REGISTRO DOI:10.5281/zenodo.11193412
Gomes Karina1
Silva Laryssa1
Lafratta Rakel1
Orientadora: Loureiro Renata2
RESUMO
As técnicas moleculares utilizadas para o diagnóstico de câncer de mama são associadas aos genes BRCA1, BRCA2 e HER2 e incluem sequenciamento de DNA, PCR em tempo real e hibridização in situ, permitindo a identificação de mutações gênicas, além de avaliar a expressão dos mesmos para auxiliar no diagnóstico e tratamento do câncer. BRCA1 e BRCA2 são genes supressores de tumor que desempenham um papel crucial na reparação do DNA. Mutações nestes genes estão associadas a um maior risco de câncer de mama e ovário hereditários. Testes genéticos podem ser realizados para identificar mutações nestes genes, permitindo uma avaliação de risco e a adoção de medidas preventivas ou de tratamento adequadas. Já a proteína HER2, também conhecida como receptor do fator de crescimento epidérmico humano tipo 2, é uma proteína transmembrana que desempenha um papel importante no crescimento e divisão celular. Em algumas situações, ocorre uma amplificação do gene HER2, resultando em níveis elevados da proteína HER2 na superfície das células. Essa amplificação está associada a um maior risco e agressividade de certos tipos de câncer, como o câncer de mama. O bloqueio da ação da proteína HER2 é um alvo terapêutico importante no tratamento desses tipos de câncer. O presente trabalho teve como objetivo identificar e unificar as informações referentes às técnicas de diagnóstico molecular para câncer de mama associados aos genes BRCA1, BRCA2, e à proteína HER2.
Palavras-chave: BRCA1, BRCA2, DNA, CM
INTRODUÇÃO
O câncer é o principal problema de saúde pública no mundo1, sendo responsável por mais de 12% do óbito mundial.2 Os cânceres de pulmão (2,09 milhões de casos), mama (2,09 milhões de casos), colorretal (1,8 milhão de casos), próstata (1,28 milhão de casos), câncer de pele não-melanoma (1,04 milhão de casos) e estômago (1,03 milhão de casos) são os mais incidentes, de acordo com a OPAS, Organização Pan-Americana da Saúde.3
O termo câncer refere-se a mais de 100 neoplasias malignas diferentes, caracterizado pela proliferação desordenada das células, que podem invadir tecidos próximos ou órgãos a distância, formando uma massa anormal no local.4 As neoplasias podem ser ocasionadas por fatores genéticos ou ambientais, desencadeando uma mutação gênica na célula, iniciando o processo de oncogênese, composto por três estágios.4
A iniciação é o primeiro estágio da neoplasia, onde os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos, com uma leve modificação, mas ainda não sendo possível detectar o tumor clinicamente.5 Em seguida, vem o estágio da promoção, onde observa-se o efeito dos oncopromotores sobre os genes modificados e a transformação das células iniciadas em células malignas.5 A progressão é o último estágio, caracterizado pela proliferação desordenada das células malignas, iniciando o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença.5
O desenvolvimento do câncer está associado a fatores extrínsecos, como tabagismo, alimentação, peso corporal, hábitos sexuais, fatores ocupacionais, consumo de bebidas alcoólicas, exposição solar, radiações e uso de medicamentos6 ou intrínsecos, como sistema imunológico comprometido, predisposição genética e influência hormonal. 7
O câncer de mama (CM) é o segundo tipo mais comum e a maior causa de morte por câncer feminino no mundo, com uma estimativa de 2,1 milhões de casos novos em 2018, representando 11,6% de todos os cânceres estimados naquele ano.8 No Brasil, para o triênio 2020-2022, estimam-se cerca de 66.280 novos casos, correspondendo a um risco de 61,61 casos novos a cada 100 mil mulheres.8
O CM apresenta uma grande variabilidade genética e fenotípica, possuindo uma diversidade em relação a suas características clínicas, biológicas e etiológicas.9 É classificado em 5 subtipos principais, determinados pela expressão de três marcadores: Receptor de estrógeno (ER), Receptor de progesterona (PR) e receptor do fator de crescimento epidermal humano 2 (HER2).9 Os subtipos luminais apresentam um melhor prognóstico e respondem bem ao tratamento com terapia endócrina.9 Já os tumores HER2 apresentam mau prognóstico e resistência à terapia hormonal, mas podem ser tratados com uma terapia específica anti-HER2.9 Os tumores basais são os que apresentam o pior prognóstico, sendo os mais agressivos e, por não apresentarem receptores, impossibilitam a utilização de terapia específica, além de não responderem bem à quimioterapia.9
