REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10473702
Letícia Maria Peres Silva¹
Luciana de Almeida França²
1 RESUMO
Introdução: O artigo Minas aborda a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), uma condição médica que afeta cerca de 10% das mulheres em idade reprodutiva, caracterizada por múltiplos cistos nos ovários e associada a sintomas como hiperandrogenismo, anovulação crônica, resistência à insulina, acne e obesidade. O tratamento farmacológico com metformina é considerado devido ao seu potencial de eficácia na redução da resistência à insulina. Metodologia: trata-se de uma revisão exploratória integrativa de literatura, com uma busca de artigos relacionados ao uso de metformina no tratamento da SOP. Vinte estudos foram selecionados para análise, abordando temas como resistência à insulina, obesidade e terapias de reprodução. Resultados: a metformina pode ser eficaz na redução da resistência à insulina e na melhoria dos períodos metabólicos, levando à estimulação da ovulação. Além disso, o medicamento parece ter efeitos positivos na redução da inflamação e na regulação dos ciclos menstruais. Discussão: aborda pontos como resistência à insulina e obesidade, destacando a influência da metformina na sensibilização à insulina, redução do peso corporal e melhoria dos parâmetros metabólicos. Também são discutidos aspectos relacionados à inflamação e terapias de reprodução. Pontos positivos e negativos da metformina são explorados, incluindo sua acessibilidade financeira e segurança a longo prazo, bem como possíveis efeitos colaterais, como desconfortos gastrointestinais e deficiência de vitamina B12. Conclusão: A metformina é uma opção promissora no tratamento do SOP, especialmente em casos de resistência à insulina e obesidade. No entanto, há necessidade de mais estudos sobre sua eficácia na indução da ovulação, além da importância do monitoramento dos níveis de vitamina B12 em pacientes que fazem uso desse medicamento.
Palavras Chave: Síndrome dos ovários policísticos, metformina, tratamento.
Abstract
Introduction: The article addresses Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), a medical condition that affects approximately 10% of women of reproductive age, characterized by multiple cysts on the ovaries and associated with symptoms such as hyperandrogenism, chronic anovulation, insulin resistance, acne and obesity. Pharmacological treatment with metformin is considered due to its potential efficacy in reducing insulin resistance. Methodology: this is an exploratory, integrative literature review, with a search for articles related to the use of metformin in the treatment of PCOS. Twenty studies were selected for analysis, covering topics such as insulin resistance, obesity and reproductive therapies. Results: Metformin may be effective in reducing insulin resistance and improving metabolic periods, leading to the stimulation of ovulation. Additionally, the medication appears to have positive effects on reducing inflammation and regulating menstrual cycles. Discussion: addresses points such as insulin resistance and obesity, highlighting the influence of metformin on insulin sensitization, reducing body weight and improving metabolic parameters. Aspects related to inflammation and reproductive therapies are also discussed. Metformin’s positives and negatives are explored, including its affordability and long-term safety, as well as possible side effects such as gastrointestinal discomfort and vitamin B12 deficiency. Conclusion: Metformin is a promising option in the treatment of PCOS, especially in cases of insulin resistance and obesity. However, there is a need for more studies on its effectiveness in inducing ovulation, in addition to the importance of monitoring vitamin B12 levels in patients who use this medication.
Keywords: Polycystic ovary syndrome, metformin, treatment.
1 introdução
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma condição médica caracterizada por múltiplos cistos nos ovários, juntamente com um aumento do estroma ovariano. Esse quadro está associado a características como hiperandrogenismo, anovulação crônica, resistência insulínica, acne e obesidade (CARVALHO, 2022). O termo síndrome dos ovários policísticos foi utilizado pela primeira vez por Stein e Leventhal que associaram todos esses fatores (SOARES, 2019).
Aproximadamente 10% das mulheres em idade reprodutiva apresentam SOP e enfrentam suas complicações (SADEGHI, 2022). Essas dificuldades incluem o aumento da probabilidade de desenvolver algumas doenças como diabetes melitus tipo 2, doenças cardiovasculares, síndrome metabólica, além de problemas de saúde mental, como depressão e ansiedade (MANIQUE, FERREIRA, 2021).
