REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7691991
Nathália Castelo Branco Vieira Miranda de Carvalho1
Fernando José de Morais Silva2
Karen Natany Costa de Oliveira3
Luis Portela Pires4
Andressa Amorim dos Santos5
Watina Rodrigues Dias6
Sebastião Danilo Vaz do Rêgo7
Dalilla Viana Moreira8
Thayná Grasielly de Campos Melo Santos Rodrigues9
Larruama Soares Figueiredo10
Brenda de Moura Meneses11
Jercy Gabriella Gomes Marinho12
Hugo Araújo Salis13
Jefferson de Araújo Galeno14
INTRODUÇÃO: A epilepsia é uma doença neurológica que afeta quase 3% da população mundial, ocasionando uma predisposição contínua a ocorrência de crises epilépticas, o que gera consequências cognitivas, psicológicas e sociais para esses indivíduos que são portadores da patologia. A via mTOR regula meanismos importantes para estrutura, crescimento e interação entre os neurônios e as células da glia, sendo que mutações genéticas nessa via podem desencadear Epilepsia. OBJETIVO: Dissecar sobre o papel da via mTOR na origem do ataque epilético, evidenciando seus possíveis alvos terapêuticos. MÉTODOS: O presente estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura, foi realizado um levantamento bibliográfico de caráter descritivo e exploratório, através das bases de dados: Medline e Lilacs, utilizando os descritores: Epilepsia OR Epilepsy OR Epilepsia e “Serina-Treonina Quinases TOR” OR “TOR Serine-Threonine Kinases” OR “Serina-Treonina Quinasas TOR”. RESULTADOS: A hiperativação da via mTOR pode causar alterações no tamanho celular e crescimento dos axônios e dendritos, que acabam por diminuir o limiar convulsivo, e por conseguinte, aumentar a excitabilidade neuronal desencadeando o processo de epileptogênese. Estudos apontam que algumas drogas existentes são capazes de modular a via Mtor, no entanto, mais estudos são necessários para elucidação de novos alvos terapêuticos. CONCLUSÃO: É perceptível o papel da via mTOR na origem da epilepsia, sendo importante o desenvolvimento de alvos farmacológicos para o tratamento, como a metformina e até mesmo a metformina, considerando a grande abrangência dessa patologia ao redor do mundo.
Palavras-chave: Epilepsia, Via mTOR, Epileptogênese.
Abstract
INTRODUCTION: Epilepsy is a neurological disease that affects almost 3% of the world population, causing a continuous predisposition to epileptic seizures, which generates cognitive, psychological, and social consequences for those individuals who suffer from this pathology. The mTOR pathway regulates important mechanisms for the structure, growth, and interaction between neurons and glial cells, and genetic mutations in this pathway can trigger epilepsy. OBJECTIVE: To dissect the role of mTOR pathway in the origin of epileptic seizures, highlighting its possible therapeutic targets. METHODS: This is an integrative literature review, a descriptive and exploratory literature survey was carried out using the following databases: Medline and Lilacs, using the descriptors: Epilepsy OR Epilepsy OR Epilepsy and “Serine-Threonine Kinases TOR” OR “TOR Serine-Threonine Kinases” OR “Serine-Threonine Kinases TOR”. RESULTS: Hyperactivation of the mTOR pathway can cause changes in cell size and growth of axons and dendrites, which eventually decrease the seizure threshold, and consequently increase neuronal excitability triggering the process of epileptogenesis. Studies indicate that some existing drugs are able to modulate the Mtor pathway, however, more studies are necessary to elucidate new therapeutic targets. CONCLUSION: The role of the mTOR pathway in the origin of epilepsy is perceptible, and the development of pharmacological targets for treatment, such and metformin, is important, considering the wide scope of this pathology around the world.
Keywords: Epilepsy, mTOR pathway, Epileptogenesis.
1.Introdução
Os neurônios se originam a parti das células da camada subependimária que fica localizada na parede dos ventrículos, chamada de matriz germinativa.
(MOORE; PERSAUD; TORCHIA, 2020). Nos humanos durante o desenvolvimento cortical há a expansão da área associada à sofisticada citoarquitetura hexalaminar, formando arquiteturas cerebrais complexas e conectadas. (MOORE; PERSAUD; TORCHIA, 2020). Durante essa formação pode ocorrer problemas na decodificação de genes, de tal forma que, as malformações apresentam um grande espetro de modificações histomofológicas, provocando alterações clínicas variadas, como o desenvolvimento de epilepsia.(PROIETTI ONORI; KOENE; SCHÄFER; NELLIST et al., 2021). Existe uma correlação clínica entre as malformações do desenvolvimento cortical e o aparecimento de epilepsia, sendo responsável por cerca de 20% das epilepsias(DE FUSCO; CERULLO; MARTE; MICHETTI et al., 2020).
