USE OF BISPHOSPHONATES AND THEIR RELATIONSHIP WITH PERIODONTAL DISEASES: A LITERATURE REVIEW BY A PERIODONTAL LEAGUE
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ni10202503091357
Luis Rafael Mangueira Ribeiro1; Hiago Lopes De Souza1; Yasmin Kerolly Mendes Lima1; Emilly Maria Veloso de Almeida1; Renato Mendes Almeida2; Camila Santos Pereira3; Patrícia Luciana Batista Domingos3; Talita Antunes Guimarães3
Resumo
Os bisfosfonatos (BFS) são medicamentos anti-reabsortivos cujo mecanismo de ação é caracterizado pela inibição da enzima fernesil difosfato síntase, gerando uma desorganização no sítio dos osteoclatos e culminando no apoptose dessa célula, interrompendo a reabsorção. As doenças periodontais, caracterizadas pela inflamação na gengiva e/ou periodonto, tem com causas presença de biofilme bacteriano e a resposta imunológica do hospedeiro pela liberação de mediadores inflamatórios. Nessa liberação, ocorre o recrutamento maciço de osteoclastos, ocasionando na principal sequela das doenças periodontais: a perda do osso alveolar. Diante disso, reguladores de atividades de osteoclasto como os bisfosfonatos tem se destacado no tratamento coadjuvante de doenças periodontais. Mediante disso, o presente estudo objetivou realizar uma revisão de literatura dos artigos publicados nos anos de 2018 a 2024 sobre a relação entre o uso de bisfosfonatos e as doenças periodontais. Dentre os 31 artigos selecionados, observou-se que o uso de bisfosfonatos como adjuvante na terapia periodontal, em especial o gel de alendronato 1%, trouxe benefícios a saúde do periodonto em relação densidade óssea, nível clínico de inserção e na redução da profundidade de sondagem. Porém, devido aos efeitos colaterais causados pelo uso de bisfosfonatos e sua repercussão sistêmica, informações como posologia, tempo de administração e suas indicações no tratamento de doenças periodontais devem ser aprofundas, sendo necessário a elaboração de mais estudos envolvendo sua utilização e possíveis consequências a saúde óssea e bucal.
Palavra-Chave: Bisfosfonato. Doença Periodontal. Terapia Periodontal.
1 INTRODUÇÃO
Os bisfosfonatos (BFS) são medicamentos anti-reabsortivos utilizados inicialmente com a finalidade de reduzir a perda óssea patológica. Atualmente, o uso dos BFS tem como finalidade o tratamento de doenças ósseas, da osteoporose, mieloma múltiplo, doença de Paget, fraturas patológicas, hipercalcemia e metástase óssea (DORIGAN et al., 2021; SILVA et al., 2023; ÁVILA; DALL’ORTO, 2023).
Em relação às suas principais características, os bisfosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato, tendo a ponte de oxigênio substituída por um carbono (P-C-P), formando duas cadeias principais (R1 e R2). Seu mecanismo de ação é caracterizado pela inibição da enzima farnesil difosfato sintase, gerando uma desorganização no sítio esquelético dos osteoclastos e culminando na apoptose dessa célula, interrompendo assim a reabsorção óssea. No entanto, o consumo desses fármacos pode ocasionar efeitos colaterais que induzem desequilíbrios no processo de remodelação e formação óssea, resultando na diminuição da quantidade e qualidade dos ossos (MENEZES et al., 2021; NATTO; AHMAD, 2018; SALES; DA CONCEIÇÃO, 2020).
As doenças periodontais, caracterizadas pela inflamação na gengiva e/ou periodonto, possuem etiologia multifatorial, sendo as principais causas a presença de biofilme bacteriano e a resposta imunológica do hospedeiro pela liberação de mediadores inflamatórios. Acompanhado dessa liberação de mediadores inflamatórios, ocorre o recrutamento maciço de osteoclastos, ocasionando a principal sequela das doenças periodontais: a perda do osso alveolar. Mediante isso, reguladores da atividade osteoclástica, como os bisfosfonatos, têm se destacado no tratamento coadjuvante de doenças periodontais, existindo estudos que comprovam que o uso desses medicamentos promove a diminuição da perda óssea e melhora dos processos inflamatórios (ANDRADE; SOUTO; LIMA SANTOS, 2024; MUNIZ et al., 2021; DONOS et al., 2020).
Nesse contexto, torna-se interessante conhecer as informações presentes na literatura sobre essa temática. Desse modo, o presente estudo objetiva realizar uma revisão da literatura sobre o consumo de bisfosfonatos e sua relação com as doenças periodontais.
