REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7924174
Kennet dos Santos Silva¹
Polyana Cristina Barros Silva²
RESUMO
Uma vez que a epilepsia pode causar uma série de problemas relacionados à condição física e social do paciente, e os medicamentos tradicionais não produzem resultados tão bons em muitos casos quanto na epilepsia, este estudo visa levantar questões sobre a doença e uma nova forma de tratamento com canabidiol, e desmistificando suas contraindicações, descrevendo-o como uma forma de tratamento adequada que tem demonstrado seus benefícios terapêuticos em pacientes com epilepsia. Portanto, a seguinte pesquisa tem por objetivo descrever a utilização do canabidiol no tratamento da epilepsia. As pesquisas foram realizadas através das seguintes bases de dados: Scielo, Medline, Lilacs e Pubmed. Foram utilizados os artigos publicados entre os anos de 2010 a 2021. Os resultados apontam que,os principais medicamentos utilizados para epilepsia são: Fenobarbital, fenitoína, valproato, carbamazepina, topiramato e oxcarbazepina. O medicamento registrado no Brasil é o Mevatyl®, que contém substâncias extraídas da Cannabis, mas não a planta em si. Evidências sugerem que o CBD pode ser eficaz para síndromes epilépticas pediátricas graves, como Dravet e Lennox-Gastaut. Por isso, é imprescindível que teses clinicamente atestadas, abrangendo um um grande número de pacientes deve ser conduzido para apoiar um estudo detalhado do perfil farmacocinético do CBD, para que o processo de autorização medicinal de medicamentos canabinóides de segunda escolha na terapia medicamentosa possa ser realizado o mais rápido possível no tratamento da epilepsia de difícil controle.
Palavras-chave: Epilepsia. Canabidiol. Fitoterapia.
1 INTRODUÇÃO
A epilepsia é uma doença que afeta crianças e idosos principalmente em países subdesenvolvidos, afetando não só o físico como aspectos psicológicos dos pacientes. É uma doença caracterizada por duas ou mais crises não provocadas com intervalo de menos de 24 horas (SILVA et al., 2021).
Estudos atuais com o Epidiolex®, óleo à base de Cannabidinol (CBD) tem demonstrado eficácia no tratamento de epilepsias nas Síndrome de Dravet e Lennox-Gastaut, no qual percebeu-se redução de 50% nas crises, além de melhora no sono e humor (BASILIO; FERREIRA, 2019).
Portanto, uma vez que a epilepsia pode causar uma série de problemas relacionados à condição física e social do paciente, e os medicamentos tradicionais não produzem resultados tão bons em muitos casos quanto na epilepsia, este estudo visa levantar questões sobre a doença e uma nova forma de tratamento com canabidiol, e desmistificando suas contraindicações, descrevendo-o como uma forma de tratamento adequada que tem demonstrado seus benefícios terapêuticos em pacientes com epilepsia (DE OLIVEIRA COSTA; BRANDÃO; SEGUNDO, 2020).
Diante deste contexto, de que forma a utilização do canabidiol auxilia no tratamento da epilepsia? A fim de responder a essa pergunta, teve-se como objetivo descrever a utilização do canabidiol no tratamento da epilepsia. Para tanto, os objetivos específicos foram: Definir a epilepsia, etiologia e formas de diagnóstico da doença; destacar os principais fármacos utilizados no tratamento; evidenciar comprovações científicas do uso do canabidiol no tratamento da epilespsia.
2 DESENVOLVIMENTO
2.1 Metodologia
O presente estudo tratou-se de uma revisão bibliográfica. As pesquisas foram realizadas através das seguintes bases de dados: Scielo (Scientific Electronic Library Online), Medline (Literatura Internacional em Ciências da Saúde), Lilacs (Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências de Saúde), Pubmed (National Library of Medicine). Por meio dos descritores selecionados segundo a classificação dos Descritores de Ciências da Saúde (DeCS): Epilepsia. Canabidiol. Fitoterapia. Foram utilizados os artigos que se encontraram disponíveis na íntegra, publicados entre os anos de 2010 a 2021, os quais apresentaram ensaios clínicos, artigos originais e revisões sistemáticas da literatura. Como critérios de elegibilidade e inclusão dos artigos, foram analisados a procedência da revista e indexação, estudos escritos em português, que apresentaram dados referentes a temática. Foram excluídos artigos de referência incompleta e informações presentemente desacreditadas.