Aproximadamente 20% dos casos familiares estão associados a um dos genes de susceptibilidade hereditária para CM e ovário, o Breast Cancer gene 1 e 2 (BRCA1 e BRCA2).10 Estudos recentes têm demonstrado o mecanismo de ação destes genes, com funções estabelecidas na manutenção da integridade do genoma e no controle da recombinação homóloga.10
O primeiro gene de predisposição ao CM, BRCA1, foi mapeado no braço longo do cromossomo 17, a partir de análises de ligação envolvendo famílias com numerosos casos de CM, sendo caracterizado quatro anos mais tarde, em 1994.6 No ano seguinte, foi identificado o BRCA2, o segundo gene de susceptibilidade ao CM, mapeado no braço curto do cromossomo 13 e posteriormente caracterizado.6
De acordo com a Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS), 30% dos casos de câncer podem ser curados se houver detecção precoce e tratamento adequado.11 Essa detecção pode ocorrer a partir de testes moleculares como sequenciamento de segunda geração (NGS), Amplificação Multiplex de Sondas Dependente de Ligação (MLPA) dos genes BRCA1 e BRCA2, e técnicas de hibridização in situ por fluorescência (FISH) para diagnóstico na mutação da proteína HER2.12
A presente revisão de literatura tem como objetivo identificar e unificar as informações referentes às técnicas de diagnóstico molecular para CM associados aos genes BRCA1, BRCA2, e à proteína HER2.
METODO
Trabalho de revisão bibliográfica com seleção dos artigos embasada em pesquisas, utilizando as palavras-chave: “BRCA1 e BRCA2”, “câncer de mama”, “proteína HER2” e “transtuzumabe”.
Dos artigos pesquisados, foram selecionados aqueles de publicação que mais abrangem o assunto abordado, com o objetivo de proporcionar maior relevância à pesquisa.
Para a realização deste estudo, foram consultadas fontes como artigos, revistas eletrônicas, jornais científicos e plataformas como PubMed (National Library of Medicine), INCA (Instituto Nacional do Câncer), A.C.Camargo, entre outros.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
GENES DA FAMÍLIA BCRA
Os genes da família BRCA são supressores de tumor e têm como função reparar o DNA danificado, desempenhando um papel de estabilidade do material genético de cada célula.13 Quando um desses marcadores sofre alteração ou mutação, o dano no DNA pode não ser reparado corretamente, aumentando a probabilidade do desenvolvimento do câncer.14
As mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 aumentam o risco de CM na população feminina.14 Essas mutações podem ser herdadas de qualquer um dos progenitores, ou seja, se um dos progenitores apresenta essa mutação, o filho tem 50% de nascer com essa herança.14
O gene BRCA1, localizado no braço longo do cromossomo 17 (17q12-q21), é composto por 24 éxons e codifica uma proteína nuclear de 1.863 aminoácidos que regula o ciclo celular das células epiteliais da glândula mamária.14 Herdado de maneira autossômica dominante, o BRCA1 desempenha um papel crucial na regulação da expressão gênica, interagindo com diversos outros genes.14
O gene BRCA2, por sua vez, está localizado no cromossomo 13 na posição 12.3 (13q12.3) e codifica uma proteína com 3.428 aminoácidos. Essa proteína interage com a RAD51 para reparar as quebras na dupla fita de DNA.14 Pessoas que herdam mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 têm uma probabilidade maior de desenvolver CM e de ovário do que pessoas sem essas mutações.14 O surgimento de células cancerígenas pode ocorrer quando os genes supressores perdem sua função em ambos os alelos, conforme descrito na Hipótese de Knudson.14
PROTEÍNA HER2 E O CÂNCER DE MAMA (CM)
A proteína HER2 é um receptor presente em aproximadamente 30% dos casos de CM, desempenhando uma função específica no crescimento e desenvolvimento de várias células epiteliais quando em quantidades normais. 15
O HER2 está localizado na parte externa das células mamárias e está relacionado ao seu crescimento. 15 Quando há células cancerígenas com níveis mais elevados de HER2 (cerca de 15% a 20%), são denominadas HER2+.15 Esses cancros têm uma tendência a crescer e se disseminar no organismo de maneira mais rápida do que os outros tipos de CM que são HER2-.14. No entanto, eles são muito mais propensos a responder ao tratamento com medicamentos específicos que têm como alvo a proteína HER2.15 Sendo assim, o HER2 torna-se um excelente marcador que pode auxiliar no diagnóstico do CM.15