2 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo de revisão da literatura sobre o uso de bisfosfonatos e sua relação com as doenças periodontais. A seleção dos artigos ocorreu por meio das bases eletrônicas Google Acadêmico, PubMed e SciELO, usando os descritores em ciência da saúde (DecS) bisfosfonatos (“bisphosphonates”), alendronato (“alendronate”), doença periodontal (“periodontal diseases”), periodontite (“periodontitis”) e osteoclastos (“osteoclast”). O operador utilizado foi o booleano AND (e), OR (ou) e NOT (não). Através de uma busca por artigos de revisão, casos clínicos e triagens clínicas, foram incluídos 31 artigos publicados nos anos de 2018 a 2024.
Foram selecionados para amostra, estudos na língua portuguesa e inglesa, em que o título e/ou resumo tivessem relação ao tema, sendo exclusos os estudos que se apresentaram repetidos ou publicados em anos anteriores a 2018. Os artigos de revisão de literatura serviram de base para contextualizar sobre as informações gerais dos bisfosfonatos e doenças periodontais. Já os estudos de caso clínico e ensaios clínicos, foram utilizados para a elaboração do desenvolvimento referente a uso de bisfosfonatos e sua relação com doenças periodontais, além também do uso de revisões de literatura e sistemáticas para o embasamento textual.
Dos estudos selecionados, 15 foram encontrados no Google Acadêmico, 10 no PubMed e 3 no SciELO. Além disso, estão inclusos 19 artigos de revisões de literatura, 6 de revisões sistemáticas, 5 de ensaios clínicos e 1 relato de caso.
3 DESENVOLVIMENTO
3.1 BISFOSFONATOS
Os bisfosfonatos são compostos químicos com uma estrutura que inclui uma ligação P-C-P, atuando como inibidores da reabsorção óssea pelos osteoclastos. São amplamente utilizados no tratamento de diversas doenças ósseas como a doença de Paget, hipercalcemia maligna, osteoporose e doença metastática óssea (MAUES et al., 2020; SALES; CONCEIÇÃO, 2020; FERNANDES et al., 2020; DOS SANTOS et al., 2020; RUOCCO-VETUCCI et al., 2023; DOS SANTOS et al., 2024).
Provenientes do ácido pirofosfórico endógeno, os bisfosfonatos diferem em sua composição substituindo o oxigênio na cadeia molecular pelo carbono, conferindo maior resistência à hidrólise enzimática e prolongando sua meia-vida biológica, afetando assim o metabolismo ósseo. Esses compostos apresentam-se divididos em duas formas: aqueles que contêm nitrogênio (como alendronato, ibandronato, pamidronato, risedronato e zoledronato) e aqueles que não contêm (como etidronato e tiludronato) (MAUES et al., 2020; SALES; CONCEIÇÃO, 2020; FERNANDES et al., 2020; DOS SANTOS et al., 2020; RUOCCO-VETUCCI et al., 2023; DOS SANTOS et al., 2024).
O processo de inibição da reabsorção óssea gerada pelos bisfosfonatos não é totalmente entendido, visto que, além de propriedades físico-químicas em sua ação, tem-se observado a presença de efeitos celulares. Dessa forma, os osteoclastos, ao produzirem a endocitose e provocarem a reabsorção, geram espaços onde os bisfosfonatos podem penetrar nestas células, afetando seu metabolismo celular e, por fim, induzindo apoptose (MAUES et al., 2020; SALES; CONCEIÇÃO, 2020; MENEZES et al., 2021). Estudos in vitro também mostram que os bisfosfonatos têm a capacidade de inibir a proliferação, reduzir a viabilidade e induzir apoptose em células tumorais humanas (MAUES et al., 2020; SALES; CONCEIÇÃO, 2020; FERNANDES et al., 2020; DOS SANTOS et al., 2020).
Os bisfosfonatos apresentam baixa absorção intestinal em humanos devido ao fato de serem pouco lipofílicos, dificultando a passagem através da barreira epitelial. Além disso, apresentam moléculas grandes, com carga negativa no pH intestinal, devendo ser administrados pelo menos 30 minutos antes da primeira alimentação diária, visto que os alimentos causam acentuada diminuição em sua absorção (SALES; CONCEIÇÃO, 2020; MENEZES et al., 2021).