2.2 Resultados e Discussão
2.2.1 Epilepsia
A epilepsia, definida como um distúrbio neurológico caracterizado por uma tendência de os pacientes apresentarem crises persistentes não provocadas ou não provocadas de curto ou longo prazo (ALONSO et al, 2010). Para ser diagnosticado com epilepsia, é necessária pelo menos uma crise recorrente. Essas crises podem ocorrer devido à atividade anormal das células cerebrais, onde o equilíbrio entre a inibição (mediada pelo neurotransmissor GABA) e a excitação cortical (mediada pelo neurotransmissor glutamato) é minimizado (MIZIARA; MUÑOZ, 2011).
A etiologia da epilepsia não deve ser confundida com fatores provocativos, isto é, fatores que poderão provocar convulsões, como por exemplo, indivíduos com febre que apresentam convulsões febris ou então que exageraram no consumo de álcool ou drogas de abuso e acabam apresentando ataques epilépticos. Estes indivíduos não deverão ser diagnosticados com epilepsia (DA COSTA et al, 2012).
A fisiopatologia da epilepsia é baseada em um desequilíbrio entre os mecanismos excitatórios (glutamato) e inibitórios (GABA) do sistema nervoso central. Isso se deve à perda seletiva de neurônios GABAérgicos (inibitórios). Portanto, pode-se concluir que a hiperexcitabilidade do glutamato ou falta de inibição do GABA (Figura 1) (SILVA et al., 2021).
Figura 1. Fisiopatologia da epilepsia
Segundo Fernandes (2013), essa é uma doença crônica não transmissível do cérebro que afetam muitas pessoas ao redor do mundo. Ela é caracterizada por crises recorrentes que são episódios breves de movimentos involuntários que podem envolver uma parte do corpo (parcial) ou todo o corpo (generalizada) e às vezes são acompanhadas por perda de consciência e controle da função intestinal ou da bexiga.
Quanto mais grave o prognóstico do paciente, maior a repetitividade e a intensidade das crises. O tratamento farmacológico tem como objetivo interromper as crises por meio da administração de fármacos anticonvulsivantes (DE CARVALHO et al., 2017; SILVA et al., 2021).
A epilepsia pode ter diversas causas e pode variar de acordo com o tipo da doença e com a idade do portador (DO NASCIMENTO et al., 2020). Um exemplo significativo de causas frequentes de epilepsia é na idade infantil, onde crianças apresentam anóxia neonatal, considerada como falta de oxigênio no cérebro durante o parto e erros inatos do metabolismo, que são alterações metabólicas que existem desde o nascimento (DA SILVA; FERREIRA FILHO, 2013).
Para realizar o diagnóstico de qualquer doença, exames complementares devem seguir coerentes com os achados registrados do histórico registrado no prontuário médico do paciente (DA SILVA; FERREIRA FILHO, 2013).
A eletroencefalograframa (EEG) é o principal exame usado para ajudar o médico a definir um diagnóstico preciso. O EEG deverá ser capaz de responder três importantes perguntas impostas aos pacientes com suspeita da doença: (1) o Indivíduo possui epilepsia? (2) qual a localização da zona epiltogênica? (3) o tratamento está funcionando? Nos casos de suspeita de epilepsia por causas estruturais (lesões cerebrais, tumores, infecções), exames de imagem como ressonância magnética e tomografia deverão ser solicitados (BASILIO; FERREIRA, 2019; DA SILVA BELGO et al., 2021).
O tratamento é feito com antiepiléticos de acordo com a etiologia como mencionado acima. Ele impede que ocorram crises constantes, no entanto é falho em parte dos pacientes, podendo ser divididas em dois tipos (GARCIA et al., 2020).
Previne crises recorrentes, mas é deficiente em alguns pacientes e pode ser dividido em dois tipos. As crises parciais, nas quais apenas uma região do cérebro é afetada, e as crises generalizadas ocorrem em duas regiões do cérebro. São subdivididas em crises parciais simples com duração de 20 a 60 segundos e crises tônico-clônicas parciais com contrações musculares intensas (DA SILVA; FERREIRA FILHO, 2014).
