamento da Doença de Alzheimer é muito complexa visto que deve-se entender muito bem o mecanismo fisiopatológico da doença, o que ainda não é bem definido. Portanto, há medicamentos que controlam os sintomas mas não evitam a progressão e o aparecimento da doença, tais como os inibidores da acetilcolinesterase e os antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato. Então, fica claro que os estudos e pesquisas são muito necessários para que assim, encontre um método eficiente para inibir a progressão da doença ou até a cura definitiva.
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¹Graduanda em Medicina, Universidade do Oeste Paulista
²Graduado em Medicina, ICS – Funorte
³Graduanda em Medicina, ICS – Funorte
4Graduado em Farmácia. Hospital Universitário Alcides Carneiro da UFCG; Empresa Brasileira de Serviços Hospitalares (EBSERH)
5Graduando em Farmácia, Fundação Presidente Antônio Carlos
6Graduanda em Medicina, Universidade Nove de Julho
7Graduada em Enfermagem, Hospital Universitário de Santa Catarina
8Graduando em Psicologia, Universidade Federal de Pernambuco
9Graduanda em Medicina, Centro Universitário de Atenas; Docente do Centro Universitário Atenas
10Enfermeira, Faculdade Santa Terezinha – CEST