REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/fa10202508071422
Amanda Kimie Aoki
Julia Branco Bertola
Orientadora: Fabiana Rodrigues Silva Gasparin
RESUMO
As sirtuínas, dependentes de NAD+, regulam funções como metabolismo, reparo de DNA e estresse oxidativo, e sua concentração diminui conforme o avanço da idade, influenciando na longevidade e aumento da vida útil. Sua ativação, potencializada pelo resveratrol e restrição calórica, que é definida como a redução da ingestão calórica sem privar nutrientes essenciais, resulta em mudanças em processos moleculares que têm sido associados ao envelhecimento, incluindo a metilação do DNA (DNAm), e é estabelecida para aumentar a expectativa de vida saudável em múltiplas espécies, prevenindo doenças relacionadas ao envelhecimento, como diabetes tipo 2, osteoporose, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas. O resveratrol, que atua como mimético na restrição calórica, é um polifenol presente em alimentos como uvas e vinhos, possui propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. A combinação entre ativação das sirtuínas pelo resveratrol e suplementação de NAD+ é apontada como promissora para prevenir condições inflamatórias e neurodegenerativas em populações envelhecidas. Visto que, nos últimos anos a população acima de 60 anos aumentou em relação à população em geral, portanto, formas de prevenção e de aumento da longevidade se tornam essenciais e cruciais para um envelhecimento mais saudável.
PALAVRAS-CHAVE: Envelhecimento, Resveratrol, Sirtuína.
ABSTRACT
Sirtuins, which are NAD+-dependent, regulate functions such as metabolism, DNA repair, and oxidative stress, and their concentration decreases with advancing age, influencing longevity and lifespan extension. Their activation, enhanced by resveratrol and caloric restriction which is defined as reducing caloric intake without depriving essential nutrients results in changes in molecular processes associated with aging, including DNA methylation (DNAm), and has been shown to increase healthy life expectancy across multiple species, preventing age-related diseases such as type 2 diabetes, osteoporosis, cardiovascular diseases, and neurodegenerative disorders. Resveratrol, which acts as a caloric restriction mimetic, is a polyphenol found in foods like grapes and wine and possesses antioxidant and anti-inflammatory properties. The combination of sirtuin activation by resveratrol and NAD+ supplementation is considered promising for preventing inflammatory and neurodegenerative conditions in aging populations. Given that, in recent years, the population over 60 years old has increased relative to the general population, methods for prevention and longevity extension become essential and crucial for healthier aging.
KEYWORDS: Aging, Resveratrol, Sirtuin.
INTRODUÇÃO
As sirtuínas são enzimas da família de histona desacetilases dependentes de cofator de nicotinamida adenina nucleotídeo (NAD+), que compõem sete formas mamíferas, chamada Sirtuína (SIRT 1 a SIRT 7). A influência das sirtuinas no envelhecimento atraiu atenção significativa, pois sua atividade diminui conforme a idade. Elas fazem parte de uma ampla gama de funções biológicas e fisiológicas, incluindo o metabolismo, reparo de DNA e expressão gênica (Whei, 2024). Além disso, essas enzimas desempenham papeis cruciais na resposta a estresses nutricionais e ambientais, como jejum, restrição dietética, danos ao DNA e estresse oxidativo. Sua ativação induz programas transcricionais que aumentam a eficiência metabólica, regulam o metabolismo oxidativo mitocondrial e promovem resistência ao estresse oxidativo por meio da ativação de vias antioxidantes e do reparo de danos ao DNA (Guarente, 2014). Estudos demonstram que as sirtuínas prolongam a longevidade em organismos modelo, e mitigam doenças relacionadas ao envelhecimento, incluindo diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas e pró-inflamatórias. Alguns dados mostram que as sirtuínas são ativadas a partir da restrição calórica, porém sem causar desnutrição, e é considerada benéfica para o aumento da expectativa de vida. Durante a restrição calórica, inúmeras vias regulatórias metabólicas são alteradas, incluindo PI3K/AKT, mTOR, AMPK e sirtuínas. Essas vias também são o principal eixo de sinalização do controle metabólico, representando a influência geral do metabolismo na longevidade (Zhejun 2022). Além disso, de acordo com Hecker (2021) existem compostos encontrados em alimentos que podem ativar essas enzimas, como o resveratrol, que pertence ao grupo dos polifenóis estilbenoides, consiste em dois anéis fenólicos ligados por uma ponte de etileno, que dá origem a dois isômeros geométricos: o isômero trans ativo e um isômero cis inativo. O resveratrol foi encontrado em mais de 70 espécies de plantas diferentes, e fontes alimentares importantes são uvas roxas, vinho tinto, soja e amendoim. Ademais, esse polifenol tem recebido aumento de dados científicos em relação às suas diversas atividades biológicas, incluindo propriedades antioxidantes, anti inflamatórias e anti obesidade, levando em conta que nos últimos 60 anos, a proporção da população geral com pessoas de 60 anos ou mais teve um pequeno aumento de 8% para 10%, em contrapartida, nos próximos 40 anos estima-se que esse grupo amplie para 22% da população geral. Além disso, no processo de envelhecimento, os organismos vivos passam por uma série de alterações progressivas e degenerativas, incluindo o estresse oxidativo, inflamação, perda de função de células, órgãos, e apoptose. Portanto, conforme a idade avança, o indivíduo fica mais suscetível a diversas condições crônicas, como doenças neurodegenerativas, diabetes mellitus tipo 2, doenças cardiovasculares, etc (Whou 2021).