Apesar da etiologia da SOP não ser totalmente conhecida, sabe-se que está ligada a distúrbios metabólicos, principalmente a resistência à insulina (SADEGHI, 2022). Nesse sentido, um dos tratamentos farmacológicos utilizados é o uso de metformina, um antidiabético que reduz a hiperglicemia através de: aumento da sensibilidade periférica à insulina e da utilização celular da glicose; inibição da gliconeogênese hepática; retardo na absorção intestinal da glicose. Acredita-se que a ação periférica da metformina na redução da resistência à insulina está relacionada a um efeito pós-receptor, que ocorre independentemente da melhora na ligação da insulina aos seus receptores (SOUZA, 2018).
Além da prevenção à diabetes melitus tipo 2, há evidências de que a metformina causa melhorias no restabelecimento do ciclo menstrual e estímulo à ovulação Além disso, esse fármaco também pode auxiliar na redução do hiperandrogenismo, da hiperinsulinemia, da diabetes gestacional e do aborto espontâneo em mulheres com SOP (FERNANDES, 2020).
Tendo em vista o grande número de mulheres com SOP, a quantidade de tratamentos inespecíficos e as complicações que essa síndrome causa é de suma importância investigar sua patogênese, assim como seu tratamento. Nesse sentido, o presente artigo visa analisar a eficácia do tratamento com metformina para a Síndrome dos ovários policísticos.
2 metodologia
O presente estudo consiste de uma revisão exploratória integrativa de literatura. A revisão integrativa foi realizada em seis etapas: 1) identificação do tema e seleção da questão norteadora da pesquisa; 2) estabelecimento de critérios para inclusão e exclusão de estudos e busca na literatura; 3) definição das informações a serem extraídas dos estudos selecionados; 4) categorização dos estudos; 5) avaliação dos estudos incluídos na revisão integrativa e interpretação e 6) apresentação da revisão.
Na etapa inicial, para definição da questão de pesquisa utilizou-se da estratégia PICO (Acrômio para Patient, Intervention, Comparation e Outcome). Assim, definiu-se a seguinte questão central que orientou o estudo: “Mulheres com síndrome do ovário policístico que fazem uso de metformina tem um tratamento mais eficiente quando comparadas àquelas que não fazem uso?” Nela, observa-se o P: mulheres com síndrome dos ovários policísticos; I: tratamento com metformina; C não uso de metformina; O: comprovar se o tratamento é mais eficaz ou não com o uso de metformina.
Para responder a esta pergunta, foi realizada a busca de artigos envolvendo o desfecho pretendido utilizando as terminologias cadastradas nos Descritores em Ciências da Saúde (DeCs) criados pela Biblioteca Virtual em Saúde, desenvolvido a partir do Medical Subject Headings da U.S. National Library of Medcine, que permite o uso da terminologia comum em português, inglês e espanhol. Os descritores utilizados foram: polycystic ovary syndrome, metformin, síndrome dos ovários policísticos, uso de metformina, metformina. Para o cruzamento das palavras chaves utilizou-se os operadores booleanos “and”, “or” “not”.
Realizou-se um levantamento bibliográfico por meio de buscas eletrônicas nas seguintes bases de dados: Google Scholar; Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), Scientif Eletronic Library Online (SciELO), National Library of Medicine (PubMed), EbscoHost…
A busca foi realizada no mês de setembro de 2023. Como critérios de inclusão, limitou-se a artigos escritos em todos os idiomas, publicados nos últimos 5 anos (2019 a 2023), que abordassem o tema pesquisado e que estivessem disponíveis eletronicamente em seu formato integral. Foram excluídos os artigos em que o título e resumo não estivessem relacionados ao tema de pesquisa e pesquisas que não tiveram metodologia bem clara.
Após a etapa de levantamento das publicações, encontrou-se 25 artigos, onde foi realizada a leitura do título e resumo das publicações considerando os critérios de inclusão e exclusão já definidos. Em seguida, realizou-se a leitura na íntegra das publicações, atentando-se novamente aos critérios de inclusão e exclusão, sendo que 5 artigos não foram utilizados devido aos critérios de exclusão. Foram selecionados 20 artigos para análise final e construção da revisão.
Posteriormente à seleção dos artigos, realizou-se um fichamento das obras selecionadas a fim de realizar a coleta e análise dos dados. Os dados coletados foram disponibilizados em um quadro, possibilitando ao leitor a avaliação da aplicabilidade da revisão integrativa elaborada, de forma a atingir o objetivo desse método.
Figura 1: Fluxograma de busca e inclusão dos artigos
Fonte: Adaptado de do Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-analyses (PRISMA). (page et al, 2021).