2.2.2 Principais Fármacos Utilizados no Tratamento
As drogas antiepilépticas não curam a epilepsia, sendo necessário um controle mais efetivo e redução da recorrência da epilepsia. O risco de recorrência da crise e os potenciais efeitos colaterais do tratamento com esses medicamentos devem ser observados. Dentre esses medicamentos, destacam-se (Quadro1) (NOLASCO; FERREIRA; RIVERO, 2020):
Quadro 1. Principais medicamentos antiepiléticos disponíveis no Brasil
| Nome do fármaco | Indicações | Efeito adverso |
| Fenobarbital | Crises tônico-clônicas de início generalizado e convulsões neonatais. | Sonolência; nistagmo e ataxia |
| Fenitoína | Crises tônico-clônicas de início focal para bilateral e crises com comprometimento da consciência. | Anemia megaloblástica; hirsutismo e adenopatia. |
| Valproato | Crises de ausência (típicas e atípicas), crises de início focal e crises tônico-clônicas. | Náuseas; vômitos e aumento de peso. |
| Carbamazepina | Convulsões focais de início focal, de início generalizado tônico-clônico e mistas (mas não crises de ausência, mioclônicas ou atônicas). | Tonturas; sonolência e mal estar gástrico. |
| Topiramato | Convulsões de início focal em pacientes ≥ 2 anos e convulsões de ausência atípicas; | Sonolência e adormecimento das extremidades. |
| Oxcarbazepina | Crises de início focal em pacientes com 4 a 16 anos como terapia adjuvante e para crises de início focal em adultos. | Sonolência e tonturas. |
Fonte: Nolasco, Ferreira e Rivero (2020).
Fenobarbital: Foi um dos primeiros barbitúricos a ser introduzido. Sua ação nas crises convulsivas afeta a duração e a intensidade das crises induzidas artificialmente, resultando em efeito sedativo. É um fármaco eficaz e de baixo custo cujo mecanismo de ação é a inibição neuronal devido ao aumento da neurotransmissão GABAérgica (BARRETO; MASSABKI, 2010).
A fenitoína foi a primeira droga não sedativa de amplo espectro no arsenal anticonvulsivante. Seu mecanismo de ação afeta a excitabilidade da membrana para os canais de sódio dependentes de voltagem (DA COSTA; DE CÁSSIA CORRÊA; PARTATA, 2012).
Mais claramente, esse bloqueio ocorreu preferencialmente na excitação de células de disparo repetido, e quanto maior a frequência de disparo, maior o bloqueio produzido sem perturbar o disparo de baixa frequência dos neurônios no estado normal (DE OLIVEIRA COSTA; BRANDÃO; SEGUNDO, 2020).
Valproato: é um ácido monocarboxílico simples. Tem uma ampla gama de efeitos e é eficaz para a maioria dos tipos de convulsões, como grande mal e pequeno mal. Seu mecanismo de ação é devido à fraca inibição de dois sistemas enzimáticos que inativam o GABA: GABA transaminase e a desidrogenase semialdeído succínico. Há alguma evidência de que ele potencializa a ação do GABA através da ação pós-sináptica, e também inibe fracamente os canais de sódio (NOLASCO; FERREIRA; RIVERO, 2020).
A carbamazepina é um dos anticonvulsivantes mais utilizados e é um derivado químico dos antidepressivos tricíclicos. Funciona inibindo os canais de sódio e cálcio dependentes de voltagem que levam às correntes de entrada necessárias para gerar potenciais de ação (TAKAYANAGUI, 2011).
Atualmente, sabe-se que o topiramato possui múltiplos mecanismos de ação: bloqueio dos canais de sódio, aumento da inibição dos receptores GABA mediada pelo GABA, redução da atividade excitatória do glutamato por meio de seu efeito nos receptores AMPA/cainato, inibição dos canais de cálcio de alta voltagem e inibição da anidrase carbônica que, em última análise, reduz a hiperexcitabilidade neuronal, levando ao seu efeito antiepiléptico de amplo espectro em várias convulsões e síndromes epiléptica e na profilaxia da migrâna (DA SILVA; CARDOSO; MACHADO, 2013).
Acredita-se que o mecanismo de ação da oxcarbazepina seja baseado principalmente no bloqueio dos canais de sódio controlados por voltagem, o que leva à estabilização de neuromembranas hiperexcitáveis, inibe o disparo neuronal repetitivo e reduz a propagação de impulsos sinápticos (MEDEIROS et al., 2020).
Para facilitar a adesão, o regime de medicação pode ser simplificado e pode-se ter em mente a importância de tomar os medicamentos na hora certa para obter uma boa adesão. Deve-se buscar um esquema de tratamento para melhor controle das crises, exigindo o uso de vários antiepilépticos, a chamada terapia combinada, que é causada pela baixa adesão e resistência à droga de escolha, embora não esteja claro se a terapia combinada é eficaz (GRITTI et al., 2015; DE OLIVEIRA COSTA; BRANDÃO; SEGUNDO, 2020).
