USO DE BIOMARCADORES PARA O DIAGNÓSTICO DA ENDOMETRIOSE

Ciências da Saúde, Volume 27 - Edição 127/OUT 2023 / 26/10/2023

USE OF BIOMARKERS FOR THE DIAGNOSIS OF ENDOMETRIOSIS

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10019899

Natalia Oliveira Saldanha1
Juliana Praia Bandeira2
Prof. MSc. Gabriel de Oliveira Rezende2

Resumo

Objetivo: Analisar a importância da implementação dos biomarcadores no diagnóstico da endometriose. Revisão Bibliográfica: A endometriose é uma doença ginecológica causada por células do endométrio, que em vez de ser excretado durante o ciclo menstrual, migram no sentido oposto, causando uma inflamação crônica. Os casos variam de paciente para paciente, sendo o tratamento avaliado pelos sintomas, com diagnóstico baseado pelo histórico clínico, realizado por meio de exame físico, imagem e laboratoriais, além do uso de biomarcadores, que são indicadores biológicos que ajudam na monitorização desta complexa doença, como os biomarcadores sanguíneos CA-125, IL-6 e micro-RNAs (mi-RNAs), dando uma resposta ao tratamento do paciente. Considerações finais: Conclui-se que a endometriose é uma inflamação, causada pelo endométrio, que muitas vezes é silenciosa, assim dificultando o diagnóstico. A utilização dos biomarcadores mostra um grande avanço na jornada de identificação da endometriose e a severidade da doença, podendo dar início ao tratamento mais rápido possível.

Palavras-Chaves: Endométrio, CA-125, Doença ginecológica e RNA mensageiro

1 INTRODUÇÃO

A endometriose é uma doença ginecológica causada por células do endométrio, que em vez de ser excretado durante o ciclo menstrual, migram no sentido oposto, se fixando na cavidade abdominal, o que resulta numa reação inflamatória crônica, as localizações mais comumente envolvidas são os ovários, fundo de saco posterior e anterior, ligamentos uterossacros, útero, tubas uterinas, cólon sigmoide, apêndice e ligamentos redondos. (BRASIL,2016).

De acordo com o FREBASGO (2018) a endometriose tem três tipos, a peritoneal que é caracterizado por implantes superficial no peritônio, a ovariana com a forma menos dolorida, podendo ter ovários superficialmente ou cistos e a profunda que é definida com lesão que acomete a parede dos órgãos pélvicos.

Os estudos apontam que 6% a 10% das mulheres em idade reprodutiva, 50% a 60% de adolescentes e adultas com dores pélvicas e até 50% de mulheres com infertilidade, sejam afetadas pela doença e os casos de endometriose variam de paciente para paciente. (ROSA e SILVA, 2021).

O diagnóstico da endometriose é baseado pelo histórico clínico, analisando sintomas e realizando exames físico, imagiologicos e laboratoriais. Outro método utilizado na avaliação são os biomarcadores, tendo uma resposta ao processo da doença e a progressão ao tratamento. (BMC, 2023).

Os biomarcadores são substâncias em que sua maioria proteínas, sua presença no organismo é considerada normal antes de ultrapassar o limite de referências. Dependendo de cada doença, existem um ou mais biomarcadores a serem instigados, no caso da endometriose, os biomarcadores mais estudados ultimamente, são o CA-125, interleucina-6 e os micro-RNAs (FASSBENDER et al., 2013)

Contudo, a endometriose pode ser descoberta após o primeiro ciclo menstrual, através dos sintomas prolongados e a ida ao ginecologista, para assim iniciar um tratamento adequado. Dessa maneira, é importante, o conhecimento acerca dessa doença a fim de propiciar um diagnóstico adequado e a busca por métodos não invasivos, pois no caminho aparecem dificuldades da identificação da inflamação, principalmente as sintomatologias e/ou a não identificação correta das alterações.

2 REVISÃO DA LITERATURA

 Definição, Epidemiologia e Fisiopatologia

O endométrio é um tecido que está presente na parte interna do útero, sendo responsável por abrigar e nutrir o embrião (PASSOS et al., 2020). Quando não ocorre o objetivo principal que é a fecundação, o endométrio se desprenda do útero dando à origem a menstruação, este fato acontece pela produção de dois hormônios, o estrogênio e a progesterona. O estrogênio é liberado quando tem a formação do embrião, já a progesterona é a responsável pela expulsão do endométrio, portanto em cada ciclo menstrual o tecido cresce novamente (PODGAEC et al., 2020).                       

Quando se fala da endometriose que é a doença, O Ministério da Saúde (2022), a classifica como inflamatória e crônica, e ocorre quando o tecido endométrio que era para ser expelido faz o sentido contrário e vai parar nos ovários ou na cavidade abdominal, se proliferando e causando sangramentos.