A epilepsia pode ser definida como uma predisposição cerebral para a ocorrência de crises epilépticas, sendo essas crises recorrentes e espontâneas. De forma geral, as manifestações clínicas manifestadas por pacientes epilépticos se dão devido ao disparo intenso, sincronizado e rítmico de neurônios do sistema nervoso central. É umas das doenças mais comuns tratadas por neurologistas no mundo, sendo que cerca de 0,9 % da população vai desenvolver epilepsia até os 20 anos, variando a depender da região estudada. De acordo com a Organização mundial de saúde, cerca de 0,8% da população do mudo tem epilepsia(PROIETTI ONORI; KOENE; SCHÄFER; NELLIST et al., 2021).
A mTOR é uma serina-treonina quinase atípica pertencente à família PI3K ela interage com várias proteínas, formando os complexos: mTORC1 e mTORC2. A via mTOR hiperativada têm associação com malformações do desenvolvimento cortical, tais como megalencefalia e displasia cortical focal, essa hiperativação por mutações em genes que codificam componentes da via Mtor, como AKT3, PIK3CA, DEPDC5, PTEM, TSC1, TSC2, RHEB e o próprio MTOR AKT3 , PIK3CA , DEPDC5 , PTEN , TSC1 , TSC2 , RHEB e o próprio MTOR )(PROIETTI ONORI; KOENE; SCHÄFER; NELLIST et al., 2021). A hiperativação da sinalização PI3K/PTEN-mTOR durante o desenvolvimento neural está associada à displasia cortical focal, autismo e epilepsia(CULLEN; TARIQ; SHORE; LUIKART et al., 2023). Diversas mutações genéticas ou anormalidades adquiridas da via mTOR têm sido implicadas na epileptogênese(CURATOLO; MOAVERO; VAN SCHEPPINGEN; ARONICA, 2018). A via Mtor está relacionada ao desenvolvimento de diversos processos fisiológicos que a longo prazo contribuem para várias alterações histopatológicos nas malformações do desenvolvimento cortical, de tal forma que a maioria dos genes om alterações patológicas reprimem a atividade da proteína Mtor, de forma que leva a diminuição dos níveis de proliferação e desenvolvimento celular neural, sendo o fenótipo observados em paciente epilépticos(WANG; TAO; SUN; GUO et al., 2021; ZHAO; LIAO; ALAM; MATHUR et al., 2020). As desregulações da via mTOR provocam alterações corticais, como morfologia celular anormal(WU; ZHANG; LIU; ZHANG et al., 2020).
A epileptogênese é, o processo de conversão de um cérebro não epiléptico em um capaz de gerar convulsões espontâneas e recorrentes(HATANO; EGAWA, 2020). Durante a epileptogênese, ocorre uma infinidade de mecanismos estruturais e celulares, promovendo aumento persistente da excitabilidade neuronal e plasticidade anormal(HSIEH; WEN; NGUYEN; ZHANG et al., 2020)
Hoje em dia pacientes epilépticos são tratados através de fármacos que objetivam inibir as crises convulsivas, provocando disparos neuronais de forma repetitiva, modulando canais iônicos dependentes de voltagem, diminuição da neurotransmissão excitatória glutamatérgica e potencializam a transmissão inibitória gabaérgica (LASARGE; PUN; GU; RICCETTI et al., 2021). A representação esquemática de tal via de sinalização segue na imagem 1.
Nesse sentido, esse estudo busca relacionar o papel da via Mtor no desenvolvimento da epilepsia, haja visto que, essa relação é de grande importância, considerando seu papel como potencial alvo terapêutico.
2.Metodologia
O presente estudo trata -se de uma revisão integrativa da literatura, que se utiliza de uma metodologia exploratória e descritiva. (PEREIRA, et al., 2018).
Inicialmente, foram pesquisados estudos nas bases de dados eletrônicas: Literatura Latino – Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs) e Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline).
