INTERSEX PHENOTYPE: MALE PSEUDO HERMAPHRODITISM IN A MIXED BREED DOG – CASE REPORT
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202410182320
Davi Gustavo Andrioli dos Santos1
Maurício Orlando Wilmsen2
RESUMO
A intersexualidade e outros distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) do aparelho reprodutor têm sido reportadas em diferentes espécies animais. Tais alterações, podem ocorrer em etapas distintas, como na diferenciação sexual ou durante o desenvolvimento embrionário do aparelho reprodutor, e ainda podem estar envolvidas com fatores genéticos. As técnicas de citogenética e histopatologia têm sido utilizadas para compreender as causas e impactos de distúrbios cromossômicos em diferentes estágios do desenvolvimento embrionário. O pseudo-hermafroditismo masculino é o tipo mais comum de intersexualidade que ocorre nos animais domésticos. Uma das principais causas da DDS pode estar relacionada a insensibilidade androgênica, também conhecida como síndrome da feminização testicular. A anomalia de desenvolvimento acontece porque as células alvo não respondem aos andrógenos durante a diferenciação sexual e desta maneira, a atividade das gônadas masculinas não é suficiente para que ocorra a formação da genitália externa masculina. Portanto, o objetivo desse trabalho é relatar um caso de uma fêmea canina, sem raça definida (SRD), de aproximadamente 1 ano, 5,4 kg, com queixa de aumento de volume em região vulvar e incontinência urinária sem sinal de estro ou presença de secreção no momento da consulta. Durante a inspeção do sistema urogenital, constatou-se uma massa em região interna da vulva com progressão para área externa, apresentando características rígidas e bordas bem delimitadas, com coloração rosada e aparentemente sem difusão. Após a realização de exames laboratoriais, hemograma e bioquímica sérica, o animal foi submetido a ovariossalpingo-histerectomia. O aparelho reprodutivo da fêmea, útero e ovários, foram coletados e enviados para histologia. O laudo confirmou suspeita de pseudo-hermafroditismo pela presença de glândulas endometriais e miométrio e estruturas arredondadas compatíveis com testículo, túbulos seminíferos e ductos epididimários.
Palavras-chave: Distúrbios do desenvolvimento sexual. Genitália externa. Gônadas. Insensibilidade a andrógenos. Sexo gonadal.
ABSTRACT
Intersexuality and other disorders of sexual development (DSD) of the reproductive system have been reported in different animal species. Such alterations may occur at different stages, such as during sexual differentiation or during embryonic development of the reproductive system and may also be associated with genetic factors. Cytogenetic and histopathological techniques have been used to understand the causes and impacts of chromosomal disorders at different stages of embryonic development. Male pseudo-hermaphroditism is the most common type of intersexuality that occurs in domestic animals. One of the main causes of DSD may be related to androgen insensitivity, also known as testicular feminization syndrome. The developmental anomaly occurs because the target cells do not respond to androgens during sexual differentiation and, therefore, the activity of the male gonads is not sufficient for the formation of the male external genitalia. Therefore, the objective of this study is to report a case of a female dog, mixed breed (SRD), approximately 1 year old, weighing 5.4 kg, with complaints of increased volume in the vulvar region and urinary incontinence without signs of estrus or presence of secretion at the time of consultation. During the inspection of the urogenital system, a mass was found in the internal region of the vulva that progressed to the external area, presenting rigid characteristics and well-defined edges, with a pink coloration and apparently without diffusion. After performing laboratory tests (blood count and serum biochemistry), the animal underwent ovariohysterectomy. The female’s reproductive tract, uterus and ovaries, were collected and sent for histology. The report confirmed suspicion of pseudo-hermaphroditism due to the presence of endometrial glands and myometrium and rounded structures compatible with testis, seminiferous tubules and epididymal ducts.
Keywords: Disorders of sexual development. External genitalia. Gonads. Androgen insensitivity. Gonadal sex.
1 INTRODUÇÃO
Os Distúrbios do Desenvolvimento Sexual (DDSs), são caracterizados por desenvolvimento sexual atípico que leva a várias anormalidades do trato genital (Meyers-Wallen et al., 2017). São ainda caracterizados por discrepâncias do sexo cromossômico, gonadal e anatômico, e podem ocorrer em qualquer estágio do desenvolvimento sexual, levando a várias anormalidades do trato genital (Hendawy et al., 2022). O caminho do desenvolvimento sexual é muito complexo e envolve um grande número de fatores genéticosmuitos fatores genéticos e hormonais. A classificação correta dos DSDs, embora indispensável para o propósito de identificar as causas, sempre foi objeto de discussão e é baseada principalmente no complemento cromossômico definido pelo cariótipo (XX normal, XY normal ou anormal) (Alabrella et al., 2017).