 Os sintomas da endometriose incluem cólica, período menstrual de longa duração, também pode observar dores abdominais, dores em relações sexuais e uma maior probabilidade de infecção urinária (FEBRASGO, 2021)

     A causa da endometriose ainda é discutida, não se sabe o certo de quem é a responsabilidade por essa inflamação, porém em algumas hipóteses, podem estar relacionados com alguns fatores, como: 1) através das vias linfáticas e entre outras, células param em outras partes do corpo. 2) a menstruação ao invés de descer, ela faz o caminho inverso, por exemplo, parar nas trompas, é uma condição rara. 3) genética e 4) o estilo de vida da mulher (ROSA E SILVA et al, 2021)

     Estima-se que 1 a cada 10 mulheres são acometidas pela endometriose e desconhece a doença (DA SILVA et al, 2023). Somente no Brasil em 2021 foram diagnosticadas mais de 26,1 mil mulheres com está doença através do Sistema Único de Saúde (SUS).  Além disso, existem cerca de 8 milhões de mulheres acometidas pela endometriose e que entre os anos 2023 a 2025 espera-se mais de 7 mil casos (FEBRASGO, 2021; BRASIL,2022)

Diagnóstico e tratamento

Por ser uma doença muitas vezes silenciosa o diagnóstico fica mais difícil, e quando mais a demora da descoberta pior fica a inflamação, tendo assim sintomas mais intensos. Mais de 20% das mulheres acham que as cólicas fortes e o intenso fluxo menstrual são normais do ciclo e só descobrem depois de uma investigação e o diagnóstico é realizado através de uma anamnese de sinais e sintomas e em seguida através de exames laboratoriais e de imagem. Mas a confirmação só se dá através de biópsia (TORRES, 2021)

Os exames laboratoriais incluem o de sangue que é pedido dosagem de CA 125, que é uma proteína utilizada como marcador da endometriose, além dele é realizada uma laparoscopia que é um exame para ver lesões internas e os de imagens, nos quais são solicitados a ultrassom e em alguns casos uma ressonância magnética (SOLOVIEVA et al, 2021)

 Após a realização dos métodos e for confirmativo, é necessário iniciar o tratamento que inclui de uma forma geral, medicamentos anti-inflamatórios e medicamentos que supram as atividades que os ovários realizam, além da cirurgia que pode ter a retirada apenas do útero ou a histerectomia (DE MENDONÇA, 2021; DA CONCEIÇÃO, 2019)

Os medicamentos anti-inflamatórios devem ser da classe não esteroides para o alívio da dor (DA CONCEIÇÃO, 2019). E pode realizar o uso de contraceptivos orais que iram funcionar inibindo a função dos ovários e assim tardar a proliferação da endometriose e tendo como o resultado a diminuição do sangramento.

Além disso, a possibilidade de outros medicamentos quando a mulher não pode tomar contraceptivos orais combinados, como, por exemplo, as progestinas (SILVA et al, 2019)

Entretanto, esses medicamentos não possuem a capacidade de eliminar a doença, até porque caso aconteça, a partir do momento que interromper o medicamento a doença retorna (PEREIRA et al, 2021). Existem soluções de inibir totalmente as funções dos ovários, porém os efeitos colaterais podem afetar drasticamente as mulheres, principalmente quando os contraceptivos são combinados com os agonistas GnRH, tendo como função a interrupção de sinais que são enviados do cérebro para os ovários para a produção dos dois hormônios (estrogênio e progesterona). Mas o uso desses medicamentos pode levar a efeitos colaterais como secura vaginal, enrijecimento das articulações entre outros sinais e sintomas (PEREIRA et al, 2021)

As mulheres que fazem o tratamento para endometriose têm cerca de 40% a 60% da taxa de infertilidade, o que depende do nível que a doença se encontra (STEFENON e BOSSOLANI, 2020).

Biomarcadores e seu uso no diagnóstico da endometriose

Os biomarcadores são substâncias que podem identificar tantos os tecidos normais quanto patológicos, existem diversos tipos, como enzimas, genes, teciduais, moleculares, estruturais como a nível de órgão. São utilizados para o tratamento e diagnóstica de doenças. O mais relevante nas buscas de diagnóstico são os bioquímicos por conta da facilidade das amostras pois são obtidos de fluidos corporais (TUM e DE SOUSA, 2019).

Os biomarcadores só terão funcionalidade se a amostra do local tiver a possibilidade de ser coletada, quanto mais fácil retirar a amostra melhor e mais rápido terá resultado, exemplo de amoras são urina, sangue e saliva (TUM e DE SOUSA, 2019)

Existem os biomarcadores de doença e de fármacos é necessário saber diferencia-los. Os de doenças, irão detectar anormalidades daqueles determinados locais(aos) e os de fármacos irão detectar se o determinado fármaco vai tratar a doença (ARONSON e FERNER, 2017)

No caso da endometriose, o uso desses biomarcadores ajudaria no diagnóstico e diferenciação da severidade além de analisar a evolução e o tratamento da doença. Na endometriose tem-se os biomarcadores CA-125, IL-6 e micro- RNAs (mi-RNAs) no momento, mas estudos estão em investigações de outros (SCHETTINO et al, 2022).