3 Resultados
Tabela 1: A tabela 1 sintetiza os principais artigos que foram utilizados na presente revisão de literatura, contendo informações relevantes sobre os mesmos, como os autores do estudo, o ano de publicação, o título e os achados relevantes.
| Ano e Autor | Título | Achados Principais |
| PERCORARO, SOUZA, 2023 | Abordagens terapêuticas na Síndrome do Ovário Policístico | – Metformina como tratamento para as alterações metabólicas |
| ATTIA, ALMUTERI , ALNAKHLI, 2023 | Role of Metformin in Polycystic Ovary Syndrome(PCOS)-Related Infertility | – Diminuição da resistência periférica à insulina plasmática e, portanto, fazer com que a ovulação seja retomada – restauração de distúrbios metabólicos e hormonais – melhora da fertilidade em pacientes com SOP. |
| TRIGGLE, et al, 2022 | Metformin: Is it a drug for all reasons and diseases? | – Risco benefício e mecanismo de ação da metformina. |
| ABDALLA, et al, 2022. | Impact of metformin on the clinical and metabolic parameters of women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials | – redução do peso corporal, IMC, testosterona total, androstenediona, 17-OHP, LDL-C, glicemia de jejum. – aumento da probabilidade de gravidez. |
| ARMANINI, et al 2022. | Controversies in the Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of PCOS: Focus on Insulin Resistance, Inflammation, and Hyperandrogenism | – Restauração da função ovariana. – efeito anti-inflamatório. melhora de parâmetros metabólicos. – melhora indireta de distúrbios de saúde mental. |
| ISLAM, et al, 2022. | An update on polycystic ovary syndrome: A review of the current state of knowledge in diagnosis, genetic etiology, and emerging treatment options | – melhoria da sensibilidade à insulina. – redução do nível sérico de andrógenos e regulação adequada do ciclo menstrual. |
| MANIQUE, FERREIRA, 2022. | Polycystic Ovary Syndrome in Adolescence: Challenges in Diagnosis and Management | – Critérios para diagnosticar a SOP |
| NEHA MISHRA, RUCHI VERMA, PAYAL JADAUN, 2022. | Study on the Effect of Berberine, Myoinositol, andMetformin in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Prospective Randomised Study | Redução: – Peso; – IMC; – circunferência da cintura; – relação cintura-quadril; – FBS, FI e relação glicemia de jejum/insulina; – testosterona total; – índice de andrógenos livres (FAI), SHBG; – colesterol total; – Triglicerídeos; – LDL, VLDL e HDL |
| XIAO, et al, 2022. | Metformin abrogates pathological TNFα-producing B cells through mTORdependent metabolic reprogramming inpolycystic ovary syndrome | – Redução da produção de TNF-α em células B de pacientes com SOP. |
| SADEGHI, et al, 2022. | Polycystic Ovary Syndrome: A Comprehensive Review ofPathogenesis, Management, and Drug Repurposing | – ↓ produção hepática de glicose – ↓absorção intestinal; – ↑sensibilidade à insulina. |
| NOTARO, NETO, 2022. | The use of metformin in women with polycystic ovary syndrome: an updated review | – indução/estimulação da ovulação em terapias de reprodução assistida de alta e baixa complexidade. |
| CARVALHO, et al, 2022. | As consequências da síndrome dos ovários policísticos no corpo da mulher | – Fisiopatologia e quadro clínico da SOP. |
| GOMES, et al, 2022. | Análise do uso de anticoncepcionais orais no tratamento da síndrome dos ovários policísticos: uma revisão deLiteratura | – ↓ colesterol total; – redução de hiperandrogenismo, dislipidemia, inflamação e gordura corporal. |
| INFANTE, et al, 2021. | Long-term metformin therapy and vitamin B12 deficiency: Na association to bear in mind | – deficiência de vitamina B12 induzida por metformina, |
| EMILHANO, et al, 2021. | Saúde da Mulher – Capitulo 10: Síndrome dos ovários policísticos (SOP): uma revisão narrativa | – Sensibilização da insulina; – redução do hiperandrogenismo. |
| GUAN, et al, 2020. | The Effect of Metformin on Polycystic Ovary Syndrome in Overweight Women: A Systematic Review and Meta-Analysi of Randomized Controlled Trials | – Melhora de indicadores endócrinos e metabólicos, |
| SOARES JUNIOR, et al, 2019. | Repercussões metabólicas e uso dos medicamentos sensibilizadores da insulina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos | – A taxa de nascidos vivos com metformina é superior à do placebo, mas inferior àquela com os indutores de ovulação como citrato de clomifeno e letrozol. – promoveria o incremento dos ciclos menstruais em mulheres com SOP, no entanto o contraceptivo hormonal é mais efetivo na regularização. |
| WITCHEL, OBERFIELD, PENA, 2019. | Polycystic Ovary Syndrome: Pathophysiology, Presentation, and Treatment With Emphasis on Adolescent Girls | – Melhora do IMC; – regularidade do fluxo menstrual. |
| SHARPE, et al, 2019. | Metformin for ovulation induction (excluding gonadotrophins) inwomen with polycystic ovary syndrome (Review) | – ↑ Taxa de nascidos vivos; – ↑ Efeitos colaterais gastrointestinais |
Fonte: autoria própria, 2023.
