ABORTO ESPONTÂNEO RECORRENTE E ANTÍGENO LEUCOCITÁRIO HUMANO

Ciências da Saúde, Medicina, Volume 28 – Edição 133/ABR 2024 / 22/04/2024

RECURRENT ABORTION AND HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.11034295

Waldenira Rabêlo Pinheiro1
Débora Sodré Corrêa2
Daniele Mendes Soares3
Mariana de Andrade Magalhães4
Ana Paula Munz Serejo5
Alan da Silva Lira6

RESUMO

Introdução: A perda recorrente de gravidez (RPL) é um problema reprodutivo devastador que afeta aproximadamente 5% dos casais que tentam conceber. Os fatores genéticos parecem estar altamente associados à perda reprodutiva.19

Objetivos: Averiguar a relação do antígeno leucocitário humano  (HLA) no RPL delimitando dados através de estudos já realizados com a finalidade de somar com o meio científico.

Métodos: Trata-se de uma análise através de revisão de artigos sobre RPL e sua relação com o HLA,  delimitando as principais moléculas com relevância para o caso. Este artigo é referente ao subgrupo de estudos sobre ABORTO REPETITIVO E SEUS ASPECTOS IMUNOLÓGICOS.

Resultados: De acordo com os artigos de pesquisa que este estudo teve como base, que do MHC, as moléculas com ligação ao aborto espontâneo recorrente são: HLA-G, HLA-C, HLA-DR e HLA-DQ.

Conclusão: Houve evidências de que o HLA-DRB1*07 confere suscetibilidade ao RPL em caucasianos. A genotipagem específica de KIR e HLA-C pode predizer o resultado reprodutivo de mulheres com RPL. Foi visto também a ligação entre KIRS e HLA-C, e HLA-G e células natural killer(NK). Autores mostraram ser a favor de que para eficiência do prognóstico de RPL deve-se fazer a detecção de anticorpos para antígenos HLA- I e HLA-II no parceiro sexual da mulher.

ABSTRACT:

Introduction: Recurrent pregnancy loss (RPL) is a devastating reproductive problem that affects approximately 5% of couples trying to conceive. Genetic factors appear to be highly associated with reproductive loss.19

Objectives: Explore the relationship of human leukocyte antigen (Hla)  in RPL delimiting data through studies already carried out with the purpose of adding to the scientific environment.

Methods: This is an analysis through a review of articles on RPL and its relationship with HLA, delimiting the main molecules relevant to the case. This article refers to the subgroup of studies on REPETITIVE ABORTION AND ITS IMMUNOLOGICAL ASPECTS.

Results: According to the research articles that this study was based on, that of the MHC, the molecules with binding to recurrent miscarriage are HLA-G, HLA-C, HLA-DR and HLA-DQ as shown in the results table.

Conclusion: There was evidence that HLA- DRB1*07 confers susceptibility to RPL in Caucasians. Specific KIR and HLA-C genotyping can predict the reproductive outcome of women with RPL. The link between KIRS and HLA-C, and HLA-G and NK cells was also seen. Authors have shown to be in favor of the fact that, for the efficiency of the prognosis of RPL, the detection of antibodies to HLA-I and HLA- II antigens in the woman’s sexual partner should be performed.

Keywords: Recurrent Pregnancy Loss; HLA; Polymorphism

INTRODUÇÃO.

A imunologia da gravidez é pouco compreendida. A placenta hemocorial humana tem um alto grau de invasividade, proporcionando uma ligação intrínseca entre o embrião/ feto em crescimento e a mãe. O que antes se acreditava ser uma barreira que separava os dois, agora é reconhecido como um lugar de extensa conversa cruzada. 9

A RPL é um problema reprodutivo devastador que afeta aproximadamente 5% dos casais que tentam conceber. Os fatores genéticos parecem estar altamente associados à perda reprodutiva.19

RPL é definido como uma sequência de três ou mais abortos espontâneos consecutivos.8 Atualmente, as etiologias aceitas para RPL incluem anormalidades cromossômicas parentais, hipotireoidismo não tratado, diabetes mellitus não controlado, certas anormalidades anatômicas uterinas, síndrome do anticorpo antifosfolípide, hereditária e/ou adquirida trombofilias, infecções e fatores ambientais.22

Principais determinantes da rejeição de aloenxertos, têm sido estudados intensivamente no contexto da RPL. O HLA-G é o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) molécula não clássica (classe Ib) com expressão bastante restrita na interface materno-fetal.16

O HLA é um complexo multi-família gênica presente no braço curto do cromossomo 6 com expressão co-dominante. Os genes HLA são altamente polimórficos e subdividida em três regiões: classe I (A, B e C), expressa em todas as células nucleadas; classe II (DP, DQ, DR), expressa em antígenos presentes nas células; e classe III que incluem componentes do complemento e família de fatores de necrose mour.3

A patogênese da maioria dos casos permanece desconhecida. Em casais de RPL com etiologia desconhecida, acredita-se que HLA desempenha um papel na interface materno- fetal. As células fetais que entram em contato direto com os tecidos maternos do útero grávido são os citotrofoblastos extravilosos, que invade a decídua materna.12 A partir disso, iremos estudar o papel do polimorfismo HLA que correlacione, ou não, com abortos espontâneos recorrentes.