O tratamento também varia entre monoterapia e a politerapia, como evidenciado pelos múltiplos efeitos adversos do uso simultâneo de ambas as drogas quando a epilepsia é de difícil controle (PEREIRA et al., 2021).
Crianças e adolescentes muitas vezes sofrem de estresse, não só pelas crises, mas também pelas restrições impostas pela doença, bem como pelos efeitos adversos dos antiepilépticos, que limitam suas atividades diárias e de lazer (RAMIRES, 2014).
Além disso, outros distúrbios, como depressão e ansiedade, são frequentemente diagnosticados em pessoas com epilepsia. Para essas condições, medicamentos inibidores de recaptação de serotonina e ansiolíticos são seguros. No entanto, o uso de fenitoína e fenobarbital para epilepsia deve ser evitado, pois esses medicamentos podem induzir distúrbios afetivos, além de diversos efeitos adversos durante o tratamento (SHINNAR, 2010).
Diante disso, a escolha de medicamentos para o tratamento da patologia deve considerar outros fatores além da eficácia, como reações adversas, etc., principalmente para alguns grupos de pacientes como (crianças, mulheres em idade fértil, gestantes e idosos), tolerância individual e facilidade de manejo (TEIXEIRA; DA SILVA, 2020).
Embora os fármacos existentes sejam eficazes para cerca de 70% dos pacientes, o restante sofre efeitos colaterais graves que podem levar à morte, além de não conseguir administrar a crise. Com isso em mente, pesquisas voltaram a sugerir os benefícios das propriedades medicinais da cannabis, enfrentando a opinião pública que se acautela e as figuras políticas que não se posicionam (MAGALHÃES; VEIGA; CUNHA, 2021).
2.2.3 Canabidiol no Tratamento da Epilepsia
Os primeiros usos medicinais documentados da Cannabis sativa datam de antes de Cristo e foram realizados na China. A cannabis era um dos medicamentos considerados eficazes no tratamento da epilepsia no século XIX, mas essa crença foi minimizada quando a planta se tornou ilegal no século XX (BASILIO; FERREIRA, 2019).
Os receptores endocanabinóides atuam por meio da ativação da proteína G e são estimulados por seus principais agonistas: endocanabinóides, substâncias produzidas pelo organismo, canabinóides (CBD), canabinóides extraídos da cannabis e cannabis sintética (DE CARVALHO et al., 2017; PEREIRA et al., 2021).
Devido à descoberta do sistema endocanabinóide e à clonagem do receptor CB1, cada vez mais estudos estão validando a eficácia da cannabis para distúrbios neurológicos como epilepsia e distúrbios psiquiátricos como esquizofrenia e ansiedade (DA SILVA BELGO et al., 2021).
O fitocanabinóide utilizado na terapia é o canabidiol devido às suas propriedades anticonvulsivantes e afinidade pelos receptores CB1 e CB2. A recaptação de adenosina também desempenha um papel fundamental na atividade anticonvulsivante (DE CARVALHO et al., 2017).
Embora o mecanismo exato do canabidiol na epilepsia não seja conhecido, existem muitas hipóteses, incluindo alegações de pesquisadores de que ele atua como antagonista ou agonista inverso dos receptores canabinóides, aumentando os endocanabinóides por inibir o efeito da hidrólise da anandamina (DA SILVA BELGO et al., 2021; MAGALHÃES; VEIGA; CUNHA, 2021).
Primeiro, os ligantes 2-AG e anandamina se difundem através da fenda sináptica e são posteriormente sintetizados pelos neurônios pelas enzimas diacilglicerol lipase (DAGL) e fosfolipase C (PLC). Seu catabolismo é realizado pela monoacilglicerol lipase (MAGL). Em seguida os transportadores de membrana dos eCBs (TeCB) auxiliam na recaptação dos eCBs. A despolarização devido à ativação do receptor reduz a excitabilidade do reflexo, o que leva a uma diminuição na liberação de neurotransmissores (DO NASCIMENTO et al., 2020; NOLASCO; FERREIRA; RIVERO, 2020).
Por outro lado, o THC não é recomendado para terapia porque atua como agonista parcial dos endocanabinóides CB1 e CB2, causando efeitos pós-convulsivos e psicoativos. Portanto, pode ter propriedades anticonvulsivantes em baixas doses, mas causar convulsões em altas doses (DOS REIS SEVERO et al., 2021; DOS SANTOS et al., 2021).