4 Discussão
4.1 Resistência à insulina e Obesidade
Tendo em vista que um dos sintomas da SOP é a resistência à insulina, a metformina pode ser usada para a sensibilização insulínica nessas pacientes (PERCORARO, SOUZA, 2023). A resistência à insulina se caracteriza por uma resposta defasada das células à insulina, sendo necessária uma quantidade maior de insulina para se obter uma resposta regular. No entanto, algumas partes, como glândulas suprarrenais e ovários, continuam sensíveis à insulina. (SADEGHI, et al, 2022).
A insulina promove a esteroidogênese ovariana e aumenta os efeitos da gonadotrofina coriônica. Esse hormônio é o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) agem juntamente com o Hormônio Luteinizante (LH). A grande quantidade de insulina no ovário aumenta os locais de ligação de LH e também a produção de andrógenos em resposta ao nível elevado desse hormônio (SADEGHI, et al, 2022). Segundo CARVALHO et al (2022) os níveis de FSH e LH desregulados aumentam a fase folicular, que pode durar cerca de 35 dias.
De acordo com GUAN, et al (2020) a metformina estimula o fígado e os tecidos musculares esqueléticos a captarem a glicose, o que faz com que a gliconeogênese não seja utilizada para obtenção de glicose. Nesse sentido, apesar de a metformina não atuar diminuindo os níveis de insulina, ela atua sensibilizando os receptores de glicose, o que faz os níveis sanguíneos de glicose diminuírem e consequentemente os de insulina também.
Somado a isso, outro sintoma da SOP é o ganho de peso, que pode levar a anovulação. Isso acontece porque se julga que o acúmulo de tecido adiposo leva a conversão periférica de estrona, que é um produto do metabolismo do estradiol e o principal estrogênio circulante durante a menopausa. O aumento dos níveis de estrona mantém os níveis do hormônio luteinizante (LH) elevados, devido a um feedback positivo, e mantém os níveis do hormônio folículo estimulante (FSH) baixos, devido a um feedback negativo. Como os níveis de LH são mantidos constantes, há a ausência de pico de LH, o que ocasiona a ausência de ovulação, já que se sabe que a ovulação acontece junto ao pico desse hormônio. Somado a isso, os baixos níveis de FSH não são suficientes para ativar a aromataseA, enzima que converte testosterona em estrogênio, dessa maneira os ovários se tornam fonte de androgênios. (EMILHANO, et al, 2021)
A metformina reduz o IMC, a circunferência da cintura, a relação cintura-quadril, o colesterol total e os triglicerídeos. Tudo isso somado a uma mudança de hábitos, leva a perda de peso, o que poderá ocasionar a estimulação da ovulação (NEHA, RUCHI, PAYAL, 2022; ABDALLA, et al, 2022).
Além disso, outro fator relacionado à obesidade é a hiperinsulinemia, que agrava ainda mais a situação, pois ela diminui a produção de globulina ligada a hormônios sexuais (SHBG), uma proteína que produz andrógenos inativos, tornando a testosterona livre e intensificando ainda mais o quadro (EMILHANO, et al, 2021). Nesse sentido, a metformina pode ser utilizada no tratamento, pois para ISLAM et al (2022) e ABDALLA et al (2022) ela reduz os níveis de testosterona total e andrógenos livres, o que induz a ovulação. Já para ATTIA, ALMUTERI , ALNAKHLI, (2023) seria o contrário, a metformina aumenta a regularidade dos ciclos menstruais por diminuir os níveis circulantes de insulina no ovário, o que leva a ovulação, e como consequência da ovulação acarreta na diminuição dos níveis de androgênios.