PRINCIPAIS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DO CÂNCER DE MAMA (CM)
As duas técnicas diagnósticas mais comuns incluem o método imuno-histoquímico (IHC), que permite a avaliação indireta da superexpressão dos receptores HER2 com base na determinação subjetiva da intensidade da reação de cor, e a técnica de FISH (Fluorescence In Situ Hybridization), que possibilita a determinação precisa do número de cópias do gene HER2.16
A técnica FISH é considerada a mais precisa na determinação da amplificação HER2 e também na resposta ao tratamento do CM, além de possibilitar e antecipar o prognóstico da doença, selecionar a terapia apropriada e antever a reação ao tratamento.16 Reconhecido como o “padrão de referência”, devido à sua sensibilidade e especificidade, o FISH é essencial para uma avaliação precisa do status do HER2. No entanto, a IHC é mais econômica e prática, embora dependa de uma avaliação subjetiva da intensidade da reação de cor.16
Com base nos resultados dos testes FISH, os pacientes podem ser elegíveis para tratamento com anticorpos que bloqueiam parcialmente os receptores HER2, inibindo os sinais de crescimento do tumor.16 O tratamento com trastuzumabe, um anticorpo anti-HER2, é altamente eficaz em pacientes com amplificação do gene HER2 ou superexpressão do HER2, e a escolha da terapia é baseada nos resultados do FISH ou IHC.16
Além dessas técnicas, as técnicas de amplificação multiplex de sondas dependentes de ligação (MLPA) e sequenciamento de nova geração (NGS) também podem ser utilizadas.17
O NGS é uma técnica de última geração na área da genômica que revolucionou a análise do DNA e RNA, permite a determinação precisa da sequência de nucleotídeos em fragmentos de DNA ou RNA em larga escala 18 Após o sequenciamento,, os dados são processados e analisados para identificar variantes genéticas, estruturas de RNA ou outros aspectos relevantes para a pesquisa.18 O NGS tem aplicações amplas, incluindo estudos de genômica comparativa, identificação de variantes genéticas em doenças hereditárias e câncer, e estudos de expressão gênica.18 Sua eficiência e precisão o tornam uma ferramenta essencial na pesquisa biomédica e diagnóstico clínico. 18
OMLPA, é uma técnica molecular inovadora utilizada para detectar alterações no número de cópias de sequências específicas de DNA.19 Esta técnica é especialmente útil na detecção de deleções, duplicações ou rearranjos genômicos, tornando-se uma ferramenta valiosa em pesquisas genéticas e diagnóstico de doenças genéticas.19 Sua capacidade de análise multiplexada e sua alta sensibilidade o tornam uma técnica essencial na caracterização de alterações genômicas em uma variedade de contextos clínicos e de pesquisa.
Ambas as técnicas são altamente utilizadas na pesquisa de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2, que são os principais genes responsáveis pelo CM.20
BIOPSIAS NO DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE MAMA (CM)
Os métodos de biópsia mais frequentemente utilizados para o diagnóstico do CM incluem a punção aspirativa por agulha fina (PAAF), na qual uma agulha fina, geralmente usada para injeção, é inserida para a coleta de células isoladas de um nódulo.21
No procedimento da core biópsia (biópsia por punção com agulha grossa), uma agulha mais espessa é empregada para a obtenção de uma amostra de tecido 21. Essa técnica é comumente utilizada para diagnosticar qualquer anormalidade identificada durante exames físicos ou de imagem.21
Durante a core biópsia, um pequeno clipe de metal, geralmente feito de titânio, pode ser inserido na mama para marcar o local onde a amostra do nódulo foi retirada, garantindo que não interfira em futuros exames de imagem 21. A mamotomia é realizada quando há um nódulo visível, mas que não pode ser sentido manualmente, desde que tenha sido previamente identificado como anormal em exames de imagem, semelhante ao procedimento da core biópsia.21
FATORES EPIDEMIOLÓGICOS E MORTALIDADE POR CÂNCER DE MAMA (CM) NO BRASIL E NO SUDESTE
A predisposição genética familiar já é considerada um fator epidemiológico para o CM, pois cerca de 10% da população feminina com câncer apresenta predisposição hereditária.12 As alterações dos genes BRCA aumentam esse risco de desenvolvimento da doença e, mesmo que seja diagnosticada alguma mutação nos genes BRCA1 ou BRCA2, isso não significa que essas pessoas tenham um pior prognóstico nem que irão, obrigatoriamente, desenvolver a doença.12 Contudo, o risco ao longo da vida de uma mulher desenvolver CM ou câncer de ovário aumenta se ela herdar uma mutação BRCA1 ou BRCA2.12