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), em relação à diabetes mellitus, é esperado que a incidência aumente já que é previsto 693 milhões de adultos vivendo com a patologia até 2045. Atualmente, a síndrome metabólica afeta mais de 463 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo o grupo mais afetado adultos entre 20 e 79 anos. Além disso, as doenças crônicas, em geral, são responsáveis por mais da metade do total de mortes no Brasil. Em 2019, cerca de 54,7% dos óbitos registrados no país foram causados por doenças crônicas não transmissíveis.
Segundo Kolling 2019, foi realizado um estudo sobre diabetes mellitus com ratos e camundongos que, tratados com resveratrol apresentaram redução significativa na morte de esplenócitos. A autofagia induzida pelo resveratrol dessas células e a degradação de proteínas e lipídios intracelulares fornecem energia (ATP) para a célula, prevenindo a ativação do dano apoptótico e doenças metabólicas como diabetes mellitus. Esse composto possui uma metabolização rápida por conta de sua baixa biodisponibilidade no organismo, sendo rapidamente eliminado quando administrado por via oral. Portanto, uma alternativa para aumentar a biodisponibilidade é complexá-lo com ciclodextrina (CD), que é capaz de formar complexos de inclusão com substâncias hidrofóbicas. Ademais, a biodisponibilidade pode ser elevada aumentando a solubilidade, estabilidade e taxa de dissolução. O resveratrol também é sugerido como um composto preventivo para isquemia cerebral, a administração de resveratrol antes da isquemia cerebral, trouxe Na+, atividade da K+ -ATPase no córtex e hipocampo de volta aos níveis normais. Portanto, sugere-se que a eliminação de radicais livres contribui, em parte, para a neuroproteção induzida pelo resveratrol.
A partir disso, segundo Guarente (2014), a restauração de NAD+ por meio da suplementação de seus intermediários pode corrigir defeitos funcionais relacionados à idade, ajudando a prevenir doenças associadas ao envelhecimento, como as neurodegenerativas. Dessa forma, a combinação entre ativação das sirtuínas pelo resveratrol e suplementação de intermediários de NAD+ é apontada como uma estratégia promissora para o combate ao envelhecimento, oferecendo alternativas para populações cada vez mais envelhecidas.
Como resultado, o objetivo desta revisão foi resumir os efeitos do resveratrol na atividade das sirtuínas, e como essa interação pode ser um candidato ideal na busca para prevenção e tratamento de doenças crônicas relacionadas ao envelhecimento.
METODOLOGIA
Considerando o impacto do envelhecimento na população e suas condições crônicas, esta revisão tem como principal objetivo apresentar a função das sirtuínas e os benefícios do resveratrol e seu efeito mimético com a restrição calórica, dessa forma, optou-se por uma revisão narrativa da literatura, por permitir uma abordagem ampla e maleável sobre o tema, não sendo limitada e critérios rigorosos de inclusão e exclusão. Para o levantamento dos artigos foram realizadas pesquisas nas bases de dados PubMed (National Center for Biotechnology Information) , Scielo (Scientific Electronic Library Online) e Google Acadêmico. Os critérios de inclusão foram artigos publicados nos últimos 14 anos, artigos em língua inglesa e portuguesa, e artigos liberados na íntegra de forma gratuita. Os critérios de exclusão foram artigos sem disponibilidade de acesso gratuito, artigos publicados em línguas diferentes do inglês e portugues, artigos não indexados, artigos que ultrapassam 14 anos de publicação e artigos que não ressaltam propriamente no tema desta revisão.