Busca bibliográfica

Foram consultadas as bases de dados eletrônicas PUBMED e LILACS. As palavras-chaves usadas de forma combinada foi: “Recurrent Pregnancy loss” e “HLA”. As buscas eletrônicas, sem restrições de idiomas, foram realizadas entre os anos de 2002 até 2022.

Seleção dos estudos

Após a exclusão das publicações repetidas manualmente, foi realizada uma triagem inicial baseada no ano entre 2002 e 2022, em seguida nos títulos, com a eliminação de todas aqueles que não tinham relação com o aborto espontâneo repetitivo. Após a leitura completa dos estudos, foram feitas eliminações caso estes não falassem sobre o Hla.

Apresentação dos resultados

Para cada artigo incluído, foram extraídos os seguintes dados: autores, ano de publicação e de realização do trabalho e principais resultados. Nos quadros, os artigos estão apresentados de acordo com os polimorfismos encontrados e ano de publicação do artigo.

Figura 1
Fluxograma da seleção de artigos incluídos na revisão sobre aborto repetitivo.

RESULTADOS:

Quadro 1: POLIMORFISMOS ENCONTRADOS NA PESQUISA

LISTAGEM DE POLIMORFISMO RELEVANTES ENCONTRADOS NO ATUAL ESTUDOAUTOR / ANO DE PUBLICAÇÃO
HLA-GPATEL, R. et al. 2003. ABBAS, A. et al. 2004. TRIPATHI, P. et al. 2004. WILCZYN, J. 2006. SONY SIERRA; MARY STEPHENSON. 2006. CHEN, LJ. et al. 2007. ROUMEN G. ROUSSEV; CAROLYN B. COULAM . 2007. BASILLE, C. et al. 2009. CECATI, M. et al. 2011. JASSEM, R. et al. 2012. MICHITA, R. et al. 2016. AMODIO, G. et al. 2016. GONG, H. et al. 2017. YAZDANI, N. et al. 2018. MONTI, M. et al. 2019.
HLA-DRMAHMOUD, F. et al. 2004. CHRISTIANSEN, O. 2006. FARD, B. et al. 2014 TANIMURA, K. et al. 2020. THOMSEN, CK. et al. 2021.
HLA-CHONG, Y. et al.,2008. CLARK, D. 2014. BEAMAN, K. et al.2014. DAMBAEVA, S. et al. 2016. MANSOUR, L. et al. 2019. YANG, X. et al. 2020.
ANTI-HLAUMAPATHY, S. et al. 2011.
HLA DQARUNA, M. et al. 2011 D’IPPOLITO, S. et al. 2016.
HLA CLASSE I-IIKOLTE, A. et al. 2016. STEPANOVA, E.O. et al. 2016. AIMAGAMBETOVA, G. et al. 2019.

Fonte: Próprio autores (2022)