No que concerne aos efeitos colaterais dos bisfosfonatos, apresentam-se ocorrências de febre, alterações oculares, gastrointestinais, náuseas, toxicidade renal, reações de fase aguda, hipocalcemia, hipofosfatemia, alterações no sistema nervoso, osteonecrose da cabeça do fêmur e osteonecrose dos maxilares. A osteonecrose dos maxilares relacionada aos bisfosfonatos depende de diversos fatores, sendo a escolha do medicamento, sua dose, via de administração e duração do tratamento os principais na resposta clínica e na acumulação no organismo (MAUES et al., 2020; SALES; CONCEIÇÃO, 2020; FERNANDES et al., 2020; DOS SANTOS et al., 2020; RUOCCO-VETUCCI et al., 2023; DOS SANTOS et al., 2024). Dessa forma, sua ação na inibição da atividade osteoclástica reduz a capacidade de remodelamento ósseo, predispondo à necrose quando há trauma na área óssea afetada. Além disso, a atividade antiangiogênica dos bisfosfonatos diminui o suprimento vascular, aumentando o risco de isquemia e, consequentemente, de necrose tecidual (MAUES et al., 2020; SALES; CONCEIÇÃO, 2020; FERNANDES et al., 2020; DOS SANTOS et al., 2020; DOS SANTOS et al., 2024).
3.2 DOENÇAS PERIODONTAIS
Uma microbiota oral desequilibrada e insalubre inaugura a entrada de vários microrganismos cariogênicos e periodontais que geram a formação de biofilme oral e doenças periodontais, como a gengivite e periodontite. Os tecidos epiteliais orais, principalmente o epitélio gengival, desempenham um papel significativo na resistência à colonização de patógenos orais desfavoráveis. Esses tecidos secretam prontamente histaminas e proteínas salivares de defesa do hospedeiro que mantêm a homeostase da microbiota oral. Tabagismo e cálculo estão associados à progressão inicial da doença, e cálculo, placa bacteriana e gengivite estão associados à perda de inserção e progressão para doença avançada. Além disso, estudos indicaram que a remoção de cálculo, o controle da placa bacteriana e o controle da gengivite são procedimentos essenciais na prevenção da progressão da doença, perda adicional de inserção e, finalmente, perda dentária (CESAR; DUTRA, 2023).
As doenças periodontais podem ser definidas como infecções caracterizadas por processos destrutivos dos tecidos moles e duros localizados ao redor do dente (CIMÕES; PINHO, 2021). São classificadas entre as doenças não transmissíveis mais comuns no mundo e, além disso, a doença mais prevalente na boca. Essas doenças resultam em funções mastigatórias, de deglutição e fala reduzidas, bem como dor e infecções orais, levando a um risco aumentado de doenças sistêmicas não transmissíveis, sendo também mais prevalentes entre indivíduos socioeconômicos desfavorecidos. A periodontite é uma condição oral crônica que se manifesta como sangramento nas gengivas e mobilidade nos dentes, como resultado de inflamação localizada. A condição é diagnosticada na clínica por indicações de perda de inserção clínica do tecido periodontal (CIANETTE; VALENTI, 2021; NATTO; AHMAD, 2018).
Esta doença está relacionada a fatores de risco biológicos comuns e inevitáveis (pressão alta, colesterol alto, diabetes, fatores genéticos e obesidade) e fatores de risco comportamentais (como dieta pouco saudável, inatividade física e uso de tabaco). Com base em estudos publicados, a gravidade e a prevalência da doença variam significativamente entre as populações (NATTO; AHMAD, 2018). O tratamento das doenças periodontais consiste desde a orientação ou reorientação da higiene oral, indicação de produtos para o controle químico e mecânico do biofilme, raspagens supra e subgengivais, o uso de antibióticos tópicos ou sistêmicos, até a realização de procedimentos cirúrgicos (CESAR; DUTRA, 2023).
3.3 USO DE BISFOSFOSNATOS E SUA RELAÇÃO COM AS DOENÇA PERIODONTAIS
Devido a sua atividade antirreabsortiva, os bisfosfonatos vêm sendo utilizados como adjuvantes na terapia periodontal, existindo estudos apresentando que seu consumo traz reduções na progressão da perda óssea patológica e melhoras nos parâmetros inflamatórios. Além disso, é observado um controle na progressão da doença periodontal, aumento na densidade óssea, ganho no nível clínico de inserção, profundidade de sondagem satisfatória, diminuição no recrutamento de neutrófilos, menor atividade das metaloproteinases e redução do sangramento gengival (TEIXEIRA; DE OLIVEIRA, 2024; ANDRADE; SOUTO; LIMA SANTOS, 2024; DE OLIVEIRA et al., 2023; MUNIZ et al., 2021).