O pseudo-hermafroditismo macho é o tipo mais comum de intersexualidade, que ocorre nos animais domésticos (Bugno et al., 2008; Szczerbal et al., 2016), apesar de sua etiopatogenia ainda não ser bem compreendida. As espécies mais frequentemente acometidas são bovinos, caprinos, ovinos e suínos (Basrur e Basrur, 2004). A teoria mais aceita é que essa anomalia seja causada pela translocação do gene SRY para o cromossomo X, promovendo assim, o desenvolvimento testicular em indivíduos XX. Outros acreditam que existam genes para o desenvolvimento testicular presentes no cromossomo X, que normalmente permanecem inativados (Campbell, 2004).
Em humanos, a maioria dos hermafroditas verdadeiros não apresenta evidência citogenética de mosaico, quimerismo ou translocação do cromossomo Y, e estudos moleculares mostram que o gene SRY está ausente (Pingault, et al., 2022; Jin & Xie, 2021). Propõe-se que hermafroditas verdadeiros possam ser o resultado de defeitos genéticos ou mutações no cromossomo X (Zenteno-Ruiz et al., 2001).
Além do diagnóstico clínico por palpação retal, ultrassonografia e vaginoscopia, em que as anomalias facilmente são detectadas (Campbell, 2004), o exame citogenético se faz necessário para que se possa verificar com exatidão a razão pela qual essa intersexualidade ocorreu (Yavas-Abali & Guran, 2024). A investigação citogenética por meio da cultura de linfócitos periféricos e a análise molecular de sangue por meio do PCR (Bugno et al., 2008), são métodos muito utilizados e valiosos para o diagnóstico mais preciso das anomalias cromossômicas responsáveis por essa intersexualidade.
A citogenética e os estudos histológicos têm sido usados para entender os impactos e as causas das anormalidades cromossômicas durante os diferentes estágios do desenvolvimento embrionário (Coppola et al., Ticianelli et al.), intersexo e outras anomalias do desenvolvimento do aparelho reprodutor nos animais domésticos. Com exceção do freemartinismo bovino, a intersexualidade é considerada um distúrbio congênito, incomum em animais domésticos de companhia (Kim et al., 2019). Os indivíduos afetados têm partes ou todos os órgãos genitais de ambos os sexos, resultando em uma variedade de fenótipos (Feldman & Nelson, 2004).
A maioria dos cães intersexuais pertence a à subcategoria de verdadeiros hermafroditas e pseudo-hermafroditas, respectivamente (Kim et al., 2019). O verdadeiro hermafroditismo é definido pela presença de tecido ovariano e testicular em qualquer combinação possível, tais como (1) ovotestes bilaterais, (2) ovotestes unilaterais com ovário ou testículo contralateral e (3) testículo com ovário contralateral (Hendawy et al., 2022). Correspondentemente, as três formas diferentes são denominadas hermafroditismo verdadeiro bilateral, unilateral e lateral. O Pseudopseudo-hermafroditas têm um tipo de tecido gonadal, ovários ou testículos, mas o fenótipo oposto (Christensen, 2012). Os indivíduos afetados são classificados como pseudo-hermafroditas masculinos ou femininos de acordo com seu sexo gonadal (Roman et al., 2021).
A síndrome da insensibilidade androgênica, também é conhecida como síndrome da feminização testicular, é relatada em mamíferos, incluindo os humanos (Corrêa et al., 2005). Assim, o animal apresenta genitália externa feminina que se desenvolve não pela presença de estrógenos, mas pela ineficácia dos receptores andrógenos. Por meio de análise citogenética, observa-se que os cromossomos sexuais da fêmea são XY, ou seja, cromossomicamente se trata de um macho (Nowacka-Woszuk & Switonski, 2010). A anomalia de desenvolvimento acontece porque as células alvo não respondem aos andrógenos durante a diferenciação sexual e, desta maneira, a atividade das gônadas masculinas não é suficiente para que ocorra a formação da genitália externa masculina (Angelozzi & Lefevbre, 2019).
Sendo assim, animais insensíveis aos andrógenos apresentam vulva fenotipicamente normal, entretanto, o exame clínico, ultrassonográfico e a palpação transretal revelam a ausência de cérvix e útero e mostram a presença de testículos na cavidade abdominal localizados na posição em que se encontram os ovários na fêmea normal (Howden, 2004). Além disso, Por meio dea análise citogenética, observa-secontribui na confirmação de que os cromossomos sexuais da fêmea são XY, ou seja, cromossomicamente se trata de um macho (Nowacka-Woszuk & Switonski, 2010).
Portanto, o objetivo desse trabalho é relatar um caso de uma fêmea canina, com fenótipo intersexo compatível com pseudo-hermafroditismo masculino.