O CA-125 é uma proteína não especifico para a endometriose pois quando alterado pode também levar ao diagnóstica de câncer em diferentes órgãos. No caso da endometriose seria necessário realizar a coleta do material no início do ciclo menstrual, além de ajudar no diagnostico, o CA-125 ele vai indicar a severidade da doença, pois quando em níveis elevados e no caso da endometriose já estaria indicando um estado avançado (SOUZA, BARROS e MONTEIRO, 2020).

Estudos mostram alterações significativas de CA-125 em mulheres portadoras da endometriose que não foi permitido detectar através da ultrassonografia, tendo uma especificidade 63 a 81% e sensibilidade de 81 a 90%., isso combinando com outras moléculas como a slCAM – 1 (molécula de adesão intracelular solúvel-1). Um caso especifico seria a questão da endometriose profunda infiltrativa, em que os níveis de CA-125 continuam elevados porem no exame de imagem não é detectado. Alterações nesse exame são menores que 100 U/ml para endometriose (ZOMER et al., 2013)

Além disso, segundo Souza, Barros e Monteiro (2020), existem diferenças no momento da dosagem de CA-125, pois mulheres que fora do ciclo menstrual apresentarem essa proteína negativa e durante o ciclo menstrual apresentarem positiva, a chance de possuírem endometriose é mínima, com exceção da profunda infiltrativa. Já mulheres em que ambas dosagens apresentarem positiva a chance de possuírem a inflamação é altíssima.

A interleucina-6 é uma citocina importante na resposta inflamatória, e como já dito, a endometriose possui esta característica. Quando elevada teria um papel importantíssimo na investigação junto aos sinais e sintomas, já que é a mediadora de inflamação mais importante durante o processo da patogênese, estudos ainda estão sendo realizados para essa associação (SILVEIRA, 2017). Combinada com a CA-125 e outros 5 biomarcadores plasmáticos, a eficiência terá mais resultado (SOUZA, BARROS e MONTEIRO, 2020)

Existem também marcadores genéticos que também estão em estudos, e no caso da endometriose ocorre a metilação do DNA que seria a modificação de agrupamentos na presença de endometriose (ANTÔNIO, 2022). Um dos marcadores do grupo genético seria da família dos mi-RNAs que como o nome já indica são pequenas moléculas de RNA não genicas, eficazes na regulação da expressão genica ou que irão impedir a tradução de moléculas-alvo de RNA mensageiro (MONNAKA et al., 2021). Seu processo de origem começa no núcleo e termina no citosol, o que se torna bastante complexo pois envolve diversas proteínas e enzimas, sua ligação com o gene-alvo depende de ser parcial e total. Quando parcial ele inibe temporariamente a tradução do complemento, o que depois de algum tempo o processo se “desfaz”, e quando o processo é total, a ligação se torna mais forte, portanto, sua presença nas doenças depende de como esses micro-RNAs se ligam no gene-alvo.

No caso da endometriose os mi-RNAs estão em estudos para a avaliação da maneira que se ligam e quanto tempo permanecem alterados. Em alguns pacientes essa forma desregulada em amostras de tecido e sangue, o mi-RNA mais alterado foi o RNA-145, porém não permaneceu por muito tempo. De acordo com Bendifallah et al. (2022), a interferência na identificação da expressão pode ocorrer em relação ao tipo de amostra utilizada, o que ele levanta a hipótese que a melhor forma de identificar seria através da saliva pois não possui o problema de coagulação o que levaria a liberação desses genes. Através desse estudo os autores afirmam que além de barato, rápido e indolor, de 109 mi-RNAs cerca de 29 estão associados a endometriose, porém ainda é necessário estudos de biogenéticas para se tornar um diagnostico padrão. Entre os tipos de mi-RNAs o mais expressado e alterado em relação a endometriose foi o RNA-145 que atinge tanto a tradução quanto a estabilidade dos RNA mensageiro (mRNA), responsável por levar informações do núcleo para a produção da proteína. (MONNAKA et al., 2021; ZHENG et al., 2014; SOTO, et al. 2022).

3 CONCLUSÃO/CONSIDERAÇÕES FINAIS

Entretanto, apesar do diagnóstico definitivo da endometriose ser através de um método invasivo, os biomarcadores vêm sendo investigados justamente para ser de fácil e rápido acesso ao diagnóstico, além de não levar a sofrimento a paciente. Estudos apontam que o uso da biotecnologia, ajuda a avançar nas buscas de resultados mais precisos, sensíveis e específicos de cada molécula. Tendo em vista, que hoje os exames tradicionais ainda são os mais utilizados, mas nem sempre positivos, principalmente quando não se tem um profissional capacitado para o diagnóstico, contudo, os usos dos biomarcadores seriam de grande avanço na jornada de identificação da endometriose evitando, assim, resultados indesejáveis.

REFERÊNCIAS

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1Discente do Curso Superior de Bacharelado de Biomedicina do Instituto Centro Universitário FAMETRO
e-mail: nataliasouz6@gmail.com / juyngred@gmail.com

2Docente do Curso Superior de Bacharelado de Biomedicina do Instituto Centro Universitário FAMETRO
e-mail: gabriel.rezende@fametro.edu.br