Em relação ao uso de BFS no tratamento de doenças periodontais, estudos testam sua utilização de forma local e sistêmica. De maneira local, o gel de alendronato 1% é aplicado topicamente nas bolsas periodontais, apresentando resultados benéficos adicionais quando comparados a apenas à raspagem e ao alisamento radicular ou uso de placebo. Uma possível explicação é que o uso local permite altas concentrações nas regiões desejadas, não se diluindo pelo corpo como no uso sistêmico (ANDRADE; SOUTO; LIMA SANTOS, 2024; MUNIZ et al., 2021; DUTRA, 2019; SANTOS, 2021; BALTA et al., 2021). Além disso, há estudos que o uso do alendronato apresentou inibição significativa dos mediadores inflamatórios que geram lesões no tecido periodontal em pacientes com osteoporose e que tinham cálculo supragengival (DE OLIVEIRA et al., 2023). Sobre sua utilização por via sistêmica, os resultados também se mostraram promissores, apresentando redução na profundidade de sondagem, ganho no nível clínico de inserção e menor reabsorção óssea (ANDRADE; SOUTO; LIMA SANTOS, 2024; MUNIZ et al., 2021; BRITO, 2019).
Ressaltando sobre a utilização do alendronato, diversos estudos relatam sua utilização e seus benefícios à saúde periodontal. Em triagens clínicas, foi administrado hidrogéis com concentrações de 1.2% para estatinas e 1% para alendronato e metformina, tendo como resultados melhorias nos parâmetros clínicos e radiográficos do periodonto (DE LAURETIS et al., 2024). Em um estudo com 90 participantes, sendo eles divididos em três grupos, o grupo tratado com gel de alendronato 1% apresentou um decréscimo no índice de sangramento de sulco modificado (IPSHITA et al., 2018). Além disso, há estudos na literatura que apresentam dados sobre a combinação do gel de alendronato 1% com a fibrina rica em plaquetas (PRF), indicando melhoras na profundidade de sondagem da bolsa periodontal e aumento do nível clínico de inserção em defeitos intraósseos e lesões de furca classe II (BALTA et al., 2021; ABD ELHAFEEZ; GABER, 2021). Ademais, estudos em defeitos infraósseos (DFO) apresentaram diminuição significativa nos DFO (variando de 1,88 a 2,50 mm em comparação com 0,09 a 0,12 mm) e no percentual da redução da profundidade do defeito (variando de 40,4% a 46,1% em comparação com 1,86% a 2,5%) 6 meses após a aplicação de BFS locais ao invés de placebo junto da terapia periodontal não cirúrgica (DONOS et al., 2020).
A menopausa é caracterizada pela perda total da atividade folicular ovariana, ocorrente em mulheres em torno de 50 anos. Essa condição traz diversas consequências à saúde bucal, como a descamação do epítelio gengival, sensação de ardor, dor, gosto alterado e ressecamento da boca (TEIXEIRA; DE OLIVEIRA, 2024). Mediante disso, alguns estudos têm avaliado a utilização dos BFS no tratamento de doenças periodontais nesses indivíduos. Em uma pesquisa realizada com 30 pacientes pós-menopausa divididos em grupos, foi registrado que o grupo tratado com bisfosfonatos apresentou uma melhora na densidade óssea mandibular, apresentando um aumento estatisticamente significativo desses valores após 6 meses (1.16 ± 0.31 – 1.19 ± 0.31) (GUPTA et al., 2020). Além disso, um estudo realizado em mulheres pós-menopausa utilizando BFS como adjuvante no tratamento da doença periodontal crônica, foi observado melhoras na densidade óssea (118.56 ± 3.251 HU), ganho no nível clínico de inserção (3.57 ± 0.234 mm) e diminuição da profundidade de sondagem (2.20 ± 0.229 mm) (SANTOS, 2021).
4 CONCLUSÃO
Infere-se, portanto, que o uso de bisfosfonatos, principalmente o gel de alendronato 1%, como adjuvante na terapia periodontal pode vir a trazer benefícios a saúde do periodonto em relação densidade óssea, nível clínico de inserção e profundidade de sondagem. Ademais, foi observado melhora na densidade óssea e ganho do nível clínico de inserção em mulheres pós-menopausa submetidas ao uso de bisfosfonatos adjuvante a terapia periodontal. Porém, devido aos efeitos colaterais causados pelo uso de bisfosfonatos e sua repercussão sistêmica, informações como posologia, tempo de administração e suas indicações no tratamento de doenças periodontais devem ser aprofundas, sendo necessário a elaboração de mais estudos envolvendo sua utilização e possíveis consequências a saúde óssea e bucal.
REFERÊNCIAS
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1Graduando da Faculdade de Ciências Odontológicas de Montes Claros, Minas Gerais, Brasil.
2Mestre em Bioengenharia. Faculdade de Ciências Odontológicas de Montes Claros, Minas Gerais Brasil.
3Professor(a) da Faculdade de Ciências Odontológicas de Montes Claros, Minas Gerais Brasil.