RESULTADOS E DISCUSSÃO:
Os estudos incluídos nesta revisão apontam os significativos benefícios da restrição calórica e o uso do resveratrol. Os resultados sobre o impacto da restrição calórica (RC) nas medições de metilação do DNA (DNAm) associadas ao envelhecimento foram obtidos a partir de amostras de sangue do estudo CALERIE (Avaliação Abrangente dos Efeitos de Longo Prazo da Redução da Ingestão de Energia). Um ensaio clínico randomizado de 2023 no qual 220 adultos não obesos foram alocados para seguir uma dieta de RC de 25% ou uma dieta controle ad libitum (à vontade) durante dois anos. Observou-se que a intervenção de RC no estudo CALERIE reduziu a velocidade do envelhecimento, conforme avaliado pelo algoritmo DunedinPACE de DNAm, mas não resultou em mudanças significativas nas estimativas de idade biológica. Os efeitos do tratamento foram pequenos, mas uma desaceleração modesta no ritmo do envelhecimento pode ter implicações significativas para a saúde da população. Ao final, quem passou pela intervenção apresentou uma redução de 2% a 3% no ritmo do envelhecimento.
Outro estudo clínico randomizado, duplo cego e cruzado por 30 dias (Timmers 2011), onze voluntários do sexo masculino, obesos, porém saudáveis, sem histórico familiar de diabetes ou qualquer outro distúrbio endócrino participaram de dois ensaios experimentais: (1) um placebo e (2) uma condição com resveratrol (150 mg/dia). Ao final do estudo foi demonstrado que, no músculo o resveratrol ativou a AMPK, aumentou os níveis das proteínas sirtuina 1 (SIRT1) e Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha (PGC-1α) e incrementou a atividade da citrato sintase, sem alterar a quantidade de mitocôndrias, resultando em uma melhora na respiração mitocondrial utilizando substratos de ácidos graxos. Além disso, o resveratrol elevou os níveis de lipídios intramiocelulares e reduziu a gordura hepática, a glicose circulante, os triglicerídeos, a alanina aminotransferase e os marcadores inflamatórios. Também foi observado que no período pós prandial, houve uma redução na lipólise do tecido adiposo, assim como nos níveis plasmáticos de ácidos graxos e glicerol, além de uma queda na pressão arterial sistólica e uma redução significativa na taxa metabólica durante o sono e repouso. Concluindo que, o resveratrol induz alterações metabólicas em humanos obesos, imitando os efeitos da restrição calórica.
Um estudo feito em 2014, dez pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) foram aleatoriamente alocados em um estudo duplo-cego para receber 3g de resveratrol ou placebo diariamente durante 12 semanas. Os desfechos secundários incluíram a avaliação dos níveis de expressão de AMPK, p-AMPK e GLUT4, gasto energético, níveis de atividade física, distribuição do tecido adiposo abdominal, composição das fibras musculares esqueléticas, peso corporal, hemoglobina glicada (HbA1c), sub frações lipídicas plasmáticas, níveis de adiponectina e sensibilidade à insulina. Observou-se um aumento significativo na expressão de SIRT1 e na razão de expressão de p-AMPK para AMPK no grupo que recebeu resveratrol, em comparação ao grupo placebo. Embora a alteração percentual absoluta e a alteração na taxa metabólica de repouso prevista tenham aumentado após o tratamento com resveratrol, houve uma redução significativa na atividade média diária e na contagem de passos quando comparado ao grupo placebo. Dessa forma, indivíduos com DM2, a administração de resveratrol regula o gasto energético através do aumento da expressão de SIRT1 e AMPK no músculo esquelético. Esses resultados sugerem que o resveratrol pode ter efeitos benéficos semelhantes aos do exercício em pacientes com DM2.
Ainda, e acordo com Wong (2020), foi realizado o estudo Resveratrol para Envelhecimento Saudável em Mulheres (RESHAW), uma intervenção cruzada, randomizada, duplo-cega, controlada por placebo e com duração de 24 meses, para avaliar os efeitos da suplementação de resveratrol (75 mg duas vezes ao dia) no desempenho cognitivo, na função cerebrovascular, na saúde óssea, nos marcadores cardiometabólicos e no bem-estar em mulheres na pós-menopausa. Em relação a idade óssea e biomarcadores do metabolismo ósseo, após 12 meses de suplementação de resveratrol (75 mg duas vezes ao dia), foi encontrados efeitos positivos em comparação com placebo na densidade óssea na coluna lombar e no colo do fêmur, que foram acompanhados por uma redução do CTX plasmático (marcador de reabsorção óssea). O aumento da DMO (densidade mineral óssea) no colo do fêmur resultou na melhora do escore T e na redução da probabilidade de fraturas maiores e de quadril em 10 anos. Dessa forma, o resveratrol tem o potencial de retardar a perda óssea na coluna lombar e no colo do fêmur, locais comuns de fratura em mulheres na pós-menopausa sem osteoporose evidente, como forma de prevenção. Em relação a doenças neurodegenerativas, foi realizado um estudo com 228 pacientes que foram divididos em três grupos: o grupo I recebeu apenas placebo (grupo controle), enquanto os grupos II e III receberam tratamento alopático com suplementação diária de resveratrol oral (100 e 200 mg) por 12 meses. Foi demonstrado reduções significativas na pressão arterial, IMC (índice de massa corporal), parâmetros do perfil lipídico e glicose em pacientes tratados com uma dose oral diária de 100 ou 200 mg de resveratrol por um ano, em comparação ao grupo controle. Durante os 12 meses de monitoramento, nenhum novo ataque vascular ocorreu em nenhum grupo, no entanto, nos grupos de resveratrol, os parâmetros monitorados foram significativamente melhorados. Dessa forma, o tratamento dos fatores de risco de AVC podem prevenir consideravelmente a morbidade e a mortalidade a longo prazo e podem diminuir o AVC isquêmico após um primeiro AVC, ou seja, o resveratrol pode servir com uma forma de profilaxia secundária para o acidente vascular cerebral (Fodor, 2018).