Inicialmente foram selecionados os seguintes descritores: Epilepsia OR Epilepsy OR Epilepsia e “Serina-Treonina Quinases TOR” OR “TOR Serine-Threonine Kinases” OR “Serina-Treonina Quinasas TOR”. Utilizando o operador booleano “AND”. Os dados foram organizados durante a revisão de literatura de forma a elencar os estudos relacionados à temática em questão, a filtragem dos artigos encontrados teve como critério de inclusão, artigos nos últimos 5 anos (2018 a 2023), nos idiomas: inglês e espanhol, sendo os tipos de documentos: estudo observacional; fatores de risco; ensaio clínico controlado e estudo prognóstico; e como critério de exclusão artigos em outros idiomas, textos antes de 2018. Após essa filtragem ficou disponível 64 artigos, sendo que após leitura dos títulos e resumos, foram selecionados 13 artigos que mais se encaixavam na proposta desse estudo para compor a presente revisão, ademais foi realizado e excluído textos em duplicação. Para melhor compreensão, os métodos foram esquematizados na Figura 1. A distribuição dos dados da pesquisa por ano e base de dados estão apresentados no Quadro 1.
Figura 1 –Fluxograma esquematizando a metodologia do estudo
Quadro 1-Distribuição dos dados da pesquisa em relação à base de dados e ano da publicação.
| Artigo | Base de dados | Ano de publicação |
| BOJJA, S. L.; MEDHI, B.; ANAND, S.; BHATIA, A. et al. Metformin ameliorates the status epilepticus- induced hippocampal pathology through possible mTOR modulation. Inflammopharmacology, 29, n. 1, p. 137-151, 2021/01 2021. | MEDLINE | 2021 |
| CARLSON, Bruce M. Embriologia humana e biologia do desenvolvimento. Elsevier Brasil, 2014. | MEDLINE | 2014 |
| CULLEN, E. R.; TARIQ, K.; SHORE, A. N.; LUIKART, B. W. et al. mTORC2 Inhibition Improves Morphological Effects of PTEN Loss, But Does Not Correct Synaptic Dysfunction or Prevent Seizures. J Neurosci, 43, n. 5, p. 827-845, 2023/00 2023. | MEDLINE | 2023 |
| CURATOLO, P.; MOAVERO, R.; VAN SCHEPPINGEN, J.; ARONICA, E. mTOR dysregulation and tuberous sclerosis-related epilepsy. Expert Rev Neurother, 18, n. 3, p. 185-201, 2018/01 2018. | MEDLINE | 2018 |
| DE FUSCO, A.; CERULLO, M. S.; MARTE, A.; MICHETTI, C. et al. Acute knockdown of Depdc5 leads to synaptic defects in mTOR-related epileptogenesis. Neurobiol Dis, 139, p. 104822-104822, 2020/03 2020. | LILACS | 2020 |
| HATANO, T.; EGAWA, S. Renal angiomyolipoma with tuberous sclerosis complex: How it differs from sporadic angiomyolipoma in both management and care. Asian J Surg, 43, n. 10, p. 967-972, 2020/01 2020. | MEDLINE | 2020 |
| HSIEH, L. S.; WEN, J. H.; NGUYEN, L. H.; ZHANG, L. et al. Ectopic HCN4 expression drives mTOR-dependent epilepsy in mice. Sci. transl. med, 12, n. 570, 2020/11 2020. | LILACS | 2020 |
| LASARGE, C. L.; PUN, R. Y. K.; GU, Z.; RICCETTI, M. R. et al. mTOR-driven neural circuit changes initiate an epileptogenic cascade. Prog Neurobiol, 200, p. 101974-101974, 2021/00 2021. | MEDLINE | 2021 |
| PROIETTI ONORI, M.; KOENE, L. M. C.; SCHÄFER, C. B.; NELLIST, M. et al. RHEB/mTOR hyperactivity causes cortical malformations and epileptic seizures through increased axonal connectivity. PLoS Biol, 19, n. 5, p. e3001279-e3001279, 2021/05 2021. | MEDLINE | 2021 |
| SPECCHIO, N.; PEPI, C.; DE PALMA, L.; TRIVISANO, M. et al. Neuroimaging and genetic characteristics of malformation of cortical development due to mTOR pathway dysregulation: clues for the epileptogenic lesions and indications for epilepsy surgery. Expert Rev Neurother, 21, n. 11, p. 1333-1345, 2021/03 2021. | LILACS | 2021 |
| WANG, M.-L.; TAO, Y.-Y.; SUN, X.-Y.; GUO, Y. et al. Estrogen profile- and pharmacogenetics-based lamotrigine dosing regimen optimization: Recommendations for pregnant women with epilepsy. Pharmacol Res, 169, p. 105610-105610, 2021/04 2021. | MEDLINE | 2021 |
| WU, Q.; ZHANG, M.; LIU, X.; ZHANG, J. et al. CB2R orchestrates neuronal autophagy through regulation of the mTOR signaling pathway in the hippocampus of developing rats with status epilepticus. Int J Mol Med, 45, n. 2, p. 475-484, 2020/01 2020. | MEDLINE | 2020 |
| ZHAO, X.-F.; LIAO, Y.; ALAM, M. M.; MATHUR, R. et al. Microglial mTOR is Neuronal Protective and Antiepileptogenic in the Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy. J Neurosci, 40, n. 40, p. 7593-7608, 2020/09 2020. | LILACS | 2020 |