Medeiros et al., (2020), em seu estudo avaliaram o uso de extrato de cannabis oral manual em crianças com epilepsia refratária e observaram uma redução nas convulsões em um quarto dos pacientes em comparação com o grupo placebo, o que pode ter implicações para alguns, com exceção da síndrome de Lenox-Gastaut e síndrome de Dravet.
Pereira et al., (2021), avaliaram a eficácia da terapia com CBD em seu estudo, no qual mostraram que um produto à base de canabidiol reduziu a frequência de convulsões em pacientes resistentes a medicamentos com síndrome de Dravet. Cerca de dois terços dos pacientes relataram redução da frequência de convulsões.
Além disso, os pacientes descreveram melhorias na qualidade de vida, incluindo melhorias no sono, humor e muito mais. Um estudo envolvendo crianças e adultos em 714 pacientes com epilepsia devido à síndrome de Lennox-Gastaut mostrou que Epidiolex® (canabidiol purificado) foi eficaz em doses de 10 mg ou 20 mg por quilograma por dia, observadas em cerca de 50% da crise (DOS REIS SEVERO et al., 2021).
O medicamento registrado no Brasil é o Mevatyl®, que contém substâncias extraídas da Cannabis, mas não a planta em si. O Mevatyl® é obtido a partir de extratos isolados da Cannabis. A planta não estava na lista DCB ainda. O Mevatyl® é uma solução de spray amarela/marrom em um frasco de spray oral de 10 ml. Cada caixa contém 3 frascos de produto. Cada mililitro de solução de pulverização contém: Tetrahidrocanabinol (THC) 27 mg, Canabidiol (CBD) 25 mg (MAGALHÃES; VEIGA; CUNHA, 2021).
O canabidiol mostrou resultados promissores em ensaios clínicos atuais, mas os pesquisadores afirmam que os fitocanabinóides sozinhos são ineficazes no tratamento da epilepsia refratária. Seu efeito é simplesmente potencializar os anticonvulsivantes já utilizados no tratamento, como o clobazam (DA SILVA BELGO et al., 2021).
Silva et al., (2021), realizaram um estudo parcial no qual 27 pacientes (principalmente crianças) completaram pelo menos 12 semanas de tratamento, 9 com síndrome de Dravet e o restante incluindo outros tipos de epilepsia refratária. Primeiramente, todos os pacientes tiveram acompanhamento de 4 semanas com os medicamentos que já estavam em uso, após o que passaram a receber CBD (5 a 20 mg/kg/dia) por pelo menos 12 semanas, em combinação com os medicamentos que estavam em uso. A redução das convulsões na semana 12 foi associada a 4 semanas após a linha de base, com uma redução média de 44%; 41% dos pacientes tiveram uma redução de 70% nas convulsões e 15% não tiveram convulsões; em pacientes com síndrome de Dravet, as convulsões foram em média 52% redução.
Teixeira e Da Silva (2020), destacaram a necessidade de dosagem padronizada precisa e garantia de qualidade de medicamentos derivados de cannabis para evitar eventos adversos, incluindo intoxicação por THC e aumento de convulsões. Eles também enfatizam que a titulação de doses e a determinação da quantidade real de canabinoides em diferentes produtos ou mesmo produtos de lotes diferentes.
3 CONCLUSÃO
A epilepsia continua sendo um desafio em todo o mundo, com aproximadamente um terço dos pacientes continuando a apresentar convulsões apesar do aumento das possibilidades de tratamento. O CBD demonstrou ter efeitos anticonvulsivantes, reduzir a frequência de convulsões e parece ser bem tolerado em adultos e crianças com epilepsia.
Como tal, pode ser eficaz para uma variedade de síndromes epilépticas e pode ser menos tóxico do que as drogas antiepilépticas atualmente disponíveis. Evidências sugerem que o CBD pode ser eficaz para síndromes epilépticas pediátricas graves, como Dravet e Lennox-Gastaut
Por isso, é imprescindível que teses clinicamente atestadas, abrangendo um um grande número de pacientes deve ser conduzido para apoiar um estudo detalhado do perfil farmacocinético do CBD, para que o processo de autorização medicinal de medicamentos canabinóides de segunda escolha na terapia medicamentosa possa ser realizado o mais rápido possível no tratamento da epilepsia de difícil controle.
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¹Acadêmico do curso de Farmácia da Faculdade Anhanguera.
²Orientadora. Docente do curso de Farmácia da Faculdade Anhanguera.