Quadro 2: POSICIONAMENTO DE ACORDO COM CADA AUTOR

Autor/ Data de Publicação/ TítuloResumo
HLA-G
PATEL, R. et al. 2003. Expression of membrane-bound HLA-G at the maternal± fetal interface is not associated with pregnancy maintenance among patients with idiopathic recurrent pregnancy lossO mecanismo exato desses efeitos permanece obscuro. HLA-G demonstrou interagir com CD8 (Sanders et al., 1991; Horuzsko et al., 1999) e mediar a rejeição de transplantes em alguns modelos experimentais (Horuzko et al., 1997); no entanto, o polimorfismo limitado do HLA-G argumenta contra um papel importante dessa molécula na apresentação de antígenos.
ABBAS, A. et al. 2004. Analysis of human leukocyte antigen (HLA)- G polymorphism in normal women and in women with recurrent spontaneous abortions.Mostra a hipótese de que o polimorfismo HLA-G, antígeno não clássico de classe I, pode contribuir para a RPL. Inicialmente pensava-se que o gene HLA-G era monomórfico; no entanto, recentemente foi relatado que existem 15 alelos HLA-G. A frequência do alelo HLA-G*010103 foi maior em mulheres com RPL em comparação com controles férteis.
TRIPATHI, P. et al. 2004. Role of 14-bp deletion in the HLA-G gene in the maintenance of pregnancy.A prole resultante compatível com HLA pode dar sangue do cordão umbilical ao nascer. O diagnóstico genético pré-implantação (PGD) é um procedimento estabelecido de análise genética embrionária. Ele permite que casais portadores de doenças genéticas tenham um filho não afetado, sem enfrentar um diagnóstico pré-natal invasivo e interrupção da gravidez. Consiste na análise genética de embriões e na transferência do embrião identificado não afetado para o útero. Os embriões são obtidos por fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). A análise genética é realizada com diferentes técnicas, com base na doença a ser evitada.
WILCZYN, J. et al. 2006. Immunological Analogy Between Allograft Rejection, Recurrent Abortion and Pre- Eclampsia – the Same Basic Mechanism?Este estudo mostra que o reconhecimento imunopatológico de antígenos fetais que ocorre em abortos, deve ser visto como uma reação aloimune semelhante a rejeição do enxerto em abortos recorrentes (AR). Também a expressão reduzida de HLA-G no trofoblastos pede causar proteção ineficaz cntra ataques de células NK na AR
SIERRA, S. et al. 2006. Genetics of Recurrent Pregnancy Loss.Mostrou a trissomia como mais frequente anormalidade citogenética encontrada em abortos espontâneos (As trissomias são as aneuploidias mais comuns em humanos.) As trissomias mais frequentes foram dos cromossomos 15 (22 casos), 16 (19 casos), 22 (16 casos), 21 (12 casos), 14 (11 casos) e 13 (11 casos). e. Foi proposto que a inativação distorcida do cromossomo X pode ser indicativa de um risco aumentado de gravidez trissômica. Importância do HLA-g: a genotipagem do HLA G pode eventualmente ser usada para identificar casais que podem ser propensos a abortos recorrentes e talvez se beneficiarem da imunoterapia.
CHEN, LJ. et al. 2007. Defect in lipid rafts results in failed tolerance induction at the maternal– fetal interface: A possible cause for the recurrent spontaneous abortionEsse estudo indica que a molécula HLA-G está localizada em jangadas lipídicas e pode atuar como uma molécula de sinalização dentro de microdomínios de jangadas lipídicas. As hipóteses de que jangadas lipídicas, microdomínios especializados na membrana plasmática, desempenham um papel importante nas interações de células NK-EVT(células trofoblásticas extravilosas) mediadas por HLA-G.
ROUMEN G. ROUSSEV & CAROLYN B. COULAM, 2007. HLA-G and its role in implantation (review).O número de heterozigotos em mulheres com aborto espontâneo recorrente. Estudos sobre o polimorfismo do gene HLA-G, revelaram associação de diferentes alelos HLA-G com RPL. Foi encontrado diferença significativa entre heterozigotos em mulheres normais e mulheres com RPL.  
CECATI, M. et al. 2011. HLA-G and pregnancy adverse outcomes.O HLA-G foi recentemente definido como um novo mecanismo regulador negativo que controla a eritropoiese que ocorre na medula óssea através das células tronco hematopoiéticas.).O único parâmetro anormal detectado em Mulheres subférteis com RPL inexplicada, foi um aumento insuficiente no luxo sanguíneo da artéria umbilical durante a gravidez. A perfusão uterina correlaciona-se com defeito no desenvolvimento placentário predominantemente na interface materno- fetal, que pode causar perda de gravidez e retardo de crescimento intrauterino.
JASSEM, R. et al, 2012. HLA-G polymorphisms and soluble HLA-G protein levels in women with recurrent pregnancy loss from Basrah province in Iraq.Reduzidos níveis de sHLA-G têm sido associados a má implantação taxas de fertilização in vitro, aumento do risco de perda de gravidez e também uma associação significativa entre o polimorfismo do promotor HLA-G, 725C/G/T, e concentrações de níveis circulares de sHLA- G no primeiro trimestre de gravidez em mulheres com RPL e em controles saudáveis, e mostram que as concentrações de sHLA-G diminuem significativamente com o aumento da idade materna.
MICHITA, R. et al. 2016. A tug-of-war between tolerance and rejection – New evidence for 3’UTR HLA- G haplotypes influence in recurrent pregnancy lossResultados indicam que o HLA-G 3’não traduzida( UTR )   desempenha papéis importantes no RPL e pode ser um importante marcador de suscetibilidade a este e possivelmente a outros distúrbios da gravidez. Identificado na interface materno-placentária principalmente nas células EVT, o HLA-G tem papel relevante na reprodução, pois contribui para a invasividade trofoblástica, remodelação vascular, diferenciação celular decidual e estabelecimento de um sistema imunotolerogênico, é uma molécula de baixo polimorfismo – princípio pelo qual duas ou mais classes derivadas de uma mesma superclasse podem invocar métodos que têm a mesma identificação (assinatura) mas comportamentos distintos,especializados para cada classe derivada, usando para tanto uma referência a um objeto do tipo da superclasse.
AMODIO, G. et al. 2016. Association of genetic variants in the 3’UTR of HLA-G with Recurrent Pregnancy Loss, Hum. Immunol.Neste estudo piloto, analisaram pela primeira vez os haplótipos estendidos de 3’UTR HLA-G em mulheres com RPL. Os resultados sugerem uma associação de 3’ haplotipos UTR específicos de HLA-G com 2 perdas gestacionais consecutivas, mas não com 3 ou mais, embora a significância estatística nem sempre tenha sido alcançada.