Fonte: Autores
3.Resultados
Foi encontrado uma relação clínica entre malformações do desenvolvimento cortical e o desenvolvimento de epilepsia(SPECCHIO; PEPI; DE PALMA; TRIVISANO et al., 2021), de tal forma que cerca de 20% das epilepsias são causadas por problemas de mal formação cortical(SPECCHIO; PEPI; DE PALMA; TRIVISANO et al., 2021). No entanto a hiperativação de mTORC1 é suficiente para causar convulsões, independente da presença de malformações corticais, sendo que a malformação cortical por si só na falta de sinalização de Mtorc1, não causa a epilepsia.(PROIETTI ONORI; KOENE; SCHÄFER; NELLIST et al., 2021). As malformações do córtex ocorrem no período inicial do desenvolvimento embrionário e pode no futuro está relacionado a atividades epilépticas, de tal forma que o tratamento com inibidores de mTOR no período de desenvolvimento cerebral pode prevenir malformações corticais, e por consequência reduzir as chances de epilepsia.(PROIETTI ONORI; KOENE; SCHÄFER; NELLIST et al., 2021).
As mutações genéticas dos genes da via mTOR foram relacionadas a diagnósticos de epilepsia. Vários estudos mostraram correlação entre os genes envolvidos na via Mtor em pacientes que tiveram crises epilépticas, foi observado mutação somática no tecido cerebral no gene AKT3 em cerca de 10% dos pacientes acometidos com epilepsia, além de ser observado duplicação em mosaico em AKT3 em cerca de 5% dos pacientes. As variações estruturais em PIK3CA estão relacionados a cerca de 15 % das malformações do desenvolvimento cortical, sendo esses problemas de desenvolvimento do tecido neural relacionados ao desencadeamento de crises convulsivas.(PROIETTI ONORI; KOENE; SCHÄFER; NELLIST et al., 2021; SPECCHIO; PEPI; DE PALMA; TRIVISANO et al., 2021). Essa observação relativamente recente de mutações em genes da via mTOR em epilepsias focais levanta a possibilidade de que os inibidores de mTOR possam ter benefícios terapêuticos mais amplos para pessoas com epilepsia.(CULLEN; TARIQ; SHORE; LUIKART et al., 2023). De tal forma, alguns estudos buscam encontrar potenciais terapêuticos que possam agir nessa via. Em um estudo utilizando a metformina com o intuito de elucidar o efeito da metformina na inflamação induzida por convulsões e na degeneração neuronal, e o envolvimento da via mTOR, foi observado que a metformina inibiu significativamente a proteína ribossômica S6 fosforilada (p < 0,05), nos mostrando a relação desse fármaco da mediação da via mTOR, haja visto que, a sinalização mTOR é um dos mecanismos envolvidos na inflamação e neurodegeneração na epileptogênese precoce(BOJJA; MEDHI; ANAND; BHATIA et al., 2021)
4.Conclusão
Desse modo, através desta revisão de literatura, foi observado que estudos genéticos estabeleceram uma importante relação entre as mutações somáticas cerebrais envolvendo a via Mtor e o estabelecimento de epilepsia, demonstrando a existência de biomarcadores pertencentes a essa cascata molecular. Essas análises mostraram que a epilepsia está relacionada a um espectro de distúrbios do neurodesenvolvimento decorrentes de diversas linhagens de progenitoras da referida via proteica, de tal modo que essas modificações tenham surgido durante o desenvolvimento cerebral, mas que podem ser influenciadas por fatores ambientais. Essa observação relativamente recente de mutações em genes da via mTOR em epilepsias focais levanta a possibilidade de que os inibidores de mTOR possam ter benefícios terapêuticos mais amplos para pessoas com epilepsia, atualmente são observados que alguns fármacos como a metformina conseguem modular a atividade dessa via, diminuindo as consequências de tal patologia que aflige diversos pacientes pelo mundo. Atualmente os estudos buscam compreender os mecanismos subjacentes da via de sinalização Mtor, com o intuito de elucidar ainda mais a gênese da crise epiléptica, além disso os estudos de modelagem pré-clínica e estudos experimentais buscam a identificação e a fabricação de novos inibidores dessa via com características farmacêuticas favoráveis e com menos efeitos colaterais, afim de tratar paciente com diagnóstico de epilepsia.