2 Relato de caso
2.1 Anamnese, exame física e coleta de exames
Foi atendida uma fêmea canina, sem raça definida (SRD), de pequeno porte, pesando 5,4Kg, idade aproximada de 1 a 2 anos, com queixa principal de aumento de volume na região vulvar, e incontinência urinária. Durante a anamnese foi constatado normorexia, normodipsia, normoquesia, normúria e normohidratação. No exame físico o animal não apresentava sinais de estro ou presença de secreção serosa ou mucopurulenta. A fêmea apresentou tempo de preenchimento capilar (TPC) de 2 segundos, linfonodos não reativos, temperatura retal de 38,7 ºC, frequência cardíaca de 117 b.p.m e frequência respiratória de 24 m.p.m., não apresentou resposta à dor ou manifestou desconforto à palpação abdominal.
Durante a inspeção do sistema urogenital, constatou-se uma massa em região interna da vulva com progressão para área externa, apresentando características rígidas e bordas bem delimitadas, com coloração rosada e aparente sem difusão (imagem 1). Foram solicitados exames laboratoriais de hemograma e bioquímica sérica, com respectiva avaliação da função renal e hepática, que não apresentaram alterações em seus resultados. Durante a inspeção do sistema urogenital, constatou-se uma massa em região interna da vulva com progressão para área externa, apresentando características rígidas e bordas bem delimitadas, com coloração rosada e aparente sem difusão (imagem 1).
Imagem 1. Avaliação do aparelho reprodutivo da fêmea canina. A estrutura inserida no centro da vulva possui aspecto compatível com um pênis rudimentar Estrutura rígida encontrada em região de vulva semelhante a osso peniano.
2.2 Esterilização – OvariosalpingoOvariossalpingo-histerectomia
A paciente foi submetida à anamnese e ao exame físico detalhado, os quais visaram obter informações relativas à possibilidade da presença de enfermidade o que não foi confirmado. O animal foi submetido a OSH eletiva e foram removidos fragmentos de útero e ovários (imagem 2). O material foi enviado foram enviados para análise histológica (Imagem 2 e 3).
Imagem 2. Remoção do aparelho reprodutivo. (A) Estrutura localizado em local de ováriosAnatomicamente dois falsos ovários que apresentaram estrutura tecidual compatíveltecidual compatível com testículo; (B) Corpo uterinoTubas uterinas.
2.3 Histopatologia
O exame histopatológico é indicado para avaliar microscopicamente os tecidos para a detecção de possíveis lesões ou alterações de composição tecidual. O mesmo tem sido fundamental no diagnóstico de distúrbios reprodutivos. Para avaliação histológica, fragmentos de 0,5 cm dos tecidos foram colhidos e fixados em paraformaldeído tamponado a 10%. Posteriormente, foram processados e incluídos em parafina. Os Cortes histológicos de 3-5 µm de espessura foram submetidos à desparafinização, seguindo protocolo padrão e posteriormente foram corados com Hematoxilina-Eosina (HE) e examinados ao microscópio de luz com magnitude de 10 a 100x. Os resultados indicaram que o material analisado apresentou o tecido compatível com útero já que foram identi demonstrou ficadas a presença de glândulas endometriais, uma camada muscular (miométrio) e serosa (Imagem 3). Entretanto, os ovários A investigação dos ovários revelou revelaram tecido compatível com testículo, seguido de presença de atrofia testicular difusa, moderada a acentuada, com presença de túbulos seminíferos sem presença de espermatozoides. Além disso, foram identificados e presença de ductos epididimários (epidídimo) (Imagem 35).
Imagem 3. Útero. Observa-se células vacuolizadas (A), sustentadas por células epiteliais cuboides a pavimentosas (B) e circundadas por tecido conjuntivo frouxamente arranjado (C). Coloração HE. Aumento 400x.
Imagem 4. Testículo. Observa-se estruturas tubulares sem presença de células maduras no lúmen e sem presença de espermatozoides (A). Os túbulos são circundados por tecido conjuntivo de sustentação (B), em meio ao tecido de sustentação há hemorragias multifocais acentuadas (c). Coloração HE. Aumentado 100 x
2.4 Diagnóstico
O animal avaliado apresentou fenótipo intersexo, ou seja, possuía apresentou gônadas de um sexo, acompanhadas por uma genitália externa e características secundárias do sexo oposto, caracterizando esse caso como um pseudo-hermafrodita verdadeiro. A classificação do pseudo-hermafroditismo como masculino ou feminino é baseada no tipo de tecido gonadal presente no animal, sendo nesse caso compatível com um macho.
O animal em questão, depois de diagnosticado através dos exames como pseudo-hermafrodita masculino, possui tecido gonadal de origem testicular e órgãos genitaisgenitaliagenitália com algumas características femininas., além de tecido gonadal com de origem testicular. Não foi realizado o teste de cariotipagem para confirmar comprovado a constituição cromossômica XY do animal. pois, o mesmo não foi submetido ao teste de cariotipagem.