GONG, H. et al. 2017.     The regulation of ovary and conceptus on the uterine natural killer cells during early pregnancy.Em estudos de moléculas HLA-G, a progesterona também está correlacionada com a expressão de moléculas HLA-G na superfície celular. As moléculas também podem reduzir a citotoxicidade das células NK sem a ajuda de seus receptores de superfície celular. Em geral, ovário e concepto podem regular a atividade das células natural killer uterinas ( uNK ) de forma separada ou combinada.
YAZDANI, N. et al. 2018. HLA-G regulatory variants and haplotypes with susceptibility to recurrent pregnancy lossO resultado da análise de haplótipos também mostrou que a associação de dois haplótipos, incluindo H1(ATCCAGGTACGCAA) e H2(CTTCGAGAACGCAG) com RPL, é significativa. Os resultados mostraram que o H1 está associado com uma diminuição e H2 a um  risco aumentado de RPL.
MONTI, M. et al. 2019. Association of human leukocyte antigen-G 14 bp polymorphism with recurrent pregnancy loss in European countries: a meta-analysis of literature studies.Acredita-se que o papel imunossupressor está associado às moléculas do HLA-G e polimorfismo na região 3’ UTR do HLA-G e a expressão baixa ou indetectável de sHLA-G contribui para a RPL. Nota-se uma associação entre polimorfismos genéticos e nível sérico de HLA-G no sangue da mãe e o genótipo HLA-G 14 bp ins/ins estava associado aos níveis mais baixos de sHLA-G, resultando em uma imunotolerância da mãe pequena em relação ao feto, levando[1]  RPL e falhas também em Fertilização in Vitro.especializados para cada classe derivada, usando para tanto uma referência a um objeto do tipo da superclasse.
AMODIO, G. et al. 2016. Association of genetic variants in the 3’UTR of HLA-G with Recurrent Pregnancy Loss, Hum. Immunol.Neste estudo piloto, analisaram pela primeira vez os haplótipos estendidos de 3’UTR HLA-G em mulheres com RPL. Os resultados sugerem uma associação de 3’ haplotipos UTR específicos de HLA-G com 2 perdas gestacionais consecutivas, mas não com 3 ou mais, embora a significância estatística nem sempre tenha sido alcançada.
GONG, H. et al. 2017.     The regulation of ovary and conceptus on the uterine natural killer cells during early pregnancy.Em estudos de moléculas HLA-G, a progesterona também está correlacionada com a expressão de moléculas HLA-G na superfície celular. As moléculas também podem reduzir a citotoxicidade das células NK sem a ajuda de seus receptores de superfície celular. Em geral, ovário e concepto podem regular a atividade das células natural killer uterinas ( uNK ) de forma separada ou combinada.
YAZDANI, N. et al. 2018. HLA-G regulatory variants and haplotypes with susceptibility to recurrent pregnancy lossO resultado da análise de haplótipos também mostrou que a associação de dois haplótipos, incluindo H1(ATCCAGGTACGCAA) e H2(CTTCGAGAACGCAG) com RPL, é significativa. Os resultados mostraram que o H1 está associado com uma diminuição e H2 a um              risco aumentado de RPL.
MONTI, M. et al. 2019. Association of human leukocyte antigen-G 14 bp polymorphism with recurrent pregnancy loss in European countries: a meta-analysis of literature studies.Acredita-se que o papel imunossupressor está associado às moléculas do HLA-G e polimorfismo na região 3’ UTR do HLA-G e a expressão baixa ou indetectável de sHLA-G contribui para a RPL. Nota-se uma associação entre polimorfismos genéticos e nível sérico de HLA-G no sangue da mãe e o genótipo HLA-G 14 bp ins/ins estava associado aos
HLA-DR
MAHMOUD, F. et al. 2004. Effect of IgG Therapy on Lymphocyte Subpopulations in the Peripheral Blood of Kuwaiti Women Experiencing Recurrent Pregnancy Loss.A terapia com IgG em mulheres com RPL foi associada a  uma redução significativa em anticorpo monoclonal incluindo CD3 CD4+CD25+ e CD8+ HLA-DR e um aumento em CD4+CD45RO+ e células CD8+CD38+ no primeiro trimestre e uma redução Células CD3+CD16+CD56+ no segundo trimestre para níveis correspondentes aos das gestantes controle. Além disso, as taxas de aborto e parto prematuro foram reduzido. A  terapia com IgG melhora a taxa de sucesso gravidez em mulheres com RPL enquanto suprime o potencial citotóxico das células NK.
CHRISTIANSEN, O. 2006. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss.Autoanticorpos, especialmente antifosfolipídios e anticorpos antinucleares (ANAs), podem ser encontrados com maior prevalência em mulheres com RPL. Os antifosfolipídios podem dar origem a uma condição trombofílica, especialmente se houver atividade anticoagulante lúpica (LAC). Anticorpos antifosfolipídeos sem atividade de LAC afetam negativamente a taxa de abortos futuros. Polimorfismos HLA-G associados com RPL estão em desequilíbrio de ligação com HLA-DR3 , que está associado de forma altamente significativa com RPL . Além disso, estudos               revelam um risco aumentado de RPL em mulheres portadoras do alelo HLA DR1 . HLA-DR1 e HLA-DR3 também parecem conferir suscetibilidade ao aborto em estudos prospectivos e familiares.
FARD, B. et al. 2014
The Effect of HLA-DRB1 Sharing between the Couples with Recurrent Pregnancy Loss on the Pregnancy Outcome after Leukocyte Therapy.		A injeção de leucócitos, com estrutura antigênica semelhante à das células trofoblásticas, ativa as células imunes maternas de forma a tolerar o feto. A tipagem HLA indicou que a prevalência de compartilhamento de HLA-DRB1 (definido como pelo menos um compartilhamento de alelo) foi de 43,3% entre os casais RPL (26 de 60). Os resultados deste estudo sugerem que a eficácia da terapia leucocitária em pacientes com RPL pode ser controlada, pelo menos em parte, pelo compartilhamento de HLA- DRB1 entre os casais. Além disso, a tipagem HLA-DRB1 pode ser um marcador prognóstico valioso para o resultado da terapia de leucócitos.
TANIMURA, K. et al. 2020. The β2-glycoprotein i/hla-dr complex is the major autoantibody target in obstetric antiphospholipid syndrome. Nature reviews rheumatology.Anticorpos antifosfolipídeos (APL) foi detectado em 19,8% das mulheres com RPL . O anticorpo anti-ÿ2GPI/HLA-DR é frequentemente associado à RPL. Alelos de HLA-DR3, HLA-DR4, HLA- DR10 e HLA-DR15 carregam suscetibilidade a RPL. Revisão sistemática e metanálise revelam que HLA-DR4 aumenta o risco de RPL.
THOMSEN, CK. et al. 2021. Hla-drb1 polymorphism in recurrent pregnancy loss: new evidence for an association to hla-drb1*07.Trata-se da associação do Hla– DRB1 e DQB1 . São mostradas as frequências em pacientes com RPL e no            grupo controle de três genótipos HLA- DRBB1 incluindo os dois alelos exibindo frequências significantes diferentes em pacientes e controles .
HLA-C
HONG, Y. et al. 2008.