Referências
BOJJA, S. L.; MEDHI, B.; ANAND, S.; BHATIA, A. et al. Metformin ameliorates the status epilepticus- induced hippocampal pathology through possible mTOR modulation. Inflammopharmacology, 29, n. 1, p. 137-151, 2021/01 2021.
CULLEN, E. R.; TARIQ, K.; SHORE, A. N.; LUIKART, B. W. et al. mTORC2 Inhibition Improves Morphological Effects of PTEN Loss, But Does Not Correct Synaptic Dysfunction or Prevent Seizures. J Neurosci, 43, n. 5, p. 827-845, 2023/00 2023.
CURATOLO, P.; MOAVERO, R.; VAN SCHEPPINGEN, J.; ARONICA, E. mTOR dysregulation and tuberous sclerosis-related epilepsy. Expert Rev Neurother, 18, n. 3, p. 185-201, 2018/01 2018.
DE FUSCO, A.; CERULLO, M. S.; MARTE, A.; MICHETTI, C. et al. Acute knockdown of Depdc5 leads to synaptic defects in mTOR-related epileptogenesis. Neurobiol Dis, 139, p. 104822-104822, 2020/03 2020.
HATANO, T.; EGAWA, S. Renal angiomyolipoma with tuberous sclerosis complex: How it differs from sporadic angiomyolipoma in both management and care. Asian J Surg, 43, n. 10, p. 967-972, 2020/01 2020.
HSIEH, L. S.; WEN, J. H.; NGUYEN, L. H.; ZHANG, L. et al. Ectopic HCN4 expression drives mTOR-dependent epilepsy in mice. Sci. transl. med, 12, n. 570, 2020/11 2020.
LASARGE, C. L.; PUN, R. Y. K.; GU, Z.; RICCETTI, M. R. et al. mTOR-driven neural circuit changes initiate an epileptogenic cascade. Prog Neurobiol, 200, p. 101974-101974, 2021/00 2021.
PEREIRA, Adriana Soares et al. Metodologia da pesquisa científica. 2018.
PROIETTI ONORI, M.; KOENE, L. M. C.; SCHÄFER, C. B.; NELLIST, M. et al. RHEB/mTOR hyperactivity causes cortical malformations and epileptic seizures through increased axonal connectivity. PLoS Biol, 19, n. 5, p. e3001279-e3001279, 2021/05 2021.
SPECCHIO, N.; PEPI, C.; DE PALMA, L.; TRIVISANO, M. et al. Neuroimaging and genetic characteristics of malformation of cortical development due to mTOR pathway dysregulation: clues for the epileptogenic lesions and indications for epilepsy surgery. Expert Rev Neurother, 21, n. 11, p. 1333-1345, 2021/03 2021.
WANG, M.-L.; TAO, Y.-Y.; SUN, X.-Y.; GUO, Y. et al. Estrogen profile- and pharmacogenetics-based lamotrigine dosing regimen optimization: Recommendations for pregnant women with epilepsy. Pharmacol Res, 169, p. 105610-105610, 2021/04 2021.
WU, Q.; ZHANG, M.; LIU, X.; ZHANG, J. et al. CB2R orchestrates neuronal autophagy through regulation of the mTOR signaling pathway in the hippocampus of developing rats with status epilepticus. Int J Mol Med, 45, n. 2, p. 475-484, 2020/01 2020.
ZHAO, X.-F.; LIAO, Y.; ALAM, M. M.; MATHUR, R. et al. Microglial mTOR is Neuronal Protective and Antiepileptogenic in the Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy. J Neurosci, 40, n. 40, p. 7593-7608, 2020/09 2020.
1,2,3,4,7,10,11,14 Graduando em Medicina pela Faculdade de Ciências Humanas, Exatas e da Saúde do Piauí-FAHESP-Instituto de Educação Superior do Vale do Parnaíba-IESVAP, Parnaíba-PI, Brasil
5Mestranda em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal do Piauí-UFPI, Teresina-PI, Brasil.
6,8,9,12Graduanda em Enfermagem pela Universidade Estadual do Tocantins – Unitins, Augustinopolis-TO, Brasil.
13Enfermeiro graduado pela Universidade Estadual do Tocantins – Unitins, Augustinopolis-TO, Brasil.