Em oposição aos autores acima, WITCHEL, OBERFIELD, PENA (2023) dizem que os andrógenos não impactam negativamente os folículos. Segundo esses autores, os andrógenos que são produzidos nas células da teca estimulam o desenvolvimento dos folículos pré antrais e antrais, e também a expressão do receptor FSH das células da granulosa (FSHR) nos folículos antrais iniciais.
4.2 Inflamação
Para GOMES et al (2022) e XIÃO et al (2022) a metformina reduz a inflamação em pacientes com SOP. Segundo XIÃO et al (2022) a SOP se desenvolve sob inflamação crônica, ou seja, grandes níveis de citocinas inflamatórias no soro, fluido folicular e ovários. Nesse sentido, segundo esses autores, a metformina reduz a inflamação, tanto por melhorar o quadro metabólico, quanto por reduzir a produção de citocinas Th17. Além disso, a SOP está associada ao aumento de células B patológicas que produzem TNF-a (fator de necrose tumoral). A metformina inibe a produção de TNF-a por essas células. Ademais, a metformina reduz a produção de TNF-α em células B de pacientes com SOP.
4.3 Terapias de reprodução
Segundo NOTARO, NETO (2022) a metformina pode ser útil para indução da ovulação, no entanto seus efeitos são melhores quando combinada com outras medicações. Para SOARES JUNIOR et al (2019) e SHARPE et al (2019) os contraceptivos hormonais são mais indicados para regulagem dos ciclos menstruais do que a metformina, no entanto, quando comparados ao placebo, mulheres que fazem uso de metformina tem maior taxa de nascidos vivos.
4.4 Pontos positivos e negativos da metformina
Para TRIGGLE, et al (2022), os pontos positivos da metformina são o preço, mais acessível quando comparado a outras medicações, e o fato de ser seguro seu uso a longo prazo. Como pontos negativos, os autores trazem os possíveis efeitos colaterais que estão, em sua maioria, ligados a desconfortos gastrointestinais. Além disso, o autor mostra que há estudos que comprovam que o uso prolongado de metformina leva à redução dos níveis de vitamina B12. Isso acontece porque o uso crônico de metformina pode levar a má absorção, que se acredita estar ligada a alterações na microbiota ou alterações no transporte dependente de cálcio.
Segundo INFANTE et al (2021) há 5 fatores que podem explicar a deficiência de vitamina B12 em pacientes que fazem uso de metformina, são eles:
(1) Interferência com a ligação dependente de cálcio do complexo IF-vitamina B12 ao receptor de cubilina nos enterócitos ao nível do íleo e/ou interacção com o receptor endocítico de cubilina; (2) Alteração na motilidade do intestino delgado, levando ao supercrescimento bacteriano do intestino delgado e subsequente inibição da absorção do complexo IF-vitamina B12 no íleo distal; (3) Alteração no metabolismo e reabsorção dos ácidos biliares, resultando em comprometimento da circulação entero-hepática da vitamina B12; (4) Aumento do acúmulo de vitamina B12 no fígado, resultando em alteração na distribuição tecidual e no metabolismo da vitamina B12; e (5) Secreção reduzida de IF pelas células parietais gástricas.
Além dos pontos positivos supracitados, segundo ARMANINI et al (2022), a metformina pode melhorar indiretamente distúrbios de saúde mental, pois a metformina regula alguns hormônios que estão associados à saúde mental. Além disso, a metformina leva a melhora de parâmetros metabólicos, restauração da função ovariana e efeito anti-inflamatório.
Somado a isso, MANIQUE, FERREIRA (2022), diz que “a metformina reduz a RI e, portanto, melhora a regularidade menstrual e diminui a hiperandrogenemia. Além disso, é esperada uma diminuição do risco cardiovascular.”
5 Conclusão
A metformina é uma boa opção medicamentosa no tratamento da SOP, principalmente para mulheres com resistência à insulina e/ou obesidade, além do tratamento para inflamação crônica, visto que há resultados notáveis e poucos efeitos adversos, como desconfortos abdominais. No entanto, para indução da ovulação, faltam estudos que comprovem ou não sua eficácia. Além disso, é importante fazer o controle dos níveis de vitamina B12 em pacientes que fazem uso desse medicamento.
6 Referências
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¹Discentes de Médicina do Centro Universitário de Patos de Minas
²Médica e Docente de Médicina do Centro Universitário de Patos de Minas