Killer immunoglobulin-like receptor repertoire on uterine natural killer cell subsets in women with recurrent spontaneous abortions.		O desequilíbrio de KIRs inibitórios e ativadores em uNK  pode conferir suscetibilidade à ocorrência de RPL. Pacientes com RPL apresentam  aumento do número de células NK periféricas com CD56dimCD16+ no útero, enquanto o efeito oposto foi encontrado em controles normais e a frequência de KIR2DL2 inibitório em pacientes com RPL  foi significativamente maior do que nos controles (P = 0,0389).Também a distribuição de KIR inibitório e ativador em uNK e a combinação KIR/HLA-C correspondente na interface materno-fetal em casos de RPL.
CLARK, D. et al. 2014. The use and misuse of animal analog models of human pregnancy disorders.O trofoblasto – conjunto de células que envolvem o embrião, na fase de blástula, responsável por erodir o endométrio do útero na implantação e originar a placenta. O grupo de Cambridge originado por Loke propôs recentemente que a interação do HLA-C1 e C2 paternos nos trofoblastos extravilosos com o receptor KIR nos T uNKs pode determinar o aborto recorrente, pré- eclâmpsia e retardo do crescimento fetal.
BEAMAN, K. et al. 2014. Future directions of clinical laboratory evaluation of pregnancy.Esse estudo relaciona vários fatores para RPL e o sucesso na gravidez. Ao testar a presença de genes de haplótipos KIR (para receptores KIR ativados e inibitórios), bem como genes de haplótipos HLA-C, a expressão potencial de  receptores KIR e seus ligantes pode ser determinada. A combinação apropriada levará à ativação de células deciduais NK (dNK) e angiogênese durante o crescimento placentário e gravidez bem sucedida. Mulheres com a combinação inadequada podem ter dificuldades durante a gravidez.
DAMBAEVA, S. et al. 2016.     Recurrent Pregnancy Loss in Women with Killer Cell Immunoglobulin-Like Receptor KIR2DS1 is Associated with na Increased HLA-C2 Allelic Frequency.Durante a gravidez humana, o revestimento da mucosa uterina (decídua – camada funcional do endométrio durante a gestação, que sofre expulsão no momento do parto) é altamente povoado por células NK que expressam o receptor do tipo imunoglobulina killer (KIR). O relatório destaca a importância da genotipagem KIR e HLA-C para prever problemas relacionados ao sistema imunológico em mulheres com RPL.
MANSOUR, L. et al. 2019. Association of Killer Immunoglobulin-Like Receptor and Human Leukocyte Antigen Class I Ligand with Recurrent Abortion in Saudi Women.Esse estudo mostra uma associação entre o polimorfismo do gene KIR e o aborto recorrente em uma certa população. Confirmado por meio de resultados a relação entre alguns KIRs indivíduos e algumas de suas combinações com ligante materno HLA-C no fracasso da gravidez e mostrou o aparecimento frequente de três KIR genes, 2DL5A, 2DS2 e 2DS3.
YANG, X. et al. 2020. Decreased HLA-C1 alleles in couples of KIR2DL2 positive women with recurrent pregnancy loss.Esse estudo trata-se das funções dos alo e autoimune do KIR2DL2 materno em conjunto com o HLA-C materno e paterno em mulheres com RPL . Como resultado, as células NK nessas mulheres apresentam baixa atividade funcional e podem não suportar o crescimento placentário. A RPL está ligada a genotipagem específica KIR e HLA-C(principal ligante do KIR) visto que, a diminuição de ligantes para KIRs inibitórios (inhKIR) pode levar a inibição insuficiente das células UNK maternas em direção ao trofoblasto.
ANTI-HLA
UMAPATHY, S. et al. 2011. Role of anti-human lymphocyte culture cytotoxic antibodies in recurrent spontaneous pregnancy loss women.Objetivo do estudo é identificar o papel dos anticorpos anti-HLA em pacientes RPL. Todas as mulheres com RPL foram negativo para anormalidades citogenéticas e autoimunes, como anticorpos antifosfolípides (APAs), anticorpos antitireoidianos (ATAs), anticorpos antinucleares (ANAs), anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCAs) e anticorpos lúpicos (LA). Observou que a positividade máxima foi para diluição 1:8 de todos os soros utilizados. No caso de controles normais, observou-se que apenas 1 de 4 soros apresentaram presença de anticorpos na maior diluição, enquanto os restantes 3 soros testados apresentaram resultados variáveis. restantes 3 soros testados apresentaram resultados variáveis.
HLA DQ
ARUNA, M. et al. 2011 Novel alleles of HLA-DQ and -DR loci show association with recurrent miscarriages among South Indian women.Os antígenos clássicos de classe I (HLA-A e -B), são expressos em quase todas as células nucleadas, os antígenos clássicos de classe II (ou seja, HLA-DR, -DQ ou -DP) são responsáveis pela rápida rejeição de aloenxertos em humanos não estão presentes na interface maternofetal e a incompatibilidade materno-fetal pode ser benéfica durante a gravidez.
D’IPPOLITO, S. et al. 2016. Human leukocyte antigen (HLA) DQ2/DQ8 prevalence in recurrent 3 pregnancy loss women.Nesta análise, estuda-se a relação entre RPL e a doença celíaca (DC), uma das mais comuns em 91 distúrbios inflamatórios no intestino delgado os pacientes DC mostram um risco aumentado de aborto espontâneo ; Ademais, os alelos que codificam HLA- DQ2, especificamente, HLA- DQ2.5(DQA1*05 e DQB1*02) são expressos em cerca de 90% .
HLA CLASSE I-II
KOLTE, A. et al. 2016. Maternal HY-restricting HLA class II alleles are associated with poor long-term outcome in recurrent pregnancy loss after a boy.O cromossomo Y codifica vários antígenos menores específicos do sexo masculino, conhecidos como antígenos HY. Certos HLA classe I e II moléculas são conhecidas por apresentarem antígenos HY aos linfócitos T, os chamados alelos HLA restritivos de HY.Também descobriram que mulheres com um filho primogênito tiveram chances de nascidos vivos no período de seguinte.
STEPANOVA, E.O. et al. 2016.     Detection of Antileukocytic Antibodies in Blood Serum using Lymphocytes and Latex Microspheres Carrying HLA-Antigens upon Alloimmunization of Women with Recurrent Pregnancy Loss.O teste com microesferas de látex detectou anticorpos para os antígenos HLA-I e HLA- II com alta sensibilidade e especificidade e pode ser utilizado para avaliação da significância clínica da detecção de aloanticorpos quando da utilização da aloimunização na terapia dos distúrbios da gestação. Sabe-se que os antígenos HLA-I são expressos na superfície das células T, enquanto as células B carregam tanto antígenos HLA-I quanto HLA-II.
AIMAGAMBETOVA, G. et al. 2019. Maternal hla‐dr, hla‐dq, and hla‐dp loci are linked with altered risk of recurrent pregnancy loss in lebanese women: a case‐ control study.O presente artigo explanou sobre as regiões dos genes HLA, ficou claro o foco na classe II (DP, DQ, DR). Uma forte associação positiva de  RPL foi observada                nessa classe. Foram incluídas a triagem de anticorpos fosfolipídicos (anticoagulante lúpico), cariotipagem de ambos os parceiros, histerografia pélvica (avaliação da anatomia uterina) e detecção de mutações em fator V e fator II.