O CM é o câncer mais prevalente entre o sexo feminino globalmente, com cerca de 2,3 milhões de novos diagnósticos projetados para o ano de 2020, correspondendo a 24,5% dos novos diagnósticos de câncer em mulheres.1 Adicionalmente, é a principal causa de mortalidade por câncer nesse grupo, com aproximadamente 684.996 óbitos estimados para o mesmo ano, o que representa 15,5% das mortes por câncer entre as mulheres.1
Os registros de fatalidades devido ao CM no período entre 2005 e 2015 foram adquiridos, levando em consideração a codificação C50 da Classificação Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – Décima Revisão (CID-10).22 Foram calculadas as taxas de mortalidade por CM em mulheres, tanto as taxas brutas quanto as ajustadas por idade, em relação às populações mundial e brasileira, por cada 100 mil habitantes, com desagregação por faixa etária, localização geográfica e período.22
A análise foi restrita ao sexo feminino, que representa a maioria dos casos.22 As variáveis de interesse compreenderam: o ano e a localização dos óbitos, o sexo dos indivíduos, a causa primária do falecimento e as faixas etárias.22 A idade foi categorizada em grupos etários da seguinte maneira: (0 a 4 anos; 5 a 9 anos; 10 a 14 anos; 15 a 19 anos; 20 a 29 anos; 30 a 39 anos; 40 a 49 anos; 50 a 59 anos; 60 a 69 anos; 70 a 79 anos; 80 anos ou mais e idade não informada).22
Ao consultar o Atlas Online de Mortalidade do Instituto Nacional do Câncer (INCA), foi possível realizar e observar uma breve pesquisa sobre as taxas de mortalidade das 5 localizações primárias de câncer mais frequentes do ano de 2019-2021 em São Paulo – SP e por todo o Brasil.
Tabela 1. Taxas de mortalidade das 5 localizações primárias de câncer mais frequentes em 2021, ajustadas por idade, pela população mundial, por 100.000 mulheres, São Paulo – SP, entre 2019 e 2021.
| Ano | Mama | Brônquios e Pulmões | Colon | Pâncreas | Estomago |
| 2019 | 14,29% | 9,30% | 6,05% | 4,97% | 3,45% |
| 2020 | 12,35% | 7,64% | 5,12% | 5,16% | 2,88% |
| 2021 | 12,89% | 8,19% | 5,50% | 4,42% | 3,22% |
Fontes: (INCA, 2014)
Tabela 2. Taxas de mortalidade das 5 localizações primárias de câncer mais frequentes em 2021, ajustadas por idade, pela população mundial, por 100.000 mulheres, Brasil, entre 2019 e 2021.
| Ano | Mama | Brônquios e Pulmões | Colon | Pâncreas |
| 2019 | 12,33% | 8,28% | 4,14% | 3,69% |
| 2020 | 11,84% | 7,99% | 3,98% | 3,65% |
| 2021 | 11,71% | 7,92% | 4,01% | 3,53% |
Fontes: (INCA, 2014)
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Este estudo fornece uma visão abrangente do CM, destacando sua complexidade genética, principais fatores de risco e abordagens de diagnóstico molecular relacionadas aos genes BRCA1, BRCA2 e à proteína HER2.
A identificação precoce das mutações dos genes BRCA1 e BRCA2 é fundamental para a prevenção e tratamento do CM, permitindo intervenções preventivas e terapêuticas mais eficazes. Além disso, a avaliação da super expressão da proteína HER2 usando técnicas como imuno-histoquímica e FISH é fundamental para determinar o prognóstico e orientar o tratamento.
As técnicas avançadas de diagnóstico molecular, como o sequenciamento de nova geração (NGS) e a amplificação multiplex de sondas dependentes de ligação (MLPA), desempenham um papel crucial na identificação precisa de mutações genéticas associadas ao CM, permitindo uma abordagem mais personalizada e eficaz.
Além disso, as biópsias, incluindo a punção aspirativa por agulha fina, a core biópsia e a mamotomia, são essenciais para a confirmação diagnóstica e a caracterização dos tumores de mama.
Considerando o impacto significativo do CM na saúde pública, é imperativo continuar investindo em pesquisa e desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico e tratamento, bem como em programas de conscientização e prevenção. Uma abordagem multidisciplinar e colaborativa é essencial para enfrentar eficazmente esse desafio de saúde global e melhorar os resultados para os pacientes.
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1Graduanda do sétimo semestre no Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas – FMU
2Biomédica, docente do curso de biomedicina do Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas – FMU