CONSIDERAÇÕES FINAIS:
A presente revisão narrativa da literatura evidencia que a ativação das sirtuínas, principalmente por meio da restrição calórica e da suplementação com resveratrol, representa uma estratégia promissora na prevenção de doenças crônicas relacionadas ao envelhecimento. Os dados analisados demonstram que o resveratrol atua como mimético da restrição calórica ao modular vias metabólicas como AMPK e SIRT1, além de apresentar efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. Além disso, os estudos revisados apontam benefícios clínicos relevantes, como melhora na sensibilidade à insulina, função mitocondrial, densidade óssea e marcadores inflamatórios, especialmente em populações envelhecidas e em indivíduos com doenças metabólicas. Dessa forma, o uso do resveratrol, isoladamente ou em combinação com a reposição de NAD⁺, pode contribuir significativamente para a promoção de um envelhecimento mais saudável. No entanto, apesar dos resultados promissores, é fundamental que estudos adicionais sejam conduzidos em populações mais amplas e por períodos mais longos, a fim de confirmar sua eficácia e segurança, bem como para compreender melhor seus mecanismos de ação. Além disso, houve limitações nos estudos por conta da baixa biodisponibilidade do resveratrol, entretanto, com o aumento progressivo da população idosa, intervenções baseadas em compostos naturais como o resveratrol ganham destaque como alternativas viáveis para melhorar a qualidade de vida e reduzir a incidência de doenças crônicas não transmissíveis.
REFERÊNCIAS
ZHOU, Dan-Dan. Effects and mechanisms of resveratrol on aging and age-related diseases. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, p. 1-15, 12 jul. 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1155/2021/9932218. Acesso em: 20 nov. 2024.
HECKER, Andrzej. The impact of resveratrol on skin wound healing, scarring, and aging. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, v. 2021, p. 1-15, 6 maio 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1155/2021/9932218. Acesso em: 20 nov. 2024.
JI, Z.; LIU, G. H.; QU, J. Mitochondrial sirtuins, metabolism, and aging. Journal of Genetics and Genomics, v. 49, n. 4, p. 287-298, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.jgg.2021.11.005. Acesso em: 20 nov. 2024.
KOLLING, J. et al. Resveratrol and resveratrol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin complex recovered the changes of creatine kinase and Na+, K+-ATPase activities found in the spleen from streptozotocin-induced diabetic rats. Anais da Academia Brasileira de Ciências, v. 91, n. 3, p. e20181330, 2019.
GUARENTE, Leonard. NAD+ e sirtuínas no envelhecimento e nas doenças. National Library of Medicine, [s. l.], p. 1-17, 24 ago. 2014.
WAZIRY, R.; RYAN, C. P.; CORCORAN, D. L. et al. Efeito da restrição calórica de longo prazo nas medidas de metilação do DNA do envelhecimento biológico em adultos saudáveis do estudo CALERIE. Nature Aging, v. 3, p. 248–257, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s43587-022-00357-y. Acesso em: 20 nov. 2024.
TIMMERS, Silvie et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metabolism, v. 14, n. 5, p. 612-622, 2011. DOI: 10.1016/j.cmet.2011.10.002.
GOH, K. P. et al. Effects of resveratrol in patients with type 2 diabetes mellitus on skeletal muscle SIRT1 expression and energy expenditure. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism, v. 24, n. 1, p. 2-13, fev. 2014. DOI: 10.1123/ijsnem.2013-0045.
WONG, R. H.; THAUNG ZAW, J. J.; XIAN, C. J.; HOWE, P. R. Regular supplementation with resveratrol improves bone mineral density in postmenopausal women: a randomized, placebo-controlled trial. Journal of Bone and Mineral Research, v. 35, n. 11, p. 2121–2131, 2020. Disponível em: https://doi.org/10.1002/jbmr.4115. Acesso em: 20 nov. 2024.
FODOR, Katalin et al. Long-term resveratrol supplementation as a secondary prophylaxis for stroke. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, v. 2018, p. 1-9, 18 mar. 2018. DOI: 10.1155/2018/4147320.