Fonte: Próprio autor (2022)

DISCUSSÃO:

Importância geral do HLA:

Muitos grupos de pesquisa com foco nas causas do RPL descobriram que as alterações na expressão do HLA-G estavam correlacionadas com o RPL. As moléculas HLA-G são de fundamental importância para transformar as células NK periféricas maternas que se infiltram no útero em uNK supressoras durante a gestação. O processo de transformação supressiva depende do contato direto entre células NK e células EVT altamente expressando HLA-G. Moléculas de HLA-G com anormalidades não podem auxiliar as interações normais das células NK-EVT, mas levam à falha na indução de células uNK supressoras.26

O HLA-G tornou-se um marcador relevante para o diagnóstico em várias situações reprodutivas e patológicas. 28

Encontramos a ocorrência frequente de o alelo HLA-G*010103 entre mulheres com RPL como em comparação com mulheres férteis normais, o que sugere que HLA-G*010103 pode ser um fator associado ao RPL. 4

Os dois conjuntos de genes HLA transportados por cada indivíduo são fortes determinantes do repertório de proteínas contra as quais o indivíduo pode montar respostas imunológicas. Existem muitas indicações de que o RPL definida como 3 perdas gestacionais consecutivas (abortos e perdas gestacionais bioquímicas) antes da 20ª semana de gestação (Jauniaux et al., 2006) está associada a uma função imune aberrante e, em particular, à quebra da autotolerância imunológica e da autoimunidade. A maioria dos distúrbios associados à autoimunidade está associada a polimorfismos HLA classe II. Neste grande estudo caso-controle, encontramos fortes evidências de que o HLA-DRB1*07 confere suscetibilidade ao RPL em caucasianos.1