3 Discussão
Durante a avaliação anatômica da genitália do animal, os testículos não foram identificados nas bases de inserção anatômica. O tutor informou que não havia um histórico de ciclo reprodutivo do animal é e até o momento da avaliação, não houve histórico de apresentação cio. Também O animal não foi observado apresentou comportamento masculinizado de monta ou de competição por outras fêmeas no local onde o mesmo residia. É sabido que os cães que apresentam pseudo-hermafroditismo masculino podem apresentar ciclos reprodutivos de forma irregular (Prestes et al., 2005). A constituição dos tecidos no caso pseudo-hermafroditas masculinos, obrigatoriamente devem apresentar tecido gonadal de origem testicular e constituição cromossômica XY confirmada por cariotipagem (Del Aamo et al., 2001).
A fêmea caninaO animal apresentava genitália externa feminina, com uma estrutura no interior da vulva semelhante a um pênis (Imagem 1). Os cães pseudo-hermafroditas são indivíduos que possuem gônadas de um sexo, acompanhadas por uma genitália externa e características secundárias do sexo oposto. Portanto a classificação do pseudo-hermafroditismo masculino está baseada no tipo de tecido gonadal de origem testicular e órgãos genitais com algumas características femininas (McGAVIN & ZACHARY, 2009).
Acredita-se que em nesse caso, um componente adicional para o desenvolvimento da genitália feminina seria a associação com a síndrome da insensibilidade a hormônios andrógenos. Assim, a nível de receptores de andrógenos, mesmo que o animal tenha apresentado falha na distribuição fisiológica de funções dos testículos, ocorre a síntese de testosterona, contudo, os ductos de Wolf não são sensíveis e com isso os ductos de Muller se desenvolvem (Delfini et al., 2007). Dependendo do grau de mutação, os efeitos podem variar de uma completa insensibilidade aos andrógenos com presença de genitália externa feminina até o pseudohermafroditismopseudo-hermafroditismo leve, sendo assim, uma alteração compatível com uma falha no processo de masculinização andrógeno-dependente (Roman, 2021).
Outro ponto avaliado após o diagnóstico histológico, foi a compreensão da constituição do tecido. Quando submetida a OSH, não foram verificados testículos no interior da cavidade abdominal. Foram coletados para avaliação por histologia, útero e ovários. As características observadas no tecido uterino verificaram a presença de glândulas endometriais. Dessa forma, em cães com pseudo-hermafroditismo masculino cariótipo (XY), ocorre a formação doapresentam útero em decorrência da de uma falha na regressão dos ductos de Muller (Torad & Hasan, 2016)..
Já os ovários, foram confirmados como testículos, uma vez que apresentaram características testiculares atrofiadas, presença de túbulos seminíferos e ductos epididimários, sem nenhuma estrutura que caracterizasse a presença de tecido ovariano. Na literatura, animais hermafroditas verdadeiros podem apresentar ou não genitália de ambos os sexos, com a presença dos dois tipos de gônadas que podem estar separadas (ovário e testículo) ou juntas (ovotestis). Portanto, nos casos de pseudo-hermafroditas masculinos existe apenas um tipo de tecido gonadal (ovariano ou testicular) e genitália com características secundárias do sexo oposto (INFORZATO et al., 2009).
Sobre a avaliação histopatológica do testículo, foram observadas características de atrofia testicular com ausência de espermatozoides no interior dos ductos epididimários. Esses achados corroboram os resultados da avaliação histopatológica realizada por Delfini et al., (2007), onde a degeneração testicular, é severa e compromete o funcionamento de túbulos seminíferos. Tais achados são compatíveis com o esperado, em razão da ausência de funcionalidade dos testículos ectópicos.
4 Conclusão
Embora pouco frequente em cães, os distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS), como o pseudo-hermafroditismo masculino, ainda é pouco discutido na literatura. A importância da conduta clínico-cirúrgica foi de extrema importância nesse caso, já que há inabilidade reprodutiva poderia gerar consequências fisiopatológicas além de impactar para o animal, inclusive impactando no o bem-estar animal. A avaliação histopatológica nesse caso, se mostrou como uma importante ferramenta na identificação de das alterações teciduais e permitiu concluir o diagnóstico de pseudo-hermafroditismo masculino.
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1davi.santos@pucpr.edu.br
Discente do Curso de Medicina Veterinária da Pontifícia Universidade Católica do Paraná campus Toledo
Brasil
2mauricio.orlando@pucpr.br
Professor Doutor do Eixo Clínico Laboratorial da Pontifícia Universidade Católica do Paraná campus Toledo
Brasil