O HLA desempenha um papel fundamental na rejeição do aloenxerto, pois os anticorpos contra eles têm possíveis efeitos citotóxicos. Os alelos HLA-DR1 e –DR3 podem indicar uma suscetibilidade a abortos recorrentes (AR), mas mais provavelmente o AR pode ter etiologia poligênica. 24

Do ponto de vista fisiopatológico, mulheres portadoras do genótipo HLA- G 14 bp ins/ins devem ter níveis sanguíneos baixos de HLA-G secretada na forma solúvel (sHLA-G), resultando em uma imunotolerância muito baixa em relação ao feto, levando ao RPL.23

A aloimunidade materna também pode aumentar a implantação e o crescimento da placenta e do feto. Em um acasalamento típico de humanos, o pai é histoincompatível com a mãe e o embrião, feto e placenta expressam moléculas “estranhas” que podem ser reconhecidas pelas células imunes maternas. É lógico que os mecanismos imunológicos foram propostos como causas potenciais desses distúrbios. 15

O útero e a placenta constituem um local único de imunidade modulação onde o feto semi-alogênico é tolerado pelo sistema imunológico materno. Vários anos de pesquisa identificaram o HLA- G, fisiologicamente expresso em trofoblastos extravilosos, como uma molécula operatório na promoção da tolerância durante a gravidez. HLA-G inibe células T CD8+ citotóxicas e células NK, e proliferação de células T CD4+ aloespecíficas, modula a atividade de células apresentadoras de antígenos (APCs), e induz a diferenciação de células mieloides e reguladoras T. No feto interface materna durante a gravidez a expressão de HLA-G em trofoblastos impede sua análise mediada por NK e HLA-G expressando células T reguladoras e APCs são altamente representadas, apoiando o papel crítico do HLA-G na promoção da tolerância durante a gravidez. Em complicações da gravidez, como pré-eclâmpsia, tem sido repetidamente demonstrado níveis reduzidos de expressão de HLA-G nos tecidos placentários e na circulação materna, defeitos na expressão de HLA- G, células reguladoras. Além disso em RPL, foram relatados níveis reduzidos de HLA-G. 11

Elo materno e feto:

A maioria dos estudos que tentam verificar o papel do HLA-G nas doenças da gestante tem considerado apenas o genótipo materno e ignorou a contribuição do feto. Ao considerar os HLA-Gs influência na gravidez, é importante levar em consideração que HLA-G é encontrado em trofoblastos na interface materno-fetal, e que é considerado o principal expressor de HLA-G. As células trofoblásticas, entretanto, são de origem fetal, não materna; A estrutura do nucleotídeo HLA-G é baseada na informação genética de ambos a mãe e o pai. Como o tecido de interesse é o trofoblasto, haplótipos maternos podem estar fornecendo apenas metade do necessário de informação genética.5

Resultados demonstram que o genótipo HLA-G influencia os níveis circulantes de sHLA-G durante gravidez, mas não está significativamente associado ao risco de RPL.30

A região 3’não traduzida (UTR) do HLA-G é de particular interesse, pois afeta os padrões de expressão do gene devido à presença de elementos reguladores. Os resultados indicam que o HLA-G 3’UTR desempenha papéis importantes no RPL e pode ser um importante marcador de suscetibilidade a este e possivelmente a outros distúrbios da gravidez.13

Em humanos, as moléculas do MHC classe I desempenham um papel importante no reconhecimento das células NK. São membros do MHC classe IA (HLA-C) e IB (HLA-E, HLA-F, HLA-G, MIC). HLA-C,HLA-E e HLA-G são particularmente expressos por células trofoblásticas derivadas de fetos, as únicas células que entram em contato direto com células NK no útero. Assim, as moléculas podem servir como ligantes para receptores ativados ou inibitórios em células uNK para regular suas atividades de maneira dependente de contato.17

Para a expressão de HLA-G na superfície das células trofoblastos do embrião, haplótipos, tanto paternos quanto maternos estão envolvidos e apenas um dos haplótipos materno é herdado para o feto. Os resultados das análises de haplótipos mostraram que os haplótipos H1 e H2 têm associações com RPL. H1 reduz o risco de frequente aborto enquanto H2 aumenta o risco de abortos recorrentes. Mas nos subgrupos, essa associação é vista apenas no haplótipo H2. Isso ocorre devido ao pequeno tamanho das amostras nos subgrupos.21

Tratamentos RPL:

Quinze mulheres com história de três RPL anteriores entre 6 e 22 semanas de gestação e positividade para a APS foram randomizadas para um dos dois grupos de tratamento: (a) um grupo de terapia com imunoglobulina intravenosa (RPL-IVIg; 7 pacientes), 500 mg IVIg/ kg/mês e (b) um grupo tratado com placebo que recebeu multivitaminas (8 pacientes). Embora tenha havido dois abortos na imunoglobulina grupos de terapia e placebo, respectivamente, no primeiro grupo um dos dois abortos ocorreu no início do primeiro trimestre e outra no segundo trimestre, enquanto os dois no grupo placebo ocorreram no segundo trimestre. Houve dois abortos (25%) no placebo grupo e nenhum no grupo de terapia com imunoglobulina. Não houve diferença significativa no prazo gravidez entre os dois grupos. 31

Aproximadamente 50-100 milhões de células mononucleares lavadas e ressuspensas foram injetadas por via INTRAVENOSA (iv), SUBCUTÂNEA (sc) e INTRADÉRMICA (id). Antes da terapia, todas as mulheres e seus maridos apresentavam resultados de leucócitos negativos (verificados por método sorológico). O resultado de cada injeção foi avaliado por cruzamento de leucócitos entre os casais após quatro semanas de injeção. A imunização também foi repetida na quinta semana

até um máximo de 3 vezes, se necessário. A tipagem HLA indicou que a prevalência de compartilhamento de HLA-DRB1 (definido como pelo menos um compartilhamento de alelo) entre os casais com resultados malsucedidos foi significativamente maior em comparação com aqueles com resultados bem-sucedidos (63,3% vs. 23,3%, p<0,004). Além disso, o grupo alélico HLA DRB1*07:01 foi significativamente mais frequente nos pacientes com resultado malsucedido em comparação aos controles (18,3% vs. 8%, p<0,04). 14

Testes laboratoriais clínicos que medem parâmetros imunológicos relacionados a aspectos não tradicionais da resposta imune podem ser valiosos para prever resultados de gravidez bem-sucedidos ou sem complicações ou a necessidade de tratamento adicional. Esses testes podem envolver a detecção de genes, ensaios funcionais ou quantificação de fatores secretados. Tanto as células NK quanto os macrófagos estão presentes na placenta e desempenham um papel importante no sucesso da gravidez. 27

A diminuição de ligantes para KIRs (Receptores semelhantes  a imunoglobulinas de células assassinas) inibitórios pode levar à inibição insuficiente das células NK uterinas maternas em direção ao trofoblasto, contribuindo assim para a patogênese da RPL. A genotipagem específica de KIR e HLA-C pode predizer o resultado reprodutivo de mulheres com RPL.20

Paralelos:

Devido à variação na imunização e no resultado resultante, uma grande variação na incidência de anticorpos anti-HLA no soro de gestantes normais tem sido relatada na literatura. Os valores variaram de 7,3% a 36%. Foi relatado anteriormente que 27.8% das mulheres com RPL tinham anticorpos anti-HLA do norte da Índia. No estudo, encontraram uma incidência de 26,25% de anticorpos anti-HLA, o que sugere que os fatores de bloqueio, bem como a imunidade contra os linfócitos do marido, podem ser diferentes entre os casais RPL da Índia ocidental.8

A resposta do sistema imunológico materno à administração de células alogênicas (aloimunização) é avaliada pelo aparecimento das chamadas anticorpos antileucocitários paternos (ALAB) no soro. a detecção de ALAB pelo teste FlowPRA, um sistema de teste padrão sem células, é um método de alta tecnologia, objetivo e relativamente custo-efetivo para detecção de anticorpos para antígenos HLA-I e HLA- II do parceiro sexual em mulheres soro com alta especificidade. O método proposto poderá ser utilizado futuramente na avaliação da significância clínica da detecção de aloanticorpos no soro sanguíneo de mulheres para o prognóstico da eficiência da aloimunização em casos de aborto recorrente. 10

CONCLUSÃO:

Como constatado por meio de estudos, este artigo de revisão sistemática apresenta em ordem de classes, os resultados que avaliaram o conteúdo do HLA e seu relacionamento com o RPL. Foi relatado que o HLA é uma parte importante do sistema imunológico e é controlado por genes localizados no cromossomo 6. Foi observado em todos os estudos que do MHC, as moléculas com ligação ao RPL são: HLA-G, HLA- C, HLA-DR e HLA-DQ como é mostrado na tabela de resultados. Os achados revelaram fortes evidências de

que o HLA-DRB1*07 confere suscetibilidade ao RPL em caucasianos. A genotipagem específica de KIR e HLA-C pode predizer o resultado reprodutivo de mulheres com RPL. Foi visto também a ligação entre KIRS e HLA-C, e HLA-G e células NK. Autores mostraram ser a favor de que para eficiência do prognóstico de RPL deve- se fazer a detecção de anticorpos para antígenos HLA-I e HLA-II no parceiro sexual da mulher, apesar disso, estudos aprofundados devem ser feitos futuramente visando o conhecimento apresentado neste artigo para beneficiar casais com histórico de RPL.

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1Fisioterapeuta, Estácio, São Luis, MA – Brasil, e-mail: wal_wrp@hotmail.com

2Acadêmica de Enfermagem, Cest, São Luis, MA – Brasil.

3Acadêmica de Fisioterapia, Estácio, São Luis, MA – Brasil.

4Acadêmica de Biomedicina, Estácio, São Luis, MA – Brasil.

5Doutorado em Biotecnologia/Renorbio Ufma, São Luis, MA – Brasil.

6Biomédico, Orientador, São Luis, MA – Brasil.